BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.5. Kerangka Konsep
Keterangan:
: Variabel bebas : Variabel antara : Variabel tergantung : Variabel kendali
Gambar 9. Kerangka konsep
2.6. Premis dan Hipotesis Premis
Kadar IL-13, IL- 31, IL-22 Ekstrak Lumbricus
rubellus Gejala klinis
Kontraindikasi terapi fibrinolitik
Penyakit autoimun
Antihistamin
Agen anti sitotoksik
Anti fungal
Berdasarkan kerangka pemikiran yang telah diuraikan sebelumnya, maka dibuat beberapa premis:
Premis 1 : Dermatitis atopik kronis ditandai dengan meningkatnya subset Th1, Th22, dan Th17, yang menghasilkan penebalan epidermis dan proliferasi keratinosit yang abnormal.
Premis 2 : IL-13, IL-31, IL-22mengurangi ekspresi flaggrin dan involucrin yang dapat merusak sawar kulit.
Premis 3 : IL-13, IL-31, IL-22 memberi respon pertahanan inang melawan mikroorganisme di kulit, meningkatan regulasi peptida antimikroba, defensin, dalam keratinosit manusia yang berguna untuk membunuh S aureus.
Premis 4: Lumbricus rubellus mengandung senyawa seperti Lumbricin I, glikoprotein G-90, dan polifenol yang dapat berfungsi sebagai antimikroba, antioksidan, dan hepatoprotektor terhadap infeksi bakteri.
Hipotesis
Ekstrak Lumbricus Rubellus dapat dapat menurunkan kadar IL-13, IL-31, IL-22serum pada penderita dermatitis atopik.
Ekstrak Lumbricus Rubellus dapat memberikan perbaikan klinis pada penderita dermatitis atopik.
BAB III
METODOLOGI PENELITIAN 3.1 Rancangan Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental dengan Pretest-Posttest Design dan Randomized Control Trial (RCT) Penelitian ini melakukan pemeriksaan kadar IL-13, IL-31, IL-22 dan luaran klinis pada pasien dermatitis atopik pada sebelum dan sesudah perlakuan terapi Lumbricus rubellus. Penelitian ini melakukan pemeriksaan kadar IL-13, IL-31, IL-22dan luaran klinis pada pasien dermatitis atopik pada kelompok yang diberi terapi Lumbricus rubellus dan kelompok kontrol tanpa perlakuan.
3.2 Tempat dan Waktu Penelitian
Penelitian dilakukan pada bulan Mei 2023 hingga jumlah sampel tercukupi. Penelitian dilakukan di Poliklinik Kulit dan Kelamin Rumah Sakit Pendidikan yang terafiliasi dengan Departemen Ilmu Kulit dan Kelamin Universitas Hasanuddin.
3.3 Populasi Penelitian
Populasi penelitian ini adalah seluruh pasien dermatitis atopik yang datang ke Poliklinik Kulit dan Kelamin Rumah Sakit Pendidikan yang terafiliasi dengan Departemen Ilmu Kulit dan Kelamin Universitas Hasanuddin.
3.4 Sampel dan Cara Pengambilan Sampel
Sampel penelitian ini adalah seluruh pasien dermatitis atopik yang memenuhi kriteria inklusi yang datang ke Poliklinik Kulit dan Kelamin Rumah Sakit Pendidikan yang terafiliasi dengan Departemen Ilmu Kulit dan Kelamin Universitas Hasanuddin.
Pengambilan sampel dengan menggunakan teknik consecutive sampling yaitu pengambilan sampel sesuai dengan urutan kedatangan yang memenuhi kriteria penelitian sampai jumlah sampel terpenuhi. Sampel diambil secara kolektif sejak pasien datang berobat ke Poliklinik Kulit dan Kelamin dan diagnosis dermatitis atopik sejak Mei 2023 sampai jumlah sampel terpenuhi. Tiap sampel yang terkumpul dilakukan pengambilan sampel darah untuk pengukuran kadar IL-13, IL-31, IL-22 serum dan dilakukan pengukuran luaran klinis.
3.5 Perkiraan Jumlah Sampel
Perkiraan besar sampel dihitung dengan menggunakan rumus sampel untuk penelitian randomized control trial dalam uji keunggulan klinis sebagai berikut (Sharma et al., 2019):
n=2
(
Z1−αδ−δ+Z01−β)
2SD2Keterangan:
n = jumlah sampel
Z1−α = nilai standar Z pada α = 5% (1,96) Z1−β = nilai standar Z pada β = 20% (1,28) SD = standar deviasi kelompok= 15,45 (Tabri et al., 2021)
� = margin aktual antara dua intervensi = 152,4 (Tabri et al., 2021)
�0 = perbedaan yang diizinkan secara klinis = 135 Berdasarkan rumus diatas maka dapat dihitung yaitu
n=2
(
1,960,7−1,3+0,84)
2(1,24)2=16,5≈17Berdasarkan perhitungan dengan rumus diatas maka diperoleh jumlah sampel minimal penelitian ini yaitu 40 orang untuk tiap kelompok sampel. Dengan demikian, jumlah sampel minimal penelitian ini adalah 80 orang.
3.6 Kriteria Inklusi dan Ekslusi 3.6.1 Kriteria Inklusi
a. Penderita dermatitis atopik.
b. Penderita dermatitis atopik ringan
c. Penderita dermatitis bentuk infantil, anak dan dewasa 2 – 12 tahun
d. Pasien bersedia untuk mengikuti pemeriksaan dan pengobatan sesuai dengan ketentuan penelitian e. Peserta mengikuti jadwal waktu kontrol sesuai dengan rencana penelitian
f. Bersedia ikut serta dengan penelitian ini sampai selesai dengan menandatangani formulir informed consent.
g. Penderita bersedia mengikuti penelitian sesuai dengan petunjuk/ persyaratan yang telah ditentukan dan tidak akan menuntut bila timbul efek samping yang tidak diinginkan.
3.6.2. Kriteria Ekslusi
a. Penderita yang tidak datang kontrol
b. Penderita yang memiliki penyakit kulit lainnya c. Penderita dermatitis atopik sedang ke berat
d. Penderita yang memiliki kontraindikasi terhadap terapi fibrinolitik
Kontra indikasi Absolut (perdarahan intrakranial, lesi vaskular serebral, tumor otak, stroke iskemi 3 bulan terakhir, diseksi aorta, perdarahan aktif dan trauma kepala tertutup)
Konta indikasi Relatif (Hipertensi berat sengan sistolik >180 mmHg, penggunaan streptokinase, kehamilan, penggunaan antikoagulan)
e. Penderita yang memiliki penyakit lainnya seperti psoriasis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel diseases, transplantasi organ dan kronik hepatitis.
f. Penderita yang sedang menjalani pengobatan yang mempengaruhi kadar IL-13, IL-31, IL-22 seperti Secukinumab, ixekizumab, and brodalumab (Canavan et al., 2016)
g. Penderita yang menggunakan terapi topikal kortikosteroid h. Penderita yang mengandung cacing pada pemeriksaan feses 3.6.3 Kriteria Drop Out
a. Tidak rutin mengkonsumsi ekstrak cacing Lumbricus Rubellus b. Tidak rutin mengoleskan Vaseline pada tubuh.
c. Mengkonsumsi obat lain yang mempengaruhi kadar IL- IL-13, IL-31, IL-22 ditengah- tengah penelitian.
d. Timbul efek samping pada saat dilakukan penelitian
3.7 Izin Penelitian dan Ethical Clearance
Sebelum penelitian dilaksanakan, peneliti meminta keterangan kelayakan etik (Ethical clearance) dari Komisi Etik Penelitian Biomedis pada Manusia, Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin Makassar. Persetujuan penelitian telah diberikan dalam bentuk informed consent tertulis. Subjek penderita atau calon subjek penelitian telah diberi penjelasan tentang tujuan, manfaat, prosedur penelitian, tidak memberi kerugian pada subjek penelitian, identitas subjek penelitian telah dirahasiakan dan tidak dipublikasikan tanpa seijin subjek penelitian. Dilakukan informed consent sebelum pengambilan data, penderita berhak menolak untuk diikut sertakan pada penelitian.
3.8 Cara Kerja
3.8.1 Alokasi subyek penelitian
Penelitian dilakukan pada semua penderita dermatitis atopik yang datang berobat ke Poliklinik Kulit dan Kelamin Rumah Sakit Pendidikan yang terafiliasi dengan Departemen Ilmu Kulit dan Kelamin Universitas Hasanuddin. Subyek penelitian dibagi menjadi dua kelompok secara acak yaitu kelompok A merupakan kelompok yang diberi perlakuan dengan terapi ekstrak Lumbricus rubellus + vaseline dan kelompok B merupakan kelompok kontrol yang hanya diberi terapi dengan vaseline.
3.8.2 Prosedur Penelitian
Tahap-tahap kegiatan yang dilakukan pada penelitian ini dijelaskan sebagai berikut:
1. Dilakukan wawancara/anamnesis langsung pada penderita dermatitis atopik yang memenuhi syarat penelitian, dengan menggunakan kuisioner yang telah disiapkan dan dimaksudkan untuk mengumpulkan data tentang identitas, karekteristik dan riwayat dari sampel.
2. Penderita diberikan penjelasan dan diminta kesediannya secara sukarela untuk terlibat dalam penelitian dan menandatagani informed consent
3. Pemeriksaan klinis dilakukan untuk menegakkan diagnosis dengan menggunakan kriteria Hanifin dan Rajka juga menilai derajat keparahan dermatitis atopik dengan menggunakan indeks SCORAD.
4. Pada kunjungan minggu 0, minggu 2 dan minggu 4 dilakukan pengambilan foto untuk dokumentasi dengan menggunakan kamera digital 10 megapixel dengan merek canon, dengan jarak pemotretan sejauh 20 cm, dengan latar hitam
5. Dilakukan pengambilan sampel darah dari vena mediana cubiti sebanyak 3 cc untuk pemeriksaan kadar IL- IL-13, IL-31, IL- 22 yang dilakukan pada hari pertama kunjungan, minggu 0, minggu 2 dan minggu 4.
6. Memberikan penjelasan aturan mengkonsumsi ekstrak Lumbricus Rubellus Serbuk Lumbricus rubellus bentuk kapsul @250 mg dan @500mg. Dosis yang digunakan pada manusia yang digunakan untuk Dosis dewasa 2000 gram/ hari dan mengacu pada dosis maksimal obat mengikuti rumus Thermich (Berat Badan Anak dalam kg x dosis maksimal dewasa )/ 70.
Dosis anak Usia 1-3 tahun : 1x 250mg
Dosis anak Usia 3-12 tahun : 2x250mg
Dosis Dewasa : 2x1000mg
7. Selama penelitian pasien DA yang diterapi dengan ekstrak lumbricus rubellus dan yang sama-sama tidak diberikan Vaseline untuk melembabkan dan mencegah timbulnya lesi.
8. Pada setiap kali kunjungan penderita, dilakukan pengamatan klinis, derajat keparahan dermatitis atopik, dan mencatat efek samping yang ditimbulkan serta melakukan foto dekumentasi.
3.8.3 Pemeriksaan Sitokin IL-13, IL-31, IL-22
Pengambilan sampel darah masing-masing tabung 1,5 cc sampel 1 dan 2 dimasukkan ke dalam tabung yang berisi EDTA untuk diambil plasma darahnya, sementara sampel ke 3 dimasukkan ke dalam tabung mikrosentrifuge tanpa EDTA untuk diambil serumnya. Selanjutkan dilakukan sentrifugasi ketiga sampel darah tersebut untuk memisahkan plasma darah dan serum darah
dengan sel darah.
1. Tabung sampel+EDTA 1 dan 2 disentrifugasi dengan kecepatan 3000 rpm selama 10 menit.
2. Tabung mikrosentrifuge 3 disentrifugasi kecepatan 3000 rpm selama 10 menit.
3. Dengan menggunakan micropipet, masukkan Standard 7-0 ke dalam well kolom 1 (A-H) sebanyak 100 μL.
4. Dengan menggunakan micropipet, masukkan Sampel 1-3 ke dalam well kolom 2 (A- H) sebanyak 100 μL.
5. Diinkubasikan pada suhu ruangan selama 60±2 menit. Tutup well plate dengan plastik transparan dan dalam posisi sejajar.
6. Siapkan Wash Solution 20X → 1X sebanyak 100 ml. = 5 ml Wash Solution + 95 ml Aquades.
7. Setelah selesai diinkubasi, well plate dicuci dengan larutan Wash Solution sebanyak 4 kali dengan menggunakan alat Elisa Washer(Thermo ScientificTM WellwashTM Microplate Washer).
8. Siapkan 100x enzyme-antibody conjugate yang diencerkan menjadi 1x (dalam keadaan gelap)
= 20 μl enzim + 1980 μl 1X diluent.
9. Masukkan ke masing-masing well 100 μl enzim yang telah diencerkan. Kemudian tutup dengan aluminium foil (dalam keadaan gelap) dan inkubasi selama 30±2 menit.
10. Masukkan 100 μL TMB Substrate Solution (Chromogen-Substrate Solution) pada masing-masing well dan inkubasi dengan suhu ruangan dan keadaan gelap selama 10 menit.
11. Kemudian masukkan 100 μL Stop Solution pada masing-masing well.
12. Masukkan seluruh well ke Elisa Reader Multiskan GO dan lakukan pembacaan hasil dengan gelombang absorbansi 450 nm.
3.8.4 Pembuatan Ekstrak Cacing Lumbricus rubellus
Cacing di bersihkan dari kotoran, dicuci dengan air bersih dan ditiriskan. Selanjutnya, cacing tanah tersebut dikeringkan
dibawah sinar matahari sampai kering. Cacing tanah yang telah dikeringkan, setelah itu sampel dihancurkan menggunakan blender hingga hancur. Pembuatan ekstrak ini menggunakan cara maserasi, yaitu dengan merendam cacing tanah ke dalam tabung gelap 2,5 liter dan tuangkan etanol 96% sebanyak 2 liter dengan menggunakan corong kaca. Diaduk dan didiamkan 24 jam dalam suhu kamar.
Setelah 24 jam rendaman cacing tanah disaring menggunakan corong kaca dan kertas saring Whatman ke dalam tabung erlemeyer sampai ampasnya terpisah dan ditambahkan pelarut baru dan diamkan kembali 24 jam kemudian lakukan lagi penyaringan. Maserat dimasukan kedalam labu untuk dievaporasi (diuapkan) dengan vacum rotary evaporator sampai diperoleh ekstrak etenol kental dari cacing tanah yang merupakan ekstrak kasar.
3.9 Definisi Operasional
Tabel 3. Definisi Operasional
Variabel Definisi Alat Ukur Hasil Ukur Skala Ukur
Pasien dermatitis atopik
Pasien yang didiagnosis dermatitis atopik berdasarkan anamnesis dan pemeriksaan fisik, yaitu yang memenuhi minimal 3 gejala mayor dan 3 gejala minor
Anamnesa dan Pemeriksaan Fisik
+/- Kategorik
Interleukin- IL- 13, IL-31, IL-22
Kadar interleukin- IL-13, IL-31, IL-22 dalam serum pasien dermatitis atopik
ELISA pg/ml Kontinyu
Pemberian ekstrak Lumbricus rubellus
Pemberian ekstrak Lumbricus rubellus dalam terapi pasien dermatitis atopik
Pengamatan Ya/Tidak Kategorik
SCORAD index Alat klinis yang digunakan untuk menilai derajat keparahan dari dermatitis atopik, dengan system skoring ringan jika <25, sedang 25- 50, dan berat jika >50
Anamnesis dan pemeriksaan Penunjang
Ringan, sedang, berat Kategorik
3.10 Pengolahan Data dan Analisis Data
Data yang terkumpul ditabulasi dan dimasukkan ke dalam program komputer, kemudian dilakukan analisis menggunakan program SPSS versi 23. Analisis data penelitian ini yaitu
1. Analisis Univariat digunakan untuk deskriptif karakteristik data dasar berupa distribusi frekuensi, nilai rata-rata, standar deviasi dan rentangan.
2. Analisis bivariat dilakukan dengan uji independent sampel t test jika data normal dan menggunakan uji Mann whitney jika data tidak normal untuk membandingkan kadar IL-13, IL-31, IL-22 antara kelompok perlakuan dan kontrol. Selain itu digunakan uji paired t test jika data normal dan uji Wilcoxon jika data tidak normal untuk menguji perbedaan kadar IL- IL-13, IL-31, IL-22antara sebelum dan sesudah perlakuan. Uji normalitas dilakukan dengan uji Saphiro Wilk.
3. Penilaian hasil uji hipotesis dinyatakan sebagai berikut : a. Tidak signifikan, bila p > 0,05
b. Signifikan, bila p ≤ 0,05.
3.11 Alur Penelitian
Pasien dermatitis atopik
Gambar 10. Alur Penelitian
Kriteria eksklusi Kriteria inklusi
Kelompok B Pemberian vaseline Kelompok A
Pemberian ekstrak Lumbricus rubellus + vaseline
Pemeriksaan kondisi klinis, pengambilan sampel darah dan pengukuran IL-13, IL-31, IL-22 (pre)
Perlakuan (intervensi) masing-masing kelompok
Pemeriksaan kondisi klinis, pengambilan sampel darah dan pengukuran IL-13, IL-31, IL-22 minggu ke-0 dan ke-4 (post)
Analisa data
Laporan hasil
DAFTAR PUSTAKA
Arnedo-Pena, A. et al. (2020) “Atopic dermatitis incidence and risk factors in young adults in Castellon (Spain): A prospective cohort study,” Allergologia et Immunopathologia, 48(6), hal. 694–700. doi: 10.1016/j.aller.2020.01.004.
Bagnasco, D. et al. (2016) “A critical evaluation of Anti-IL-13 and Anti-IL-4 strategies in severe asthma,” International Archives of Allergy and Immunology, 170(2), hal. 122–131. doi: 10.1159/000447692.
Canavan, T. N. et al. (2016) “Anti-IL-17 Medications Used in the Treatment of Plaque Psoriasis and Psoriatic Arthritis: A Comprehensive Review,” American Journal of Clinical Dermatology, 17(1), hal. 33–47. doi: 10.1007/s40257-015-0162-4.
Cesare, A. Di, Meglio, P. Di dan Nestle, F. O. (2008) “A role for Th17 cells in the immunopathogenesis of atopic dermatitis?,”
Journal of Investigative Dermatology, 128(11), hal. 2569–2571. doi: 10.1038/jid.2008.283.
Chovatiya, R. (2020) “Atopic dermatitis,” The Lancet, 396(10247), hal. 345–360. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31286-1.
Dewi, N. W. S. et al. (2017) “Ethanolic extract of the powder of red earthworm (Lumbricus rubellus) obtained from several organic farmlands in Bali, Indonesia: Analysis of total phenolic content and antioxidant capacity,” Bali Medical Journal, 6(3), hal. 80.
doi: 10.15562/bmj.v6i3.730.
Doğruel, D. et al. (2016) “Prevalence of and risk factors for atopic dermatitis: A birth cohort study of infants in southeast Turkey,”
Allergologia et Immunopathologia, 44(3), hal. 214–220. doi: 10.1016/j.aller.2015.07.002.
Eyerich, K. et al. (2009) “IL-17 in atopic eczema: Linking allergen-specific adaptive and microbial-triggered innate immune response,” Journal of Allergy and Clinical Immunology, 123(1), hal. 59-66.e4. doi: 10.1016/j.jaci.2008.10.031.
Foekh, N. P., Sukrama, I. D. M. dan Lestari, A. A. W. (2019) “The ability of earthworm Lumbricus rubellus extract in slowing down the activation of NFkB and TNF-α in lipopolysaccharide-induced Rattus norvegicus,” Bali Medical Journal, 8(2), hal. 439–
444. doi: 10.15562/bmj.v8i2.1405.
Gaffen, S.L. (2008) ‘An Overview of IL-17 Function and Signaling’, Occup Environ Med, 23(1), pp. 1–7. Available at:
https://doi.org/10.1016/j.cyto.2008.07.017.An.
Kapur, S., Watson, W. dan Carr, S. (2018) “Atopic dermatitis,” Allergy, Asthma and Clinical Immunology, 14(s2), hal. 1–10. doi:
10.1186/s13223-018-0281-6.
Kim, J., Kim, B. E. dan Leung, D. Y. M. (2019) “Pathophysiology of atopic dermatitis: Clinical implications,” Allergy and Asthma Proceedings, 40(2), hal. 84–92. doi: 10.2500/aap.2019.40.4202.
Krzysiek, J. et al. (2022) “The role of heterodimer IL-17-A/F in atopic dermatitis,” Postepy Dermatologii i Alergologii, 39(6), hal.
1093–1100. doi: 10.5114/ada.2022.122604.
Liu, T. et al. (2020) “The IL-23/IL-17 Pathway in Inflammatory Skin Diseases: From Bench to Bedside,” Frontiers in Immunology, 11(November), hal. 1–13. doi: 10.3389/fimmu.2020.594735.
Luger, T. et al. (2021) “Atopic dermatitis: Role of the skin barrier, environment, microbiome, and therapeutic agents,” Journal of Dermatological Science, 102(3), hal. 142–157. doi: 10.1016/j.jdermsci.2021.04.007.
McGeachy, M. J., Cua, D. J. dan Gaffen, S. L. (2019) “The IL-17 Family of Cytokines in Health and Disease,” Immunity, 50(4), hal.
892–906. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.021.
Niebuhr, M. et al. (2011) ‘Staphylococcal alpha-toxin is a strong inducer of interleukin-17 in humans’, Infection and Immunity, 79(4), pp. 1615–1622. Available at: https://doi.org/10.1128/IAI.00958-10.
Ng, Y. T. dan Chew, F. T. (2020) “A systematic review and meta-analysis of risk factors associated with atopic dermatitis in Asia,”
World Allergy Organization Journal, 13(11), hal. 100477. doi: 10.1016/j.waojou.2020.100477.
Peng, W. dan Novak, N. (2015) “Pathogenesis of atopic dermatitis,” Clinical and Experimental Allergy, 45(3), hal. 566–574. doi:
10.1111/cea.12495.
Pyun, B. Y. (2014) “Natural history and risk factors of atopic dermatitis in children,” Allergy, Asthma and Immunology Research, 7(2), hal. 101–105. doi: 10.4168/aair.2015.7.2.101.
Sharma, S. et al. (2019) “How to calculate sample size for observational and experiential nursing research studies?,” National Journal of Physiology, Pharmacy and Pharmacology, 10(0), hal. 1. doi: 10.5455/njppp.2020.10.0930717102019.
Tabri, F. et al. (2021) “The effectiveness of lumbricus rubellus extract toward interleukin-10 and immunoglobulin e and atopic dermatitis scoring index (SCORAD),” Open Access Macedonian Journal of Medical Sciences, 9, hal. 1428–1434. doi:
10.3889/oamjms.2021.7196.
Taleb, S., Tedgui, A. dan Mallat, Z. (2015) “IL-17 and Th17 cells in atherosclerosis: Subtle and contextual roles,” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 35(2), hal. 258–264. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.303567.
Tan, Q. et al. (2017) “Establishing a role for interleukin-17 in atopic dermatitis-related skin inflammation,” Journal of Cutaneous Medicine and Surgery, 21(4), hal. 308–315. doi: 10.1177/1203475417697651.
Trisina, J. et al. (2011) “DLBS1033, a protein extract from lumbricus rubellus, possesses antithrombotic and thrombolytic activities,”
Journal of Biomedicine and Biotechnology, 2011. doi: 10.1155/2011/519652.
Ungar, B. et al. (2021) “Phase 2 randomized, double-blind study of IL-17 targeting with secukinumab in atopic dermatitis,” Journal of Allergy and Clinical Immunology, 147(1), hal. 394–397. doi: 10.1016/j.jaci.2020.04.055.
Yao, X. et al. (2021) “Guidelines for Diagnosis and Treatment of Atopic Dermatitis in China (2020),” International Journal of Dermatology and Venereology, 4(1), hal. 1–9. doi: 10.1097/JD9.0000000000000143.
Zhang, Q. et al. (2019) “The complete mitochondrial genome of Lumbricus rubellus (Oligochaeta, Lumbricidae) and its phylogenetic analysis,” Mitochondrial DNA Part B: Resources, 4(2), hal. 2677–2678. doi: 10.1080/23802359.2019.1644242.
Dudakov JA, Hanash AM, van den Brink MR. Interleukin-22: immunobiology and pathology. Annu Rev Immunol. 2015;33:747-85. doi:
10.1146/annurev-immunol-032414-112123. Epub 2015 Feb 11. PMID: 25706098; PMCID: PMC4407497.
Keir M, Yi Y, Lu T, Ghilardi N. The role of IL-22 in intestinal health and disease. J Exp Med. 2020 Feb 13;217(3):e20192195. doi: 10.1084/jem.20192195. PMID: 32997932; PMCID: PMC7062536.
Lopez DV, Kongsbak-Wismann M. Role of IL-22 in homeostasis and diseases of the skin. APMIS. 2022 Jun;130(6):314- 322. doi: 10.1111/apm.13221. Epub 2022 Apr 6. PMID: 35316548; PMCID: PMC9324963.
Rothhammer V, Quintana FJ. The aryl hydrocarbon receptor: an environmental sensor integrating immune responses in health and disease. Nat Rev Immunol. 2019;19:184–97.
Martin JC, Wolk K, Bériou G, Abidi A, Witte Händel E, Louvet C, et‐ al. Limited presence of IL 22 binding protein, a‐ natural IL 22 inhibitor, strengthens psoriatic skin inflammation‐ . J Immunol. 2017;198:3671–9.