ilide.info 07 hub aspek stereokimia aktivitas obat pr 511ca36d080abbbfa48bb12ca12af3d2

SALAM PANCASILA

MODUL

PEMBELAJARAN

Dosen :

FAK FARMASI

VII.HUBUNGAN ASPEK STEREOKIMIA

DAN AKTIVITAS OBAT

VII.HUBUNGAN ASPEK STEREOKIMIA DAN

AKTIVITAS OBAT

ISOSTERISME

Isosterik (umum) : kelompok atom dalam molekul yg punya sifat kimia fisika mirip karena punya persamaan ukuran dan keelektronegatifan atau stereokimia. Contoh : pasangan yg punya sifat sterik dan konfigurasi elektronik sama : - ion karboksilat (-COO-) dan

sulfonamid (-SO₂-NR -); gugus keton (-CO-) & gugus sulfon ( -SO₂-); gugus kloridas & gugus trifluorometil (-CF₃); Gugus divalen eter (-O-), sulfida (-S-), amin (-NH-)dan metilen (-CH₂- )beda sifat elektronik tapi sama sifat steriknya modifikasi struktur.

Bioisosterisme : penggantian gugus fungsi dalam molekul yang spesifik aktif dengan gugus lain ( yang isosterik ) dan menghasilkan senyawa baru dengan aktivitas biologis yang lebih baik.

A. Pengertian :

Prinsip isosterisme & bioisosterisme banyak digunakan untuk modifikasi struktur biologis aktif (dengan efek identik atau antagonis)

CONTOH : Aminopirin ; Fenilalanin

B. Penggunaan

N N

N

CH₃

CH₃

CH₃ H₃C

C O

Aminopirin

analgesik-antipiretik

N N

HC

CH₃

CH₃

CH₃ H₃C

C O

Isosterik Aminopirin analgesik-antipiretik

H₂

C H

C

COOH

NH₂

Fenilalanin

H₂

C H

C

COOH

NH₂

2-Tenilalanin

antagonis f enilalanin

S

Untuk memperoleh obat dengan aktivitas yang lebih tinggi, selektif, lebih aman perlu dilakukan modifikasi struktur molekulnya a,l dengan cara modifikasi isosterisme.

Dalam modifikasi isosterisme tidak ada aturan yg secara umum dapat meramalkan kenaikan/penurunan aktivitas, tetapi tetap digunakan sebagai salah satu dasar rancangan obat.

I. MODIFIKASI ISOSTERISME

1. Bioisosterisme klasik:

a. Atom/gugus monovalen , contoh :

R-X-H_n , dimana X adalah atom C,N,O,S R-X, dimana X adalah F, Cl, Br, I

b. Atom/gugus divalen , contoh : R-X-R’ ; X= O,S,CH₂ ,NH

c. Atom/gugus trivalen , contoh :

R-N=R’, R-CH=R’, R-P-R’, R-As=R’ & R-Sb=R’

KLASIFIKASI BIOISOSTERIK (

BURGER/1970)

d. Atom/gugus tetravalen :

R=N+=R’ ,R=C=R’ , R=P+=R’ , R=As+=R’, dan R=Sb+=R’

e. Kesamaan cincin, contoh: pergantian gugus dlm satu cincin seperti:

-S-, -O- , - NH-, -CH²- atau -CH=CH- .

KELOMPOK GUGUS ISOSTERIK NON KLASIK

Karbonil (-CO-) ^{-SO-, -SO2}-, >C=C(CN)2, -SO2N(R)-,-CO(N)-,-CH(CN)-

Asam karboksilat (-COOH) ^{SO3H, -SO2}NHR, -PO(OH)NH2, -PO(OH)OC2H5

Hidroksi (-OH) ^-NH2, -NHCOR, -NHSO2R, -CH2OH, -NHCONH2, -NHCN, - CH(CN)2

Halogen (-CF³)

-

^{CN, -N(CN)2, -(CN)3}

Tioeter (-S-) -O-, -N(CN)-, -C(CN)2-

Tiourea(-NH-C(NH²)=S) ^-NH-C(NH2)=NCN, -NH-C(NH2)=CHNO2

Azometin (-N=) ^-C(CN)=

(

2) Bioisosterisme nonklasik

a. Substitusi gugus akan memberikan pengaturan elektronik dan sterik yang serupa dg senyawa induk. Contoh: penggantian H dengan F

b. Penggantian gugus dengan gugus lain yang tidak mempunyai persamaan sifat elektronik atau sterik tapi masih menimbulkan aktivitas biologis yang sama.

Contoh: pergantian gugus alkil sulfonamido/-SO2NH-R dg gugus hidroksi/ -OH pada turunan katekolamin.

c. Penggantian cincin dengan struktur nonsiklik.

Contoh: penggantian cincin benzen dengan heksatriena (H²C=CH-CH=CH-CH=CH²)

(2) Bioisosterisme nonklasik

Klasifikasi bioisosterisme menurut Hansch, berdasar persamaan kualitatif (aktivitas biologis) dan kuantitatif melalui parameter sifat kimia fisika spt π, σ, Es sbb:

(1). Isometrik bioisosterisme (bioisosterisme sebenarnya) :

Gugus yang digantikan punya tetapan kimia fisika yang sama & menghasilkan respon biologis yg sama.

Contoh: penggantian gugus 4-Cl dg gugus 3-OC2H5 yang punya π, σ sama pd turunan sulfonamida menghasilkan hambatan E.coli yang hampir sama.

(2) Nonisometrik bioisosterik/ bioisosterik parsial,

Gugus yg diganti punya pers kualitatif/tetapan kimia fisika tdk sama , tapi efek kuantitatifnya /respon biologis sama.

Contoh: penggantian gugus 4-F dengan 4-NO2 pd turunan arilamida, nilai parameter kimia-fisika berbeda, tapi menghasilkan respon biologis sama.

H₂N SO₂NH

X

1. Penggantian gugus sulfida(-S-) dengan gugus etilen (-CH2-CH2-)  efek berlawanan

N S

N

R R

HC S

HC R R

R=-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂

R=-CH₂CH₂N(CH₃)₂

Promazin/cincin fenotiazin Imipramin/ cincin dihidrodibenzapin

Klorprotixen/cincin tioxanten Amitriptilin/cincin dibenzosikloheptadien PENEKAN SSP/TRANQUILIZER PERANGSANG SSP/ANTIDEPRESAN

CONTOH MODIFIKASI ISOSTERISME :

2. Turunan dialkiletilamin R-X-CH₂-CH₂-N-(R')₂

X= O,NH,CH₂,S : ANTIHISTAMIN

X= COO, CONH,COS : PEMBLOK ADRENERGIK 3. Turunan ester etiltrimetilamonium

CH

₃

--> Asetilkolin : masa kerja muskarinik singkat NH

₂

--> Karbamilkolin : masa kerja muskarinik panjang

R-COO-CH 2 -CH 2 -N + (CH 3 ) 3

R

4. Obat antidiabetes turunan sulfonamida

R SO₂NH-C-NH-R' O

NH₂ n-C₄H₉ : Karbutamid CH₃ n-C₄H₉ : Tolbutamid

Cl n- C₃H₇ : Klorpropamid t_1/2 lbh panjang, toksisitas <<<

R R’

NH₂ pd karbutamid mdh termetabolisis

NH₂ bersifat penarik elektron  meningkatkan kestabilan ester thd metabolisme

5. Prokain dan prokainamid

H₂N C-X-CH₂CH₂N(C₂H₅)₂

O

X =

O --> Prokain : anestesi setempat NH-->Prokainamid : antiaritmia

Gugus dipol C=O berperan spesifik pada konduksi saraf, resonansi gugus amida pd prokainamid menurunkan kekuatan dipol C=O.

Prokainamid lebih tahan thd hidrolisis enzim esterase  oral,masa kerja >>>

R :

NH

₂

: Adenin - metabolit normal OH : Hipoxantin - metabolit normal SH : 6-Merkaptopurin - antimetabolit

N

R N

N

1 N

2 3 4

6 5

Ggs NH₂ dan OH pd C₆ berperan pd interaksi yg melibatkan ikatan hidrogen kedua basa pd proses replikasi asam nukleat dlm biosintesis protein sel. Penggantian dg ggs -SH

melemahkan ikatan hidrogen  tjd hambatan dari proses interaksi, kecepatan sintesis sel menurun  senyawa menjadi antimetabolit (antikanker)

6. Antimetabolit purin

GUGUS HAPTOFORIK  gugus yang membantu pengikatan obat-reseptor

Contoh : gugus2 besar seperti difenilmetil pada difenhidramin (antihistamin), metadon (analgesik narkotik), DDT (insektisida), fenotiazin pada prometazin (antihistamin) &

klorpromazin (tranquilizer)

C H

OCH₂CH₂N(CH₃)₂

Dif enhidramin

C H

CCl₃ Cl

Cl

DDT/Diklorodifeniltrikloroetan

C

COCH₂CH₃

CH₂CH(CH₃)N(CH₃)₂

Metadon

Gugus haptoforik dan farmakoforik dapat berinteraksi melalui mekanisme yang berbeda dengan tipe reseptor yang berbeda.

GUIGUS FARMAKOFORIK  gugus yang bertanggung jawab terhadap respon biologis.

Contoh : gugus sulfonilurea (antidiabetes), sulfonamida (antibakteri), dan gugus sulfon (penghambat karbonik anhidrase)

II. ISOMER & AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT

Disebabkan adanya atom/gugus yg terikat langsung pada ikatan rangkap atau sistem alisiklis.

• Ikatan rangkap/sistem heterosiklis membatasi gerakan atom /gugus untuk mencapai posisi yg stabil, sehingga terbentuk isomer cis-trans

• Beda letak atom/gugus menyebabkan perbedaan sifat kimia

fisika, distribusi isomer dlm media biologis beda  kemampuan interaksi dg reseptor juga berbeda

Bentuk isomer dapat mempengaruhi aktivitas biologis obat.

Macam – macam struktur isomer: isomer geometrik, isomer konformasi, diastereoisomer & isomer optik.

1. ISOMER GEOMETRIK DAN AKTIVITAS BIOLOGIS (CIS-TRANS ISOMER)

C

^C

A A

B C

A' A'

B' R e s e p t o r C'

C

^C

A C

B A

A' A'

B' R e s e p t o r C' X

X

MODEL INTERAKSI ISOMER GEOMETRIK DENGAN RESEPTOR BIOLOGIS (Foye)

Gugus B & C dalam bentuk

isomer cis, interaksi serasi Gugus B & C dalam bentuk isomer trans, interaksi kurang serasi

CONTOH :

14,5 A^O trans - Dietilstilbestrol

cis - Dietilstilbestrol

trans – Dietilstilbestrol dipengaruhi oleh resonansi dan efek sterik minimal, cenderung menahan agar kedua gugus fenol dan gugus etil terletak pd bidang datar yg berlawanan  lebih stabil drpd isomer cis

‘jarak identitas “ antara kedua gugus OH-fenol 14,5 A^o hampir sama dg jarak identitas 2 ggs OH pd estradiol/hormon estrogen keduanya dpt berinteraksi scr serasi dg reseptor estrogen (akt estrogenik 14x drpd isomer cis)

cis – Dietilstilbestrol punya jarak identitas jauh lebih kecil  perbedaan kestabilan

HO

CH₃ OH

Estradiol

OH

HO

O H HO

Contoh :

a.sikloheksan dapat membentuk tiga konformer, yi: bentuk kursi, perahu & melipat/twist.

Paling stabil adl bentuk kursi.

Substituen /ggs pd cincin sikloheksan cenderung ditahan pada kedudukan ekuatorial.

Contoh obat: Trimeperidin/ analgesik-narkotik

a e a

e

a

e

e a a

e a

e

Bentuk perahu

Bentuk melipat/twist

Bentuk kursi a : aksial

e : ekuatorial

2. ISOMER KONFORMASI DAN AKTIVITAS BIOLOGIS

Isomer atas dasar perbedaan pengaturan ruang dari atom/gugus dalam struktur

molekul. Isomer konformasi lebih stabil pd struktur senyawa non aromatik.

b. Asetilkolin/ACh ,

bentuk konformasi tertutup dapat berinteraksi dg reseptor nikotinik dari ganglia;

bentuk konformasi terbuka/memanjang dapat berinteraksi dengan reseptor muskarinik dari post-ganglion.

O HO

H₃C

CH₂N⁺(CH₃)₃ Cl^-

H₃C C

O

C C

O H H

H H

N⁺

CH₃ CH₃

H H H

Muskarin klorida

ACh bentuk konformasi memanjang/transoid

N

N CH₃

Nikotin

H

C C

O

H H

N⁺

CH₃ CH₃ H₃C H

H H

H

O

ACh bentuk konformasi tertutup/cisoid=quasi-ring

N⁺

CH CH

O C

CH₃ H₃C

H₃C

H₃C

O O^_ H

E W W

P

a. reseptor nikotinik

N⁺ H₃C

H₃C

H₃C

O^_ H

E

b. reseptor muskarinik

H₂C

H₂ C

O

C

CH₃ O

P W

Clothia (1970): efek ganda asetilkolin disebabkan karena ACh berinteraksi dengan kedua reseptor pada sisi yang berbeda.

Muskarinik melalui sisi metil; Nikotinik melalui sisi karbonil. lihat gb

ACh berinteraksi dengan reseptor nikotinik melalui daya tarik menarik elektrostatik (E) dengan ion ammonium kuartener dan

melalui ikatan hidrogen (P) dengan oksigen karbonil.

Ach berinteraksi dengan reseptor muskarinik melalui daya tarik menarik elektrostatik (E) dengan ion ammonium kuartener, ikatan hidrogen (P) dengan ester oksigen melalui ikatan hidrofob (H) dan Van der Waals (W) dengan gugus metil.

c. Histamin, punya 3 bentuk isomer konformasi: memanjang (A & B), tertutup (C) Jarak atom N cincin imidazol dengan N rantai samping pd A=4,55A^o, pada B=3,60 A^o pada C tertutup krn ada ikatan hidrogen intramolekul.

Tripolidin/antagonis H1  antagonis spesifik histamin bentuk konf ormasi A, Simetidin/antagonis H2  antagonis spesifik histamin bentuk konformasi B.

HN

N H

H

C C

H

H

NH₃⁺

H H

4,55A^o Bentuk konf ormasi A

HN

N H

H

C C

H

H H

Bentuk konf ormasi B

NH₃⁺

H

3,60 A^o

HN N

H

H

H₂

C CH₂

NH₂⁺ H

Bentuk konf ormasi C

HN N

CH₂-S-CH₂CH₂NH - C -NHCH₃

SIMETIDIN

NCN

C

N

CH C

H H

HN⁺

4,08+ 0,2A^o Tripolidin

3.DIASTEREOISOMER dan AKTIVITAS BIOLOGI

Senyawa yang punya 2 atau lebih pusat atom asimetrik, punya gugus fungsional sama & memberikan tipe reaksi yang sama.

B

A C A

B C

Diastereoisomer

(cis) (trans)

Contoh:

log P(cis) >log P(trans)

membran biologis

B

A C

B

A

Reseptor

Interaksi serasi aktivitas lebih besar

Interaksi kurang serasi aktivitas kecil

A' C''

B''

A' C''

B'

Kedudukan gugus2 substitusi terletak pada ruang yang berbeda, sehingga sifat fisik, keceptan reaksi & sifat biologis bisa berbeda  berpengaruh thd distribusi, metabolisme &

interaksi dengan resptor.

Nilai kof partisi lemak/air isomer cis tidak sama dengan isomer trans (logP cis # log P trans)

A, B & C : gugus2 pada isomer

A’, B’ & C” : tempat yang sesuai pada resptor.

C OH H

C NHCH₃ H

CH₃

C H

HO

C H

H₃CHN

CH₃

C OH

H

C H

H₃CHN

CH₃

C H

HO

C NHCH₃ H

CH₃

(+)R,S

Efedrin (eritro)

(-)S,R

Pseudoefedrin(treo)

(+)S,S (-)R,R

BENTUK DIASTEREOISOMER EFEDRIN

 β

Aktivitas maksimal bila pusat C berada pd kedudukan (S) dan pusat Cβ pd kedudukan (R)  memblok reseptor β-^adrenergik & menurunkan tekanan darah.

4. ISOMER OPTIK (Enantiomorph, Optical antipode) DAN AKTIVITAS BIOLOGIS isomer yang disebabkan oleh senyawa yang punya atom C asimetrik.

A C B

A C

B

(+) (-)

A C B

A C

B

Isomer Optik

membran biologis Contoh :

log P (+) = log P (-)

A' C'

B' A' C'

B' Interaksi serasi

aktivitas lbh besar

Interaksi kurang serasi aktivitas kecil

Nilai kof partisi lemak/air isomer (+) sama dg isomer (-) (logP (+) = log P (-)

A, B & C : gugus2 pd isomer A’, B’ & C” : tempat yg sesuai pd resptor.

Interaksi isomer optik dg reseptor biologis (Beckett)

punya sifat kimia fisika sama, berbeda pada kemampuan memutar bidang cahaya terpolarisasi/ rotasi optik

aktivitas biologis berbeda karena beda interaksi isomer terhadap reseptornya.

A C B

A C

B

(+) (-)

A C B

A C

B

Isomer Optik

membran biologis Contoh :

log P (+) = log P (-)

A' C'

B' A' C'

B' Interaksi serasi

aktivitas lbh besar

Interaksi kurang serasi aktivitas kecil

B D C

D B

C

A A

C D'

C' B'

Reseptor hipotetis Isomer I

Letak persis sesuai dg reseptor hipotetis Senyawa aktif

Isomer II

Letak kurang sesuai dg reseptor hipotetis Senyawa tidak aktif

INTERAKSI ISOMER OPTIK DG RESEPTOR HIPOTETIS MENURUT Easson & Stedman Struktur isomer optik secara teoritis dapat menimbulkan efek fisiologis yang beda

karena ada perbedaan dalam pengaturan molekul sehingga salah satu isomer dapat berinteraksi dengan reseptor hipotetis , sedang isomer yang lain tidak dapat

berinteraksi.

N⁺ H₃C H

H

H₂ C

C H

OH

N⁺ H₃C H

H

H₂ C

C OH

H

N Kationik

cincin aromatik N Kationik cincin aromatik

daerah datar

RESEPTOR

tempat anionik tempat anionik

tempat hidroksil tempat hidroksil tidak diduduki

daerah datar

(-)Epinefrin, interaksi serasi, lebih aktif.

(+)Epinefrin, interaksi kurang serasi, kurang aktif.

INTERAKSI ISOMER-ISOMER EPINEFRIN DG PERMUKAAN RESEPTOR X

Hanya 2 gugus yg terikat pd perm reseptor

N C

C N

C C

H R

H

H H

R

N

H O

O

3,61 A

jarak identitas

JARAK ANTAR IKATAN-IKATAN PEPTIDA

N H H

C

O O

H

N H H

S O O

NH-R

Asam p-aminobenzoat

6,7A 6,9A

2,3A

2,4A

Turunan sulfonamida

Hubungan struktur kimia dengan akt ivitas biologis sering ditunjang oleh konsep kelenturan reseptor.

Jarak antar gugus fungsional molekul dapat berpengaruh terhadap aktivitas biologis obat- jarak identitas

Jarak identitas berperan dalam proses interaksi obat dengan tempat reseptor spesifik.

antimetabolit

III. JARAK ANTAR ATOM DAN AKTIVITAS BIOLOGIS