PROPOSAL PENELITIAN
PENGARUH EKSTRAK LUMBRICUS RUBELLUS TERHADAP INTERLEUKIN-13, INTERLEUKIN-31, DAN
INTERLEUKIN-22 PADA PENDERITA DERMATITIS ATOPIK
EFFECT OF LUMBRICUS RUBELLUS EXTRACT ON INTERLEUKIN-13, INTERLEUKIN-31, AND INTERLEUKIN-22 IN ATOPIC DERMATITIS PATIENTS
Prof. Dr.dr Farida Tabri, Sp.DVE (K), FINSDV, FAADV dr. Sri Handaryati
dr. Catharina Clarissa Ursia dr. Sinta Gotama
PROGRAM STUDI DERMATOLOGI DAN VENEREOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS HASANUDDIN 2023
DAFTAR ISI
DAFTAR ISI...ii
BAB I PENDAHULUAN...1
1.1 Latar Belakang Masalah...1
1.2 Rumusan Masalah...2
1.3 Tuuan Penelitian...3
1.3.1 Tujuan Umum...3
1.3.2 Tujuan Khusus...3
1.4 Manfaat Penelitian...3
1.4.1 Manfaat Teoritik...3
1.4.2 Manfaat Metodologi...3
1.4.3 Manfaat Aplikatif...3
BAB II TINJAUAN PUSTAKA...4
2.1 Dermatitis Atopik...4
2.1.1 Definisi dermatitis atopik...4
2.1.2 Manifestasi klinis dermatistis atopik...4
2.1.3 Diagnosis dermatistis atopik...5
2.1.4 Patogenesis dermatistis atopik...6
2.1.5 Faktor risiko dermatistis atopik...12
2.1.6 Tatalaksana dermatistis atopik...14
2.1.7 Peran sitokin pada dermatistis atopik...16
2.2 Interleukin-13,IL-31, Il-22...17
2.2.1 Definisi interleukin-13, 31 dan 22...17
2.2.2 Fungsi interleukin-13, 31 dan 22 dalam perlindungan dan
perbaikan sawar permukaan...18
2.2.3 Peran interleukin-13, 31 dan 22 pada dermatitis atopik...18
2.3 Lumbricus rubellus...20
2.4. Kerangka Teori...22
2.5. Kerangka Konsep...23
2.7. Premis dan Hipotesis...23
BAB III METODOLOGI PENELITIAN...25
3.1 Rancangan Penelitian...25
3.2 Tempat dan Waktu Penelitian...25
3.3 Populasi Penelitian...25
3.4 Sampel dan Cara Pengambilan Sampel...25
3.5 Perkiraan Jumlah Sampel...26
3.6 Kriteria Inklusi dan Ekslusi...26
3.6.1 Kriteria Inklusi...26
3.6.2. Kriteria Ekslusi...27
3.6.3 Kriteria Drop Out...27
3.7 Izin Penelitian dan Ethical Clearance...27
3.8 Alur Penelitian...28
3.9 Cara Kerja...29
3.9.1 Alokasi subyek penelitian...29
3.9.2 Prosedur Penelitian...29
3.9.3 Pemeriksaan Sitokin IL-17...30
3.9.4 Pembuatan ekstrak Cacing Lumbricus rubellus...31
3.10 Definisi Operasional...32
3.11 Pengolahan Data dan Analisis Data...32
DAFTAR PUSTAKA...34
BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Masalah
Dermatitis atopik merupakan kelainan kulit kronis, berulang dan tidak menular yang ditandai dengan rasa gatal yang hebat dan lesi eksim (Doğruel et al., 2016; Ng dan Chew, 2020). Penyakit ini dapat terjadi pada seluruh kelompok usia dimana sebagian besar terjadi pada anak-anak. Angka kejadian dermatitis atopik secara global lebih dari 200 juta kasus (Chovatiya, 2020). Kejadian dermatitis atopik sekitar 2,0% hingga 22,3% terjadi pada usia 6-7 tahun dan 1,8%–19,0% pada usia 13-14 tahun, sedangkan pada usia dewasa berkisar 2,1 hingga 8,1% (Ng dan Chew, 2020).
Proses patogenesis dermatitis atopik berkaitan dengan penyimpangan kekebalan, disfungsi sawar kulit, dan disbiosis mikroba kulit. Disfungsi sawar menyebabkan hilangannya fungsi filaggrin dan menginduksi apoptosis keratinosit serta meningkatkan respons Th2 (Peng dan Novak, 2015). Sitokin Th2 menghambat ekspresi protein sawar dalam keratinosit, yang selanjutnya melemahkan fungsi penghalang kulit. Metabolisme abnormal akibat mikrobiota kulit semakin memudahkan peradangan kulit. Menggaruk berulang juga memperparah dan memperpanjang peradangan kulit, karena menggaruk tidak hanya merangsang keratinosit untuk menghasilkan sitokin pro-inflamasi, tetapi juga melepaskan antigen yang menginduksi produksi antibodi IgE yang sesuai (Yao et al., 2021)
Th2-spesifik interleukin, IL-4 dan IL-13, memiliki peran sentral dalam patogenesis DA dengan merangsang produksi imunoglobulin E (IgE), eosinofil rekrutmen, dan perkembangan/diferensiasi sel Th2 memperkuat Th2 yang dimediasi peradangan. IL-13 juga berkontribusi pada histamin-independen stimulasi ujung saraf aferen dan pruritus yang dimediasi oleh transien jalur reseptor potensial ankyrin 1 (TRPA1).7 Kedua interleukin berkontribusi pada disfungsi sawar epidermis dan disbiosis. Selain itu,baik IL-4 dan IL-13 telah ditemukan dapat mengurangi antimikroba produksi peptida (AMP) oleh
keratinosit yang menjadi predisposisi untuk kolonisasi Staphylococcus aureus dan peningkatan risiko infeksi yang terlihat pada DA. 4
Lumbricus rubellus telah lama digunakan sebagai obat tradisional karena kandungan enzim fibrinolitik (Trisina et al., 2011). Lumbricus rubellus juga mengandung banyak senyawa seperti Lumbricin I, glikoprotein G-90, dan polifenol sebagai antimikroba, antioksidan, dan hepatoprotektor terhadap infeksi bakteri (Foekh, Sukrama dan Lestari, 2019). Penggunaan Lumbricus rubellus dalam mengobati dermatitis atopik pernah dilakukan oleh Tabri et al. (2021) yang dikaji dampaknya terhadap kadar IL-10, namun belum pernah dikaji pengaruhnya terhadap kadar IL-13, Il-31 dan Il-22. Oleh karena itu, penelitian ini tertarik untuk mengetahui pengaruh ekstrak Lumbricus rubellus terhadap IL-13, IL-31 dan IL- 22 pada penderita dermatitis atopik sehingga dapat digunakan sebagai terapi alternatif dalam penanganan dermatitis atopik.
1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang, maka rumusan masalah penelitian ini yaitu:
1. Apakah penggunaan ekstrak Lumbricus rubellus dapat menurunkan kadar IL-13, IL-31 dan IL-22 serum pada penderita dermatitis atopik?
2. Apakah penggunaan ekstrak Lumbricus rubellus dapat memperbaiki luaran klinis penderita dermatitis atopik?
1.3 Tuuan Penelitian 1.3.1 Tujuan Umum
Tujuan umum penelitian ini yaitu untuk mengetahui pengaruh ekstrak Lumbricus rubellus terhadap kadar IL-13, IL-31 dan IL-22 dan luaran klinis penderita Dermatitis Atopik.
1.3.2 Tujuan Khusus
1. Mengetahui perbedaan kadar IL-13, IL-31 dan IL-22 serum antara sebelum dan setelah pemberian ekstrak Lumbricus Rubellus pada penderita Dermatitis Atopik.
2. Menilai perbaikan klinis setelah pemberian ekstrak Lumbricus Rubellus pada penderita Dermatitis Atopik.
1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat Teoritik
Dapat menjadi referensi bagi peneliti lainnya yang akan melakukan penelitian terkait terapi sistemik dan pengaruh IL-13, IL-31 dan IL-22 pada penderita Dermatitis Atopik.
1.4.2 Manfaat Metodologi
Penelitian ini diharapkan dapat digunakan sebagai bahan perbandingan dan acuan penelitian di masa yang akan datang.
1.4.3 Manfaat Aplikatif
Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan pilihan terapi alternatif pada penderita Dermatitis Atopik. Hasil yang diperoleh dapat menemukan alternatif pengobatan pada penderita Dermatitis Atopik.
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Dermatitis Atopik
2.1.1 Definisi dermatitis atopik
Dermatitis atopik juga dikenal sebagai eksim atopik, adalah penyakit kulit kronis, berulang, dan meradang. Dermatitis atopik biasanya dianggap sebagai penyakit sistemik karena sering bersamaan dengan penyakit atopik lainnya seperti asma atau rinitis alergi (Yao et al., 2021). Dermatitis atopik mempunyai etiologi yang kompleks, yang melibatkan interaksi antara lingkungan luar dan kulit (Luger et al., 2021). Dermatitis atopik tidak menular yang ditandai dengan rasa gatal yang hebat dan lesi eksim dan bersifat kambuhan, sering dengan flare berulang, dan dapat berdampak negatif pada kualitas hidup pasien dan anggota keluarga.
Dermatitis atopik dapat terjadi di semua kelompok umur tetapi biasanya terjadi selama masa kanak-kanak (Ng dan Chew, 2020).
2.1.2 Manifestasi klinis dermatistis atopik
Dermatitis atopik sering menyerang area tubuh tertentu, seperti lipatan kulit, kepala, wajah dan leher, tangan dan pergelangan tangan, serta kaki dan pergelangan kaki. Gejala paling umum dari dermatitis atopik yaitu gatal, beberapa pasien juga mengalami nyeri kulit dan kesulitan tidur. Pemicu gejala bervariasi di antara individu yang dipengaruhi oleh stres fisik atau emosional, perubahan suhu atau kelembapan, berkeringat, alergen, dan iritan (Chovatiya, 2020). Manifestasi klinis dermatitis atopik juga bervariasi berdasarkan usia (Tabel 1).
Tabel 1. Manifestasi klinis dermatitis atopik
Usia Manifestasi klinis
Bayi (0–2 tahun) • Permukaan ekstensor ekstremitas
• Wajah (dahi, pipi, dagu)
• Leher
• Kulit kepala
• Hidung
Masa kecil (2 tahun • Permukaan lentur ekstremitas
hingga pubertas) • Leher
• Pergelangan tangan, pergelangan kaki Masa remaja/dewasa • Permukaan lentur ekstremitas
• Tangan, kaki Sumber: (Kapur, Watson dan Carr, 2018)
Pada bayi, permukaan kulit kepala, wajah, leher, batang tubuh dan ekstensor (luar) ekstremitas umumnya terkena, sedangkan area popok biasanya terhindar dari gejala dermatitis atopik. Anak-anak biasanya memiliki gejala berkaitan dengan permukaan lentur ekstremitas (yaitu lipatan/tekukan pada siku dan belakang lutut), leher, pergelangan tangan dan pergelangan kaki. Pada masa remaja dan dewasa, gejala berkaitan dengan permukaan lentur ekstremitas, tangan dan kaki biasanya. Tanpa memandang usia, rasa gatal yang terkait dengan dermatitis atopik umumnya berlanjut sepanjang hari dan memburuk pada malam hari, menyebabkan kurang tidur dan penurunan kualitas hidup. Terkadang sulit untuk membedakan dermatitis atopik dari kondisi kulit lainnya (misalnya, dermatitis seboroik, dermatitis kontak, psoriasis, kudis); namun, riwayat atopi dalam keluarga dan distribusi lesi sangat membantu dalam menegakkan diagnosis pada banyak kasus. Kondisi lain yang perlu dipertimbangkan dalam diagnosis banding DA adalah defisiensi nutrisi, keganasan, dan gangguan keratinisasi atau imunodefisiensi yang berhubungan dengan manifestasi kulit (Kapur, Watson dan Carr, 2018).
2.1.3 Diagnosis dermatistis atopik
Dermatitis atopik tidak mempunyai tes diagnostik khusus. Diagnosis gangguan didasarkan pada kriteria khusus yang mempertimbangkan riwayat pasien dan manifestasi klinis (Kapur, Watson dan Carr, 2018). Diagnosis dermatitis atopik harus dipertimbangkan untuk pasien dengan lesi eczematous, dan harus didasarkan pada manifestasi klinis dan hasil pemeriksaan fisik yang komprehensif. Pemeriksaan lebih lanjut seperti pemeriksaan jumlah eosinofil darah tepi, kadar IgE total serum, kadar IgE spesifik alergen, kadar protein kationik eosinofil, dan uji tempel dilakukan bila diperlukan (Yao et al., 2021).
Tabel 2 memberikan kriteria sederhana yang diusulkan oleh Williams et al. yang mudah digunakan, tidak memerlukan pengujian invasif, dan telah terbukti memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi untuk diagnosis dermatitis
atopik. Dengan menggunakan kriteria tersebut, diagnosis dermatitis atopik memerlukan adanya kondisi kulit yang gatal (atau laporan orang tua/pengasuh tentang garukan atau gosokan pada anak) ditambah tiga atau lebih kriteria minor, yang bervariasi tergantung pada usia pasien (Kapur, Watson dan Carr, 2018).
Tabel 2. Kriteria diagnostik dermatitis atopik Kriteria utama
Pasien harus memiliki
• Kondisi kulit yang gatal (atau laporan orang tua/pengasuh tentang garukan atau gosokan pada anak)
Kriteria kecil
Ditambah tiga atau lebih dari kriteria minor berikut:
Anak-anak yang lebih tua/dewasa
• Riwayat gatal di lipatan kulit (misalnya lipatan siku, belakang lutut, depan mata kaki, sekitar leher)
• Riwayat pribadi asma atau rinitis alergi
• Riwayat pribadi kulit kering secara umum dalam setahun terakhir
• Dermatitis fleksural yang terlihat (yaitu, di belokan atau lipatan kulit di siku, lutut, pergelangan tangan, dll.)
• Onset di bawah usia 2 tahun Anak < 4 tahun
• Riwayat gatal di pipi
• Riwayat penyakit atopik pada kerabat tingkat pertama
• Eksim di pipi, dahi, dan ekstremitas luar Sumber: (Kapur, Watson dan Carr, 2018) 2.1.4 Patogenesis dermatistis atopik
Patogenesis dermatitis atopik tidak sepenuhnya dipahami, namun gangguan tersebut merupakan hasil dari interaksi yang kompleks antara defek pada fungsi sawar kulit, disregulasi imun, dan lingkungan serta agen infeksius.
Kelainan sawar kulit tampaknya terkait dengan mutasi di dalam atau gangguan ekspresi gen filaggrin, yang mengkodekan protein struktural yang penting untuk pembentukan sawar kulit. Kulit individu dengan dermatitis atopik juga telah terbukti kekurangan ceramide (molekul lipid) serta peptida antimikroba seperti cathelicidins, yang mewakili garis pertahanan pertama melawan banyak agen infeksius. Kelainan sawar kulit menyebabkan hilangnya air transepidermal (aliran air dari dalam tubuh melalui lapisan epidermis kulit ke sekitarnya) dan peningkatan penetrasi alergen dan mikroba ke dalam kulit. Agen infeksi yang paling sering terlibat dalam dermatitis atopik adalah Staphylococcus aureus (S.
aureus), yang berkolonisasi pada sekitar 90% pasien dermatitis atopik. Respons imun bawaan yang rusak juga berkontribusi terhadap peningkatan infeksi bakteri dan virus pada pasien dengan dermatitis atopik. Interaksi faktor-faktor ini menyebabkan respons sel T di kulit, awalnya respons T helper-2 (Th2) yang dominan dan kemudian respons Th1 yang dominan, dengan pelepasan kemokin dan sitokin proinflamasi yang dihasilkan, misalnya, interleukin (IL)-4, IL -5 dan faktor nekrosis tumor, yang meningkatkan produksi imunoglobulin E (IgE) dan respons inflamasi sistemik, yang menyebabkan peradangan pruritus pada kulit (Luger et al., 2021).
1. Defek pada fungsi sawar kulit
Kulit terdiri dari banyak lapisan dan membentuk sawar fisik, biokimia, imunologi, mikroba, dan neuro-sensorik antara lingkungan internal dan eksternal (Gambar 1). Sebagian besar fungsi pelindung disediakan oleh epidermis, epitel berlapis-lapis yang terdiri dari stratum korneum (SC), stratum granulosum (SG), stratum spinosum (SS) dan stratum basale (SB).
Stratum korneum memberikan penghalang fisik terhadap zat berbahaya dari lingkungan. Jika patogen masuk ke dalam tubuh karena penghalang yang terganggu, respon imun penting untuk melindungi lapisan epidermis yang hidup dan seluruh tubuh. Selain merupakan elemen struktural integral dari epidermis, keratinosit terlibat dalam imunitas bawaan dan adaptif. Seiring dengan neutrofil, keratinosit menghasilkan peptida antimikroba (AMP) dan bertindak sebagai garis pertahanan pertama melawan patogen eksternal.
Misalnya, keratinosit telah terbukti memproduksi sitokin pro-inflamasi seperti interleukin (IL)-1β dan IL-18 melalui jalur pensinyalan inflamasi, dan untuk berinteraksi dengan sel T, menginduksi aktivasi sel T atau toleransi spesifik antigen. Selain sel T dan keratinosit, sel Langerhans terdapat di epidermis, di mana mereka berperan penting dalam imunitas adaptif (Luger et al., 2021).
Gambar 1. Komponen sawar epidermal membentuk sawar mikroba, fisik, kimia, imunologi dan neuro-sensorik
Sumber: (Luger et al., 2021)
Produk mikroba berperan pada sawar epidermis normal dengan berbagai cara. Mikroba menghasilkan AMP, serta asam lemak bebas, dan merangsang sistem kekebalan bawaan. Sawar fisik terdiri dari korneosit, desmosom, claudin dan lipid. Sawar kimia terdiri dari molekul yang berpengaruh terhadap hidrasi dan pencegahan infeksi (misalnya, AMP).
Sawar imunologi melibatkan komponen sistem imun bawaan (misalnya, AMP yang diproduksi oleh keratinosit) dan sistem kekebalan adaptif (misalnya, LC dan limfosit). Komponen sistem neuro-sensori berfungsi sebagai sensor bahaya dan termasuk keratinosit dan saluran ion yang diekspresikan pada saraf kulit. Setelah aktivasi, ujung saraf sensorik melepaskan neuropeptida seperti substansi P, yang memediasi rasa gatal, nyeri, dan peradangan (Luger et al., 2021).
Gambar 2. Efek penghalang kulit pada patogenesis dermatitis atopik Sumber: (Peng dan Novak, 2015)
Pada Gambar 2, genetik dan imunologi serta faktor mekanik seperti garukan menginduksi kerusakan sawar kulit, memungkinkan kontak sel host antigen kulit dengan alergen, antigen bakteri dan virus serta faktor lingkungan lainnya. Sel host antigen yang aktif bermigrasi ke kelenjar getah bening dan sel T naif utama ke sel Th2. Peningkatan sitokin Th2 bersama-sama dengan TNF-a dan IFN-c selanjutnya merusak fungsi sawar kulit dengan menginduksi apoptosis keratinosit serta merusak fungsi persimpangan ketat dan meningkatkan respons Th2 dengan meningkatkan ekspresi TSLP sel epitel. Selain itu, patogen seperti Staphylococcus aureus merusak fungsi sawar melalui pelepasan faktor virulensi untuk menginduksi kematian keratinosit dan meningkatkan peradangan tipe Th2. Bersama-sama, faktor genetik dan imunologi berkontribusi pada disfungsi sawar kulit dan berperan utama dalam patogenesis dermatitis atopik (Peng dan Novak, 2015).
2. Disregulasi imun
Sitokin imun tipe 2, misalnya IL-4 dan IL-13, berperan penting dalam produksi kemokin, disfungsi sawar kulit, supresi peptida antimikroba (AMP), dan peradangan alergi. IL-31 dilaporkan untuk meningkatkan pelepasan dan produksi peptida natriuretik yang diturunkan dari otak dan untuk mengoordinasikan pelepasan sitokin dan kemokin dari sel kulit, sehingga menginduksi gatal pada pasien dengan dermatitis atopik. IL-22 juga sangat diregulasi pada kulit pasien dengan dermatitis atopik dan berhubungan dengan disfungsi sawar kulit dan penanda epidermal abnormal, seperti keratin 6 dan keratin 16 (Kim, Kim dan Leung, 2019).
Gambar 3. Ringkasan mekanisme patogenik pada dermatitis atopik akut dan kronis
Sumber: (Peng dan Novak, 2015)
Pada Gambar 3, fase akut dermatitis atopik, jumlah alergen yang menyerang melalui penghalang kulit yang rusak merangsang sel mast untuk berdegranulasi dan melepaskan mediator inflamasi seperti histamin, PGD2, IL-6, IL-8 dan TNF-a serta IL-31. Sel epitel kulit yang rusak melepaskan TSLP yang selanjutnya meningkatkan peradangan kulit tipe Th2.
Menanggapi serangan alergen dan antigen, skin resident LC dan keratinosit melepaskan sitokin inflamasi termasuk IL-12 dan IL-18 serta kemokin untuk menarik jenis sel imun lainnya, seperti Mɸs, basofil, eosinofil dan neutrofil serta sel T. Meskipun respons Th1, Th2, Th17, dan Th22 ada bersamaan pada kulit dermatitis atopik akut, respons tipe Th2 berkontribusi terutama pada patogenesis dermatitis atopik akut dengan memediasi peradangan kulit tipe 2.
Pada gambar 3 (B), respons Th1, Th2, Th17 dan Th22 terlibat dalam patogenesis dermatitis kronis. Sitokin proinflamasi seperti IL-12 dan IL-18 yang disekresikan oleh sel dendritik kulit mendukung aktivasi Th1. IFN-c yang disekresikan oleh sel Th1 menginduksi apoptosis keratinosit, sedangkan aktivasi sel Th22 menginduksi remodeling kulit dan ketebalan kulit dermatitis atopik kronis (Peng dan Novak, 2015).
3. Mekanisme neuroimunologi
Subset neuron sensorik yang mengekspresikan reseptor histamin H1 dan reseptor histamin H4 diaktifkan oleh histamin, yang dapat menyebabkan
gatal serta peradangan alergi. Ada peran jalur pensinyalan gatal yang tidak tergantung histamin di mana sitokin tipe 2, seperti IL-4, IL-13, dan IL-31, merangsang neuron yang mengekspresikan reseptor transien potensi saluran kation anggota subfamili A 1 dan neuron aferen melalui reseptornya dan keluarga Janus kinase (JAK). IL-31 menginduksi pemanjangan dan percabangan saraf sensorik, yang mendukung perannya yang melibatkan sensitivitas terhadap rangsangan minimal dan gatal berkelanjutan pada pasien dengan dermatitis atopik. Selain itu, aktivasi STAT3 pada astrosit kornu dorsal tulang belakang telah dilaporkan terlibat dalam pruritus kronis melalui pembentukan lipocalin-2 (Kim, Kim dan Leung, 2019).
4. Genetik
Gen filaggrin terletak di kromosom 1q2, dan mengkodekan FLG (protein filaggrin), yang merupakan mayor protein struktural dalam stratum korneum. Pro-polimer gen filaggrin dibelah secara proteolitik dan didefosforilasi menjadi monomer gen filaggrin, yang terkait dengan agregasi filamen keratin dan formasi stratum korneum. Terbentuknya degradasi gen filaggrin produk, asam urocanic dan pyrrolidine karboksilat asam, berkontribusi terhadap hidrasi stratum korneum dan pH asam kulit. Mutasi nol gen filaggrin merusak fungsi sawar kulit dan meningkatkan risiko dermatitis atopik. Mutasi gen filaggrin, terutama mutasi homozigot, berkaitan dengan peningkatan risiko dermatitis atopik parah dengan onset dini, persistensi lebih lama, dan infeksi kulit (Kim, Kim dan Leung, 2019).
5. Lipid
Lipid, seperti ceramide, asam lemak bebas rantai panjang, dan kolesterol, merupakan matriks lipid yang tersusun dalam badan pipih dan terletak di antara korneosit. Selama diferensiasi epidermal, lipid prekursor disimpan dalam badan pipih di dalam lapisan sel atas epidermis dan diekstrusi ke dalam domain ekstraseluler. Pemrosesan enzim selanjutnya menghasilkan kelas lipid utama, yang diperlukan untuk menjaga integritas penghalang epidermis. Komposisi lipid yang berubah diamati pada kulit dermatitis atopik lesional dan nonlesional. Sitokin Th2 mengurangi kadar asam lemak bebas rantai panjang dan EO ceramide dengan cara yang bergantung pada STAT6.
Tingkat ceramide rantai panjang menurun pada pasien dengan dermatitis atopik dan yang dikolonisasi dengan S. aureus (Kim, Kim dan Leung, 2019).
6. Microbiom
Kulit dermatitis atopik mengalami penurunan keanekaragaman bakteri terkait dengan peningkatan Staphylococcus, Corynebacterium, dan dengan berkurangnya Streptococcus, Propionibacterium, Acinetobacter, Corynebacterium, dan Propionibacterium selama dermatitis atopik.
Penelitian tingkat spesies dari dermatitis atopik telah menunjukkan dominasi S. aureus yang lebih tinggi pada pasien dengan penyakit yang lebih parah dan kelimpahan S. epidermidis pada pasien dengan penyakit yang tidak terlalu parah. S. aureus berkoloni di kulit dermatitis atopik dan memiliki peran penting dalam perkembangan dan eksaserbasi dermatitis atopik. S. aureus dapat menginduksi ekspansi sel B independen sel-T; meningkatkan sitokin proinflamasi, seperti TSLP, IL-4, IL-12, dan IL-22; dan menstimulasi degranulasi sel mast, yang menyebabkan inflamasi kulit. Dilaporkan juga bahwa adanya penebalan epidermal dan ekspansi sel Th2 dan Th17 kulit diinduksi ketika tikus dipaparkan pada isolat S. aureus dari pasien dengan dermatitis atopik. Perbedaan dan pergeseran mikrobioma kulit menurut status dermatitis atopik berhubungan dengan produksi bakteriosin dan AMP dari bakteri komensal (Kim, Kim dan Leung, 2019).
2.1.5 Faktor risiko dermatistis atopik
Beberapa faktor risiko dermatitis atopik dijelaskan sebagai berikut:
1. Genetik dan lingkungan
Banyak penelitian tentang perkembangan dermatitis atopik menunjukkan bahwa anak laki-laki lebih sering mengembangkan dermatitis atopik daripada anak perempuan selama masa bayi dan bahwa ada peralihan ke dominasi anak perempuan pada masa remaja. Faktor genetik dan sensitisasi atopik menjadi penentu utama prognosis dermatitis atopik.
Riwayat penyakit atopik orang tua, jenis makan, keberadaan saudara kandung, status sosial ekonomi dan beberapa faktor lingkungan termasuk paparan alergen di dalam dan luar ruangan dan asap rokok memiliki pengaruh yang relevan terhadap hasil dermatitis atopik pada masa bayi (Pyun, 2014).
Genetik dan lingkungan menyebabkan kerusakan sawar kulit. Varian gen filaggrin dapat menyebabkan penurunan faktor pelembab alami, yang mengurangi hidrasi stratum korneum dan meningkatkan pH. Peningkatan pH meningkatkan aktivitas protease (KLK5, KLK7 dll.) dan menghambat enzim penghasil lipid. Bersama dengan defek pada gen yang mengkode protease dan protease inhibitor (misalnya, SPINK5), perubahan ini meningkatkan kerusakan korneodesmosom, deregulasi deskuamasi dan merusak pembentukan lamela lipid. Perubahan genetik FLG dan SPRR3, matriks lipid (misalnya, TMEM79) dan komponen persimpangan ketat (CLDN1) merusak integritas struktural dari lamella lipid. Defek sambungan yang rapat dan peningkatan pH mengganggu aktivitas antimikroba, meningkatkan kemungkinan infeksi S. aureus, yang kemudian memperburuk kerusakan pelindung kulit. Faktor lingkungan seperti sabun, deterjen dan protease eksogen lebih meningkatkan aktivitas protease, berinteraksi dengan cacat genetik untuk memecah sawar kulit. Ketika sawar kulit terganggu, penetrasi iritan dan alergen ke dalam kulit meningkat, memicu peradangan kulit dan meningkatkan aktivitas protease (Luger et al., 2021) (Gambar 4).
Gambar 4. Faktor genetik dan lingkungan menyebabkan kerusakan sawar kulit pada dermatitis atopik
Sumber:(Luger et al., 2021) 2. Vitamin D
Karena vitamin D diperlukan untuk proliferasi, diferensiasi dan fungsi keratinosit normal, metabolisme vitamin D yang terganggu atau tidak mencukupi dapat secara langsung memengaruhi keratinosit dan fungsi intrinsiknya. Vitamin D berperan penting dalam imunitas kulit antimikroba , kelompok lain mengkonfirmasi hubungan langsung antara metabolisme vitamin D dan fungsi pertahanan bawaan kulit. Pasien dengan dermatitis atopik memiliki kadar serum vitamin D yang rendah yang berkorelasi dengan kadar serum peptida cathelicidin yang rendah. Katelisidin dan defensins adalah keluarga gen peptida antimikroba yang terkenal di kulit dan diaktifkan oleh peradangan kulit, infeksi kulit dan iradiasi UVB (Pyun, 2014).
3. Obesitas
Obesitas telah terbukti memiliki beberapa efek pada sistem kekebalan tubuh yang mungkin memodulasi tingkat keparahan penyakit atopik. Namun, hubungan antara obesitas dan dermatitis atopik belum diketahui dengan baik.
Studi kohort pediatrik kasus-kontrol retrospektif sebelumnya menunjukkan bahwa obesitas yang bertahan lebih dari 5 tahun dan dimulai sejak awal kehidupan (sebelum usia 5 tahun) dikaitkan dengan peningkatan risiko dan keparahan dermatitis atopik (Pyun, 2014).
4. Merokok
Merokok berhubungan dengan dermatitis atopik pada orang dewasa dan remaja. Polusi udara meningkatkan prevalensi dermatitis atopik pada masa kanak-kanak dan lanjut usia (Arnedo-Pena et al., 2020). Ibu yang merokok beresiko 2,95 kali lebih besar menyebabkan dermatitis atopik pada anak (Ng dan Chew, 2020).
Hasil penelitian review terkait faktor risiko dermatitis atopik disajikan pada Gambar 5.
Gambar 5. Faktor risiko dermatitis atopik Sumber: (Ng dan Chew, 2020) 2.1.6 Tatalaksana dermatistis atopik
Tujuan pengobatan dermatitis atopik adalah meringankan atau menghilangkan gejala klinis, memberantas pemicu dan/atau faktor yang memperberat, mengurangi dan mencegah kekambuhan, mengurangi penyakit penyerta, dan meningkatkan kualitas hidup pasien. Dengan pengobatan dan manajemen penyakit yang tepat, gejala dermatitis atopik dapat benar-benar hilang atau membaik secara signifikan, memungkinkan pasien menjalani kehidupan normal (Yao et al., 2021). Pasien dengan dermatitis atopik harus menerima pendidikan tentang cara mengidentifikasi dan membatasi paparan terhadap pemicu. Pasien juga harus didorong untuk mandi setiap hari, menggunakan pembersih bebas sabun, dan mengoleskan pelembap bebas pewangi dan bebas iritasi langsung setelah mandi (Chovatiya, 2020).
Meskipun tidak ada obat untuk dermatitis atopik, obat yang mengatur peradangan dan aktivitas sistem kekebalan tubuh dapat memperbaiki atau mengatasi gejala yang tidak terkontrol dengan baik. Untuk dermatitis atopik ringan atau sedang, pengobatan lini pertama adalah salep dan krim antiinflamasi topikal, termasuk kortikosteroid topikal, yang tersedia dalam berbagai potensi.
Obat topikal lainnya termasuk penghambat kalsineurin (tacrolimus dan
pimecrolimus untuk pasien berusia 2 tahun), penghambat fosfodiesterase 4 topikal (salep crisaborole untuk pasien berusia 3 bulan), dan inhibitor Janus kinase topikal (krim ruxolitinib untuk pasien berusia 12 tahun). Untuk pasien dengan dermatitis atopik sedang hingga berat, atau bagi pasien yang kondisinya tidak membaik dengan obat topikal, pengobatan mungkin termasuk terapi biologis, yang disuntikkan ke kulit (dupilumab dan tralokinumab masing-masing untuk pasien berusia 6 bulan dan 18 tahun), oral Penghambat Janus kinase (upadacitinib dan abrocitinib untuk pasien berusia 12 dan 18 tahun), fototerapi (umumnya perawatan sinar UVB pita sempit), dan imunomodulator oral (termasuk metotreksat, mikofenolat, dan azatioprin). Penggunaan beberapa agen mungkin diperlukan untuk kontrol jangka panjang dari kasus yang lebih parah. Pemilihan pengobatan memerlukan pertimbangan yang cermat atas risiko dan manfaat dari terapi ini, dan pemantauan laboratorium yang berkelanjutan mungkin diperlukan (Chovatiya, 2020).
Gambar 6. Pencegahan dan pengobatan dermatitis atopik Sumber: (Kim, Kim dan Leung, 2019)
Sebuah penelitian melaporkan penggunaan probiotik dan pelembab dalam mengobati dan mencegah dermatitis atopik (Gambar 6). Pelembab mencegah kerusakan sawar kulit dan menghambat kolonisasi Staphylococcus aureus di kulit.
Probiotik oral dapat mencegah perkembangan dermatitis atopik dan memperbaiki disbiosis mikroba usus. Berbagai biologis, misalnya, dupilumab, disregulasi imun target. Antibiotik, batch pemutih, dan transplantasi mikrobioma kulit menghambat kolonisasi S. aureus dan memperbaiki disbiosis kulit (Kim, Kim dan Leung, 2019).
2.1.7 Peran sitokin pada dermatistis atopik
Sitokin, IL-4, IL-13, IL-31, IL-33 dinyatakan mengatur produksi protein sawar epidermal, termasuk filaggrin, keratin, loricrin, involucrin, dan molekul adhesi sel. Sawar epidermis yang rusak tidak hanya menyebabkan perkembangan dermatitis atopik tetapi juga meningkatkan sensitisasi terhadap alergen dan berkontribusi terhadap risiko Alergi makanan (FA) dan hiperreaktivitas saluran napas. Flaggrin sangat diturunkan pada kedua kulit lesi dan nonlesional pasien dengan dermatitis atopik. AMP, termasuk katelisidin dan defensin manusia, diproduksi oleh keratinosit dan memainkan peran penting untuk pertahanan inang serta kontrol fungsi fisiologis inang, seperti peradangan dan penyembuhan luka.
Ekspresi AMP dihambat oleh sitokin Th2, yang banyak diproduksi di kulit dermatitis atopik. Penurunan ekspresi AMP berkaitan dengan predisposisi yang lebih tinggi terhadap kolonisasi Staphylococcus aureus, yang dapat memperburuk dermatitis atopik (Kim, Kim dan Leung, 2019).
Gambar 7. Efek sitokin pada epidermis pada dermatitis atopik Sumber: (Kim, Kim dan Leung, 2019)
Sawar epidermis yang terganggu dan pemicu lingkungan merangsang keratinosit untuk melepaskan IL-1β, IL-25, IL-33, MDC, TARC, dan TSLP, yang mengaktifkan sel dendritik dan sel Langerhans. Sel dendritik yang teraktivasi merangsang sel Th2 untuk menghasilkan IL-4, IL-5, IL-13, IL-31, dan IL-33, yang menyebabkan disfungsi penghalang, penurunan produksi AMP, gangguan diferensiasi keratinosit, dan gejala gatal. Dermatitis atopik kronis ditandai dengan meningkatnya subset Th1, Th22, dan Th17, yang menghasilkan penebalan epidermis dan proliferasi keratinosit yang abnormal. Secara khusus, transisi ke fase kronis dimanifestasikan oleh dimulainya aktivasi sel Th1 serta aktivasi
berkelanjutan dari Th2 dan Sel Th22 (Gambar 7). Meskipun blokade peradangan tipe 2 meningkatkan gejala dermatitis atopik, patogenesis dermatitis atopik tidak secara eksklusif dijelaskan oleh kekebalan Th2. Dalam hal ini, IL-17 telah dilaporkan mengurangi ekspresi flaggrin dan involucrin. Aktivasi Th17 yang lebih menonjol diamati pada darah dan lesi kulit dermatitis akut pada pasien Asia dibandingkan dengan pasien Eropa-Amerika. Produksi sitokin IL-17 dilaporkan lebih tinggi pada dermatitis atopik intrinsik dengan kadar imunoglobulin E normal daripada dermatitis atopik ekstrinsik (Kim, Kim dan Leung, 2019).
2.2 Interleukin-13
2.2.1 Definisi interleukin-13
IL-13 termasuk dalam sitokin tipe I dan memiliki struktur tersier yang sama yang ditentukan oleh 4 α-helical inti bundel hidrofobik. Ini disekresikan terutama oleh limfosit Th2 klasik Namun, sel lain seperti ILC2, basofil dan sel mast juga dianggap sebagai sumber sitokin utama yang terlibat dalam respon Th2, yang terutama IL-4, IL-13, dan IL-5. ILC2 terletak di kulit dan jumlahnya meningkat pada lesi DA (Carla Tubau, 2020)
Pengikatan IL-13 ke IL-13Rα1 mengaktifkan JAK2 dan tirosin kinase 2 (TYK2). Aktivasi JAK mengarah pada fosforilasi residu tirosin sitoplasma yang menyebabkan perekrutan, fosforilasi dan aktivasi transduser sinyal dan aktivator transkripsi 6 (STAT6). Monomer STAT6 terfosforilasi mendimerisasi dan dimer STAT6 yang diaktifkan bermigrasi ke nukleus, mengikat elemen DNA tertentu, dan memulai transkripsi gen berikutnya. Selain itu, IL-13 melalui reseptor tipe II pada sel non-hematopoietik juga dapat mengaktifkan STAT3. Selain itu, IL-13 juga dapat mengikat reseptor monomer IL-13α2, yang telah dihipotesiskan untuk hanya menjadi reseptor umpan yang terlibat dalam menghilangkan IL-13 dari sirkulasi melalui internalisasi dengan afinitas yang sangat tinggi. Goresan mekanis dan IL-13 meningkatkan ekspresi IL-13Rα2 di KC manusia, sehingga mengaktifkan respons kompensasi reaktif terhadap jumlah IL-13 yang berlebihan.
Selain IL-13, mediator inflamasi lainnya seperti IL-4, IL-10, dan IFN-γ dapat meningkatkan regulasi ekspresi gen IL-13Rα2. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa IL-13Rα2 bertindak sebagai reseptor umpan untuk IL-13 dalam kondisi
yang menginduksi fibrosis, tetapi satu kelompok penelitian menunjukkan bahwa sinyal IL-13 melalui IL-13Rα2 menginduksi TGF-β dan meningkatkan fibrosis.
Dalam konteks ini, penelitian terbaru telah mengungkapkan bahwa IL-13Rα2 dapat diaktifkan oleh ligan lain, CHI3L1 / YKL-40, yang diekspresikan secara berlebihan dalam serum. (Fortson, 2017)(Furue, 2019)
2.2.2 Fungsi interleukin-13 dalam perlindungan dan perbaikan sawar permukaan
Fungsi penghalang kulit terganggu pada DA. Barier epidermis adalah dibentuk oleh ikatan silang yang terkoordinasi dan berurutan dari molekul diferensiasi epidermal seperti FLG dan lipid antar sel dan adhesi korneosit.
ekspresi FLG dan molekul diferensiasi lainnya loricrin dan involucrin diatur atau diekspresikan sebelum waktunya di kulit lesi dan non-lesional DA dibandingkan dengan ekspresi mereka di kulit normal individu yang sehat. Disfungsi sawar kulit sangat penting untuk perkembangan DA. Meskipun faktor risiko genetik terkuat untuk DA adalah hilangnya fungsi mutasi pada gen FLG, mutasi FLG tidak ditemukan pada semua pasien DA. (Furue, 2019)
IL-13 cenderung mendominasi dan memiliki lebih banyak peran penting dalam jaringan perifer sel ILC2 yang menetap di kulit meningkat jumlahnya di Lesi DA dan menghasilkan tingkat IL-13 yang tinggi tetapi tingkat IL-4 yang dapat diabaikan. Selain itu, mRNA dan tingkat protein IL-13 secara signifikan lebih tinggi daripada IL-4 pada lesi DA. IL-13 mungkin memainkan peran yang lebih menonjol dalam respon Th2 kulit daripada IL-4. IL-4 dan IL-13 merangsang produksi IgE oleh sel plasma, dan diferensiasi sel B, sel plasma, dan sel Th2.
Keduanya menurunkan produksi AMP oleh keratinosit yang berkontribusi terhadap dysbiosis terlihat pada DA. IL-4 dan IL-13 adalah pruritogen, yang berkontribusi langsung terhadap gatal pada DA berasal dari keratinosit IL-33 , dan IL-31 yang dilepaskan sel Th2 juga merupakan mediator penting dari gatal non- histamin pada DA. Selain itu, baik IL-4 dan IL-13 berkontribusi pada disfungsi sawar epidermis dan keratinosit kerusakan yang mengatur ekspresi FLG, loricrin, involucrin, serta komponen kunci lainnya yang diperlukan untuk fungsi sawar kulit. Setidaknya ada dua cara yang digunakan IL-4/IL-13 menginduksi regulasi FLG. Yang pertama adalah inaktivasi OVOL1, sebuah hulu faktor transkripsi hulu
yang mengatur ekspresi FLG. Yang kedua dimediasi oleh sumbu periostin-IL-24:
IL-4 dan IL-13 menginduksi ekspresi periostin oleh keratinosit.(Lee,et al, 2021) Selain itu, baik IL-4 dan IL-13 telah ditemukan untuk mengurangi antimikroba produksi peptida (AMP) oleh keratinosit yang menjadi predisposisi untuk kolonisasi Staphylococcus aureus dan peningkatan risiko infeksi yang terlihat pada DA.Akhirnya, baik IL-4 dan IL-13 adalah juga diketahui meningkatkan proliferasi keratinosit serta sintesis kolagen / renovasi jaringan fibrotik yang mengarah ke peningkatan spongiosis epidermal dan ketebalan/peradangan kulit bermanifestasi secara klinis sebagai likenifikasi.
(Ratnarajah, 2020)
2.2.3 Peran interleukin-13 pada dermatitis atopik
Peran interleukin-13 (IL-13) dalam patogenesis dermatitis atopik (DA).
Baik predisposisi genetik (misalnya, mutase filaggrin) dan paparan lingkungan (misalnya, iritasi lingkungan, alergen, dan mikroba) dianggap mendorong patogen utama faktor patogenik utama yang terlihat pada DA, termasuk disfungsi sawar, disbiosis, dan disregulasi imun. Di bawah kondisi polarisasi TH2, CD4+ yang naif Sel T naif berdiferensiasi menjadi TH2. Limfosit TH2 dan jenis sel inflamasi lainnya (misalnya, eosinofil) menghasilkan sitokin IL-4 dan IL-13. Meskipun kedua sitokin memiliki fungsi yang tumpang tindih, literatur terbaru menunjukkan bahwa IL-13 terwakili secara berlebihan pada kulit DA dan berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit. Secara khusus, IL-13 / IL-4 menurunkan sintesis protein struktural dalam keratinosit yang menyebabkan gangguan penghalang fungsi. Permeabilitas sawar kulit memungkinkan masuknya antigen yang mencapai sel Langerhans yang merangsang sel T naif untuk menjadi Limfosit TH2, memperkuat lingkaran tersebut. Kedua sitokin tersebut mendorong sel B diferensiasi dan produksi imunoglobulin (Ig) E, eosinophil rekrutmen, dan pengembangan / diferensiasi TH2 yang selanjutnya memperkuat Th2 yang dimediasi peradangan. IgE berikatan dengan sel mast dan basofil yang kemudian melepaskan histamin, leukotrien, prostaglandin, dan mediator inflamasi lainnya yang berkontribusi terhadap vasodilatasi dan pruritus. Pruritus juga diakibatkan oleh histamin yang tidak bergantung pada stimulasi langsung ujung saraf aferen
yang dimediasi oleh transien jalur reseptor potensial ankyrin 1 (TRPA1).(Carla Tubau, 2020) (Lee,et al,2021)
Gambar 7. Peran interleukin 13 pada dermatitis atopik Sumber: (Carla Tubau, 2020)
2.2. Interleukin 31
2.2.1 Definisi Interleukin 31
Interleukin 31 (IL-31) adalah sitokin yang diekspresikan di berbagai jaringan manusia dan terlibat terutama dalam respon inflamasi tipe Th2. Struktur IL-31 tersusun atas empat heliks anti-paralel, dengan topologi “up-up-down-down” dalam rantai pendek, dengan bentuk awal terdiri dari 164 asam amino dan bentuk matur terdiri dari 141 asam amino. Sitokin ini diproduksi secara konstitutif oleh sel-sel imun, seperti sel CD4+ Th2, monosit/makrofag, dan sel dendritik. IL-31 juga diekspresikan pada beberapa sel non- imun, seperti fibroblas dan keratinosit. Secara khusus, subpopulasi sel T CD4+
(CD45RO+) terutama memproduksi IL-31. Gen yang mengkode IL-31 berada di regio panjang kromosom 12 dan mengkodekan rantai mRNA yang terdiri dari 904 nukleotida (Di Salvo et al., 2018; Borgia et al., 2022).
Investigasi pada model hewan menunjukkan peran IL-31 pada gejala pruritus, peradangan kulit, dan hipersensitivitas saluran napas. Ekspresi IL-31 yang berlebihan telah terbukti berhubungan dengan peningkatan pertumbuhan dan stimulasi saraf sensorik sehingga menyebabkan peningkatan sensitivitas terhadap rangsangan minimal yang memicu rasa gatal yang dapat mengakibatkan pruritus berkelanjutan. Ekspresi IL-31 pada kulit juga dikaitkan dengan represi mendalam terhadap protein filaggrin, yang sangat
penting dalam diferensiasi keratinosit dan pemeliharaan sawar kulit (Kabashima and Irie, 2021).
Reseptor untuk IL-31 adalah kompleks heterodimerik yang terdiri dari reseptor IL-31 A (IL-31RA) dan reseptor oncostatin M (OSMR). Pengikatan IL-31 ke reseptornya mengaktifkan jalur pensinyalan sel termasuk Jak/STAT, PI3K/AKT, dan MAPK. Dalam keratinosit, IL-31 telah terbukti menginduksi penghentian siklus sel, sehingga mengurangi proliferasi, yang selanjutnya menyebabkan gangguan perkembangan kulit dan disfungsi sawar kulit. Pada organ lain dan sistem fisiologis, IL-31 telah dikaitkan dengan hematopoiesis dan regulasi respon imun (Kabashima and Irie, 2021).
2.2.2 Fungsi Interleukin 31
Stimulasi reseptor IL-31 menginduksi sekresi banyak sitokin dan kemokin dan oleh karena itu berkontribusi terhadap rekrutmen sel polimorfonuklear, sel T dan monosit ke tempat peradangan kulit secara in vivo. Beberapa penelitian menekankan kemungkinan peran IL-31 dalam patogenesis gatal. Sitokin ini mungkin merangsang rasa gatal dengan aktivasi reseptor IL-31 pada sel saraf sensorik dan mendorong pemanjangan/elongasi serabut saraf. Ekspresi berlebih dari sitokin ini pada tikus transgenik menyebabkan kondisi kulit pruritus, yang serupa dengan dermatitis atopik pada manusia. IL-31 juga terkait dengan berbagai penyakit kulit pruritus kronis (dermatitis atopik, prurigo nodularis, urtikaria kronis), dan mungkin merupakan target potensial untuk terapi (Purzycka-Bohdan et al., 2021).
Meskipun peran pleiotropik IL-31 telah dipelajari pada beberapa penyakit, peran yang paling menonjol ditemukan dalam patogenesis pruritus, terutama pada kondisi kulit seperti dermatitis atopik (DA). Dibandingkan dengan pruritus yang dimediasi histamin, IL-31 merangsang timbulnya pruritus dengan awitan yang lebih lambat. Studi menunjukkan bahwa sitokin ini merupakan pemicu utama pruritus dan perilaku menggaruk pada pasien dermatitis atopik. Selain itu, IL-31 juga mendorong proliferasi sel epidermis dan penebalan kulit melalui remodeling kulit, selama fase dermatitis atopik kronis yang dimediasi oleh Th-1. Variasi ekspresi ini tergantung pada lingkungan mikro:
ekspresi autokrin IL-4 menstimulasi klon Th1 untuk mengekspresikan IL-31. Selain itu, faktor lain dapat mengubah produksi IL-31 oleh sel imun dan non-imun, seperti paparan alergen, patogen, dan radiasi UV. Sitokin Th2 adalah pemicu utama ekspresi IL-31RA dan memainkan peran penting dalam ikatan IL-31/IL-31RA yang dimediasi oleh Th2. IL- 31 berikatan dengan kompleks reseptornya (IL-31RA), yang melakukan heterodimerisasi dengan OSMRβ dan mengarah pada aktivasi tiga jalur pensinyalan: (1) Jalur JAK/STAT
(Janus-activated kinase/signal transducer and activator of transcription); (2) Jalur PI3K/AKT (phosphatidylinositol 3′-kinase/protein kinase); (3) Jalur MAPK-JNK/p38 (mitogen-activated protein kinase—Janus kinase/p38) (Murdaca et al., 2019; Borgia et al., 2022)
Melalui fosforilasi JAK1/2 dan PI3K/Akt serta aktivasi jalur STAT (STAT3 dan STAT5), IL-31 menyebabkan peradangan kulit dan menyebabkan disregulasi protein imunomodulator pada dermatitis atopik. Aktivasi STAT3 menginduksi ekspresi suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3), yang bertanggung jawab atas mekanisme umpan balik negatif (SOCS3 menghambat pensinyalan IL-31 melalui penghambatan aktivitas JAK). Melalui pengikatan pada reseptornya dan aktivasi jalur pensinyalan, IL-31 dapat memainkan peran ganda, bertindak sebagai regulator proinflamasi awal dan, selanjutnya, memberikan aktivitas anti-inflamasi untuk menekan tingkat peradangan tipe 2. Sifat imunomodulator langsung IL-31 telah didokumentasikan secara in vitro: stimulasi keratinosit epidermis manusia dengan IL-31 menginduksi ekspresi timus, CCL17, dan CCL22, menunjukkan bahwa IL31 mungkin terlibat dalam perekrutan sel polimorfonuklear, monosit, dan sel T ke kulit (Huang et al., 2019; Borgia et al., 2022).
2.2.3 Peran Interleukin 31 pada Dermatitis Atopik
Dermatitis atopik ditandai dengan pruritus yang signifikan dan episode dermatitis berulang. Pruritus menurunkan kualitas hidup dan mempengaruhi kualitas tidur serta interaksi sosial. Reseptor IL-31 diekspresikan secara konstitutif pada permukaan keratinosit, eosinofil, dan neuron berdiameter kecil. Kadar keratinosit IL-31RA yang diekspresikan pada lesi dermatitis atopik terbukti lebih tinggi dibandingkan pada kulit normal pada subjek sehat. Sitokin Th1 dan Th2 mungkin terlibat dalam jalur IL-31.
Ekspresi IL-31 yang berlebihan diketahui menginduksi gambaran klinis dan histologis yang identik dengan dermatitis atopik (Saleem et al., 2017).
IL-31 merupakan sitokin pruritogenik, dan, bersama dengan IL-33, merupakan alarmin yang terlibat dalam aksis inflamasi IL-31/IL-33. IL-31 berhubungan dengan patogenesis dermatitis atopik (DA), di mana infiltrasi eosinofil ke dalam kompartemen dermal bagian dalam merupakan gambaran patologis yang dominan. IL-31 memicu ekspresi intercellular-adhesion of molecule 1 (ICAM-1) pada eosinofil dan fibroblas.
Selain itu, interaksi antara kedua jenis sel ini di bawah stimulasi IL-31 dan IL-33 mengaktifkan sinyal ekstraseluler dan menginduksi sitokin proinflamasi IL-6 dan kemokin terkait DA lainnya, seperti CXCL1, CXCL10, CCL2, dan CCL5. Temuan ini menunjukkan peran imunopatologis yang penting dari IL-31 pada DA melalui aktivasi
interaksi eosinofil-fibroblas. Karena sitokin ini terlibat dalam peradangan kulit, aktivasi sel dendritik spesifik IL-31 mungkin menjadi bagian dari umpan balik positif peradangan.
Polimorfisme haplotipe IL-31 dapat menyebabkan manifestasi dermatitis atopik yang berbeda, menunjukkan bahwa beberapa subtipe sitokin ini dapat menyebabkan gambaran klinis yang lebih baik atau lebih buruk (Borgia et al., 2022).
IL-31 telah ditemukan menjadi salah satu penyebab utama peradangan dan pruritus yang disebabkan oleh DA, yang menjadi dua ciri utama dari kondisi kulit ini.
Dalam konteks peradangan, diduga bahwa IL-4 memediasi ekspresi IL-31RA, dan interaksi IL-31/IL-31RA menginduksi produksi kemokin lain, seperti CCL 17 dan CCL 22, pada bone marrow-derived dendritic cells (BMDC). BMDC adalah salah satu sel lini pertama yang berinteraksi dengan rangsangan eksternal dalam pertahanan inang, dengan konsekuensi respon imun Th2. Pewarnaan imunohistokimia untuk IL-31 dan IL-31RA menemukan bahwa ekspresi IL-31 meningkat pada infiltrat inflamasi dari biopsi kulit yang diambil dari subjek dengan DA, dibandingkan dengan kontrol. Penelitian lain menemukan korelasi antara kadar IL-31 serum dan IgE serum, protein kationik eosinofil (ECP), tingkat keparahan penyakit, dan intensitas gatal pada pasien DA. Rasa gatal pada pasien DA sangat relevan dengan fisiopatologi penyakit ini karena perilaku menggaruk dapat menyebabkan peningkatan mediator proinflamasi, termasuk histamin, TSLP, IL-31, dan zat P serta perubahan pH dan transepidermal water loss (TEWL) (Borgia et al., 2022). Gangguan fungsi sawar kulit pada dermatitis atopik dan berbagai penyakit kulit lainnya mengakibatkan peningkatan kehilangan air dari kulit. Kehilangan air transepidermal (TEWL) merupakan variabel biofisik yang dapat diandalkan untuk mengukur jumlah air yang berpindah dari tubuh ke atmosfer sekitar melalui lapisan epidermis. Sawar kulit terutama dibentuk oleh proliferasi dan diferensiasi epidermis yang dimulai pada lapisan basal epidermis, lapisan terdalam yang terutama terdiri dari keratinosit yang berproliferasi. Penelitian menunjukkan bahwa administrasi IL-31 secara kronis ke dalam kulit mampu meningkatkan kehilangan air transepidermal secara progresif. Lebih lanjut, analisis transkriptom kulit menunjukkan peningkatan signifikan pada transkrip yang terlibat dalam proliferasi sel epidermis, penebalan epidermis, dan integritas mekanis. Temuan ini menunjukkan peran penting sinyal IL-31 dalam proliferasi dan penebalan sel epidermis yang bersama-sama dapat menyebabkan gangguan fungsi sawar kulit dalam remodeling patologis kulit (Singh et al., 2016).
Gambar 1. Peran Interleukin 31 pada Dermatitis Atopik Sumber: Kabashima and Irie, 2021)
2.2. Interleukin 22
2.2.1 Definisi Interleukin 22
Interleukin-22 (IL-22), yang awalnya bernama IL-10-related T cell-derived inducible factor (IL-TIF), telah menarik minat yang besar dalam beberapa tahun terakhir menjadikannya salah satu anggota. Awalnya digambarkan sebagai sitokin TH17, karena produksinya diamati dalam sel yang sama yang memproduksi IL-17, bukti selanjutnya menunjukkan bahwa sitokin dapat dihasilkan secara independen dari IL-17. Tidak seperti kebanyakan sitokin, yang menargetkan sel hematopoietik, dampak utama IL-22 adalah pada sel epitel non-hematopoietik dan fibroblas di berbagai jaringan seperti paru-paru, hati, ginjal, timus, pankreas, payudara, usus, kulit, dan sinovium. ( Dudakov JA et al., 2015; Keir M et al., 2020).
Gen IL22 manusia terletak pada kromosom 12q15 di sekitar gen penyandi IFN-γ dan IL-26. Kerangka pembacaan terbuka 537bp dari gen IL22 mengkodekan 179 protein asam amino yang memiliki 79% homologi yang sama antara tikus dan manusia. Bentuk sitokin yang aktif dan disekresikan adalah 146 protein asam amino. Meskipun IL-22 aktif sebagai monomer, dan struktur kristal telah dipecahkan untuk bentuk ini, dimer serta tetramer IL-22 telah diamati dalam konsentrasi tinggi dalam larutan. Struktur kristal 3D IL-22 manusia telah dipecahkan pada E. coli dan D. melanogaster, yang menunjukkan
struktur yang hampir identik. Monomer IL-22 terdiri dari enam heliks α dan heliks N- terminal kecil, membentuk sitokin bundel enam heliks kompak. Analisis struktural diungkapkan pada tiga lokasi glikosilasi potensial yang terletak di heliks A dan C serta di loop AB, dan spektroskopi massa menunjukkan bahwa heksasakarida (dua N-asetil glukosamin, tiga manosa, dan satu fukosa) melekat pada IL- 22 protein diekspresikan dalam D. melanogaster.(Dudakov JA et al., 2015) Perbandingan dengan IL-10 (yang memiliki 22% homologi pada tikus dan 25% pada manusia) menunjukkan situs pengikatan yang diduga terdiri dari heliks A, loop AB, dan heliks F. Reseptor IL-22 (IL- 22R) adalah reseptor sitokin tipe 2 dan anggota keluarga reseptor IL-10 bersama dengan reseptor untuk IL-10, IL-19, IL-20, IL-24, IL-26 , IL-28 dan IL-29 (Gambar 1), terdiri dari dua subunit heterodimerik, IL-22R1 dan IL-10R2. Gen manusia yang mengkode IL- 22R1 terletak pada kromosom 1p36.11, sedangkan gen yang mengkode IL-10R2 terletak pada kromosom 21q22.1. IL-22 memiliki afinitas yang tinggi terhadap IL-22R1 (KD=20nM), namun tidak memiliki afinitas terhadap IL-10R2, namun terdapat afinitas pengikatan yang kuat dari subunit IL-10R2 terhadap IL-22- Kompleks IL-22R1 (KD=7–
45µM). (Lopez DV et al., 2022; Keir M et al., 2020).
Gambar 1. Reseptor dan molekul JAK-STAT dari keluarga sitokin IL-10
2.2.2 Fungsi Interleukin 22
IL-22 terutama diproduksi oleh limfosit, seperti sel T helper tipe 1 (Th1), Th17, Th22, sel T CD8+, sel T γδ, sel pembunuh alami, sel penginduksi jaringan limfoid, dan sel limfoid bawaan tipe 3 (ILC3). Produksi IL-22 oleh neutrofil juga telah dilaporkan. IL-22 diekspresikan sebagai respons terhadap sitokin
proinflamasi yang disekresikan oleh sel myeloid sebagai respons terhadap gangguan mikroba, seperti IL-1β, IL-6, TNFα, dan, terutama, IL-23. Selain itu, keberadaan dan aktivasi reseptor aril hidrokarbon diperlukan untuk produksi IL- 22 yang efisien. Dalam sel T helper murine, ekspresi IL-22 terkait erat dengan ekspresi RORγT dan IL-17, dan dengan demikian IL-22 dianggap sebagai sitokin Th17. (Lopez DV et al., 2022; Keir M et al., 2020; Rothhammer V et al., 2019)
IL-22 diekspresikan dalam beragam jaringan (Gambar 2), termasuk hati, paru-paru, kulit, timus, pankreas, ginjal, saluran pencernaan, jaringan sinovial, jantung, jaringan adiposa, payudara dan mata; dan reseptornya diekspresikan pada sel stroma dan epitel jaringan tersebut. Karena IL-22 diproduksi di lokasi peradangan, IL-22 memediasi respons fisiologis untuk memperbaiki kerusakan jaringan lokal, atau mungkin berkontribusi terhadap peradangan patofisiologis.
Terdapat bukti luas bahwa IL-22 memediasi perlindungan dan regenerasi jaringan epitel dalam model eksperimental, termasuk hepatitis, pankreatitis, kolitis, dan cedera timus. Merangsang kelangsungan hidup sel epitel, proliferasi, dan produksi antimikroba bawaan selama kerusakan jaringan akut dapat bersifat protektif, sementara ekspresi berlebih IL-22 yang kronis pada jaringan yang sehat dapat menyebabkan hiperproliferasi, produksi kemokin dan sinyal inflamasi lainnya, dan perekrutan patologis selanjutnya. sel efektor ke jaringan yang meradang.
(Keir M et al., 2020; Rothhammer V et al., 2019)
Gambar 2. Target jaringan dan efek fisiologis IL-22
IL-22 memiliki banyak fungsi pada organ tubuh manusia, khusunya di kulit. IL-22 memiliki banyak efek pada keratinosit, seperti induksi proliferasi, migrasi, remodeling jaringan dan sekresi peptida dan kemokin anti-mikroba, serta penundaan diferensiasi. (Keir M et al., 2020) IL-22 menginduksi keratinosit untuk menghasilkan protein anti-mikroba, termasuk β-defensin 2, β-defensin 3, S100A7, S100A8, S100A9 dan lipocalin 2. IL-22 juga mendorong produksi kemokin yang menarik neutrofil, seperti CXC-chemokine ligand 1 (CXCL1), CXCL2, CXCL5 dan CXCL8, dan menghambat ekspresi CCL22, yang menarik Th17 dan Th2. IL- 22 juga dapat menginduksi ekspresi matriks ekstraseluler (ECM) yang mendegradasi enzim matriks metalloproteinase (MMP) -1 dan -3, yang diperlukan untuk kapasitas migrasi epitel selama perbaikan epitel. Selain perannya dalam imunitas bawaan dengan meningkatkan molekul antimikroba atau menarik neutrofil, IL-22 juga menghambat diferensiasi dan pematangan keratinosit melalui
penurunan regulasi molekul seperti keratin 1 (KRT1), KRT10, profilaggrin, involucrin, loricin, kalikrein 7 , desmocollin 1 dan protein selubung kornifikasi akhir 1B. (Rothhammer V et al., 2019)
IL-22 juga meningkatkan ekspresi IL-20, yang berbagi rantai IL-22R1 di kompleks reseptornya (IL-22R1/IL-20R2) dan memiliki efek serupa seperti IL-22 pada keratinosit, menghasilkan umpan balik positif ke keratinosit dengan memperkuat efek IL-22. IL-22 memiliki efek besar pada arsitektur epidermis, mengakibatkan akantosis (penebalan stratum spinosum di epidermis), parakeratosis (sisa-sisa inti di stratum korneum akibat kornifikasi keratinosit yang tidak berfungsi) dan hipogranularitas pada model jaringan 3-D, serta IL- 22 tikus transgenik yang berekspresi berlebihan. (Keir M et al., 2020; Rothhammer V et al., 2019) Perubahan arsitektural epidermis ini mirip dengan yang terlihat pada plak psoriasis. Selain itu, plak psoriasis mengandung neutrofil dan peningkatan ekspresi IL-20 dan STAT-3, yang mungkin berhubungan dengan peningkatan kadar IL-22 pada plak. Terdapat banyak patologi terkait IL-22 yang berperan pada penyakit kulit kulit, dimana IL-22 diperkirakan berkontribusi terhadap psoriasis.
Patofisiologi psoriasis bersifat multifaktorial dengan peran autoimunitas, disregulasi sistem imun bawaan, sitokin proinflamasi, serta ketidakseimbangan homeostasis epitel, angiogenesis, serta faktor risiko genetik dan lingkungan.
Namun, sel dendritik dan sel T tampaknya memainkan peran yang dominan dan poros utamanya tampaknya adalah produksi IL-23 dan IL12 oleh sel dendritik myeloid dermal, yang kemudian mengaktifkan sel Th1, Th17 dan Th22 untuk mensekresi IL-17, IFN-. γ, TNF dan IL-22. Polimorfisme pada gen IL-22 telah dikaitkan dengan psoriasis pada populasi Jepang dan polimorfisme pada wilayah promotor IL-22 dikaitkan dengan peningkatan produksi IL-22 dan peningkatan risiko timbulnya psoriasis pada masa kanak-kanak. Selain itu, variasi jumlah salinan gen IL-22 exon1 secara signifikan dikaitkan dengan keparahan psoriasis.
Yang terakhir, polimorfisme pada IL-23R dan IL-12B (yang mengkode rantai p40 umum) berhubungan dengan psoriasis. (Martin JC et al., 2017; Brunner PM et al., 2018)
2.2.3 Peran Interleukin 22 pada Dermatitis Atopik
Dermatitis atopik ditandai dengan pruritus yang signifikan dan episode dermatitis berulang. Pruritus menurunkan kualitas hidup dan mempengaruhi kualitas tidur serta interaksi sosial. Studi awal mengenai efek IL-22 pada patologi kulit menunjukkan bahwa kadar IL-22 meningkat pada penyakit kulit sel T, seperti psoriasis dan dermatitis atopik. Konsisten dengan perannya dalam patofisiologinya, pasien psoriasis mengalami peningkatan kadar IL-22 dalam darah dan serumnya, yang dikaitkan dengan tingkat keparahan penyakit. (Brunner PM et al., 2018)
Dermatitis atopik (DA) adalah penyakit kronis yang paling umum terjadi penyakit kulit inflamasi, dengan prevalensi yang meningkat. Keduanya mengaktivasi kekebalan dan gangguan penghalang adalah karakteristiknya penyakit, namun interaksi pastinya tidak diketahui. IL-4 dan IL-13, sitokin TH2 timbal, diregulasi pada pasien dengan AD, dan penghambatannya melalui dupilumab, IL-4 reseptor penghambat, menunjukkan kemanjuran klinis yang signifikan dalam pasien dengan dermatitis atopik. sedang hingga berat Namun, tidak seperti psoriasis, penyakit inflamasi umum lainnya, yang mana sekitar 75%
pasien mencapai pembersihan kulit 90% atau lebih dengan antagonisme sitokin IL-23 tunggal, hanya sekitar 30% pasien dermatitis atopik yang menerima dupilumab mencapai 90% pengurangan Eczema Area and Severity Index 90 (EASI90). Jadi jalur lain di luar sumbu TH2 mungkin berperan penting berperan dalam dermatitis atopik. (Jin M et al., 2018; Badi YE et al., 2022)
IL-22, sebuah sitokin a-heliks dari subfamili IL-20, adalah diregulasi secara kuat pada pasien dengan dermatitis atopik. Awalnya, data dari model murine yang dikaitkan dengan produksi IL-22 sel TH17. Baru-baru ini, penelitian pada manusia mengidentifikasi subset sel TH22 berbeda yang secara unik menghasilkan IL-22, namun bukan IL-17, dan ini bertanggung jawab atas sebagian besar produksi IL-22. Ekspresi reseptor IL-22 (IL-22R), yang terdiri dari subunit reseptor 2 IL-22R1 dan IL-10, terbatas ke sel epitel di kulit (keratinosit), paru-paru, dan usus. IL-22 memulai respon imun pada organ-organ, melakukan
mediasi mekanisme pertahanan kulit dan mukosa. Dalam kondisi fisiologis, IL-22 adalah sitokin homeostatis yang mempertahankan integritas epitel ini terhadap penyerang patogen. Ketika kadarnya meningkat, IL-22 bertindak sebagai sitokin proinflamasi yang, bersinergi dengan IL-17, memicu peningkatan regulasi.
peptida antimikroba, termasuk b-defensin dan S100A protein, di epidermis. IL-22 juga telah didalilkan menjadi pendorong utama hiperplasia epidermal dan cacat penghalang dengan mendorong proliferasi dan penghambatan keratinosit diferensiasi terminal, masing-masing. Selanjutnya, induksi IL-22 pada kulit murine menyebabkan fenotip pruritus seperti dermatitis atopik. dengan kemiringan TH2 yang kuat, penurunan regulasi epidermis diferensiasi terminal, dan peningkatan dermatitis pada paparan alergen epikutan. (Jin M et al., 2018)
Dikombinasikan dengan hubungan penyakit IL-22 dan dermatitis atopik tingkat keparahannya, pengamatan menunjukkan bahwa IL-22 mungkin saja terjadi penting dalam patogenesis dermatitis atopik. Didapatkan dalam uji klinis fase 2a yang menyelidiki IL-22 memblokir mAb fezakinumab (ILV-094) pada pasien dengan dermatitis atopik sedang hingga berat, menunjukkan perbaikan klinis yang signifikan dibandingkan plasebo pada pasien dengan penyakit parah.
Blokade IL-22 menyebabkan pembalikan beberapa fitur patologis pada kulit dermatitis atopik, mengurangi beban inflamasi secara keseluruhan dan karakteristik patologi epidermal penyakit ini. Efek pengobatan diamati pada jaringan terutama terlihat pada pasien dengan ekspresi dasar IL-22 yang tinggi, menunjukkan kemungkinan tersebut pengembangan masa depan pendekatan pengobatan presisi pada pasien dengan dermatitis atopik memiliki peran utama dalam patologi psoriasis, penghambatan IL-22R1 bisa menjadi pendekatan klinis yang lebih efektif daripada netralisasi IL-22R1. (Badi YE et al., 2022)
Efek penghambatan yang kuat dari fezakinumab pada banyak orang mediator inflamasi yang sebagian besar diproduksi oleh keratinosit, bersama dengan fakta bahwa sel-sel ini mengekspresikan IL-22R, menyarankan efek utama blokade IL-22 pada perbaikan respon epidermal pada pasien dengan dermatitis atopik. Hal ini berlaku dasar untuk mengusulkan bahwa epidermis dapat mengatur respon inflamasi terkait kulit melalui sitokin dan mediator lain yang disregulasi sebagai respons terhadap satu “penggerak” patogenik tertentu sebagai IL-22.
Kontributor epidermal potensial dapat mencakup mediator proinflamasi, seperti protein CCL20 atau S100A, atau sitokin penghambat, seperti IL-34 dan IL-37.
(Jin M et al., 2018; Badi YE et al., 2022)
Gambar 3. Model sel T utama dan sitokinnya pada lesi kulit kronis psoriasis dengan dermatitis atopik. Pada dermatitis atopik, sitokin TH2 IL-4 dan IL-13 berpotensi menghambat aktivitas sel T TH17, sehingga mengurangi efek IL-17.
Sel T ''TH22'' dan ''Tc22'' pada AD bertanggung jawab atas peningkatan kadar IL- 22 secara signifikan. Peningkatan regulasi IL-22 pada kulit dermatitis atopik kronis dapat menjelaskan akantosis yang secara histologis mirip dengan psoriasis, dan diferensiasi terminal yang cacat terlihat pada penyakit dermatitis atopik
2.3 Lumbricus rubellus
Pada tahun 1991, Mihara et al. menemukan bahwa cacing tanah dari famili Lumbricidae dapat langsung melarutkan fibrin dan mengaktifkan plasminogen.
Penyusun aktif cacing tanah telah dikarakterisasi dan diketahui memiliki enzim fibrinolitik, yaitu kelompok enzim protease serin. Enzim fibrinolitik cacing tanah terdiri dari beberapa isozim yang dapat diangkut ke dalam darah melalui epitel usus yang memberikan sifat fibrinolitik dan fibrinogenolitik, menurunkan viskositas darah, secara nyata mengurangi agregasi trombosit, dan mendorong degradasi trombus dalam darah. Karena sifat-sifat tersebut, enzim fibrinolitik cacing tanah telah dipelajari secara ekstensif sebagai obat trombolitik oral.
Sumber enzim fibrinolitik cacing tanah yang paling umum salah satunya adalah Lumbricus rubellus (Trisina et al., 2011).
Lumbricus rubellus milik keluarga Lumbricidae dari subkelas Oligochaeta.
Lumbricus rubellus berasal dari Eropa dan juga umum di wilayah Palearctic Utara, termasuk timur jauh Rusia. Sekarang telah diperkenalkan ke wilayah lain di seluruh dunia, seperti Amerika Utara, Australia, dan Selandia Baru juga Indonesia (Zhang et al., 2019). Lumbricus rubellus mengandung banyak senyawa seperti Lumbricin I, glikoprotein G-90, dan polifenol sebagai antimikroba, antioksidan, dan hepatoprotektor terhadap infeksi bakteri. Faktor nekrosis tumor (TNF-α) telah diidentifikasi sebagai mediator tumor nekrosis dalam serum hewan yang diobati dengan lipopolisakarida (LPS). LPS dengan konsentrasi tinggi dapat menyebabkan kerusakan jaringan dan kematian. Meningkatnya jumlah aktivasi Nuclear Factor Kappa Beta (NF-kB) telah direspons oleh makrofag untuk menghasilkan sitokin pro-inflamasi TNF-α sebagai indikator inflamasi.
Lumbricus rubellus dilaporkan dapat meningkatkan jumlah NF-kB dan TNF-α pada tikus percobaan jantan yang disuntik LPS (Foekh, Sukrama dan Lestari, 2019).
2.4 Ekstrak cacing tanah Lumbricus rubellus terhadap IL-13, IL-31, IL-22 Penelitian Dewi et al. (2017) juga melaporkan bahwa ekstrak etanol bubuk Lumbricus rubellus mengandung sejumlah asam fenolik dan menunjukkan efek antioksidan in vitro. Bubuk Lumbricus rubellus berpotensi digunakan sebagai
sumber antioksidan alami untuk mengobati gangguan yang berhubungan dengan peradangan dan stres oksidatif. Mekanisme kerja asam fenolik diduga mirip dengan asam galat, yaitu menghambat aktivasi NF-kB, Mitogen-activated Protein Kinase (MAPK) dan Protein-1 Activator (AP-1). Target kerja TNF-α mirip dengan asam galat dalam menekan produksi mediator pro-inflamasi melalui penghambatan NFκB. Penghambatan NFκB akan menghasilkan produksi mediator pro-inflamasi yang ditekan.
Penggunaan Lumbricus rubellus dalam mengobati dermatitis atopik pernah dilakukan oleh Tabri et al. (2021) dalam penelitiannya yang bertujuan untuk mengetahui efektivitas penggunaan ekstrak cacing tanah (Lumbricus rubellus) untuk meningkatkan interleukin (IL)-10 dan menurunkan imunoglobulin E (IgE), serta untuk mengetahui indeks skoring dermatitis atopik (SCORAD) pasien dermatitis atopik. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pemberian ekstrak Lumbricus rubellus terjadi perubahan dan perbedaan sebelum dan sesudah diberikan ekstrak pada kadar IgE dan indeks SCORAD. Ekstrak cacing tanah Lumbricus rubellus memiliki pengaruh terhadap IL-13, IL-31, IL-22 adalah sitokin proinflamasi yang berperan penting dalam regulasi respon imun. Studi menunjukkan bahwa ekstrak dari cacing tanah ini dapat mempengaruhi produksi IL-13, IL-31, IL-22, yang dapat berdampak pada sistem kekebalan tubuh. Peran IL-13, IL-31, IL-22 dalam respons imun membuat pemahaman tentang efek ekstrak cacing tanah pada regulasi IL-13, IL-31, IL-22.
2.4 Kerangka Teori
Gambar 8. Kerangka teori TH1
2.5. Kerangka Konsep
Keterangan:
: Variabel bebas : Variabel antara : Variabel tergantung : Variabel kendali
Gambar 9. Kerangka konsep
2.6. Premis dan Hipotesis Premis
Kadar IL-13, IL- 31, IL-22 Ekstrak Lumbricus
rubellus Gejala klinis
Kontraindikasi terapi fibrinolitik
Penyakit autoimun
Antihistamin
Agen anti sitotoksik
Anti fungal
