Peran Normal Azatioprin dan TPMT dalam Tubuh
Azatioprin adalah prodrug, artinya ia sendiri tidak aktif saat masuk ke tubuh.
Di dalam tubuh, azatioprin cepat diubah menjadi 6-Merkaptopurin (6-MP).
6-MP kemudian bisa:
1. Diaktifkan menjadi 6-thioguanine nucleotides (6-TGNs) — inilah zat aktif yang menyebabkan efek sitotoksik (menghambat pembelahan sel, terutama limfosit).
2. Diinaktivasi melalui 2 jalur:
Metilasi oleh enzim TPMT → menjadi metabolit tidak aktif.
Oksidasi oleh xanthine oxidase → juga menjadi metabolit tidak aktif (6-thiouric acid).
🔹
2. Apa yang Terjadi Jika TPMT Rendah atau Tidak Ada?
Jika TPMT normal, sebagian besar 6-MP akan dinonaktifkan → aman.
Jika TPMT rendah/defisiensi:
o Jalur inaktivasi terganggu.
o Lebih banyak 6-MP berubah menjadi 6-TGNs.
o Akumulasi 6-TGNs ini berlebihan di dalam sel sumsum tulang.
o Akibatnya:
Sel-sel normal, terutama sel sumsum tulang (hematopoietik) yang cepat membelah, mengalami kematian atau penekanan berat.
Ini disebut myelosuppression → anemia, neutropenia, trombositopenia (seluruh jalur darah ditekan).
Melakukan Tes TPMT Sebelum Pemberian Azatioprin
A. Tes Genotipe TPMT
Ini adalah tes DNA.
Tujuannya:
o Mencari mutasi pada gen TPMT.
o Ada beberapa varian genetik yang membuat enzim TPMT kurang aktif atau tidak aktif sama sekali.
Contohnya:
o Heterozigot mutasi (setengah normal, setengah rusak): aktivitas enzim rendah
→ perlu pengurangan dosis.
o Homozigot mutasi (dua-duanya rusak): aktivitas enzim hampir tidak ada → azatioprin biasanya dihindari atau dosisnya sangat kecil.
B. Tes Fenotipe TPMT
Ini adalah tes fungsi langsung enzim.
Cara kerjanya:
o Mengukur seberapa aktif enzim TPMT dalam darah pasien.
Ada tiga hasil umum:
o Aktivitas normal → aman pakai azatioprin dosis biasa.
o Aktivitas menurun → perlu dosis dikurangi.
o Aktivitas sangat rendah/tidak ada → azatioprin sangat berisiko → hindari atau berikan dosis mini.
2. Jika Tes Tidak Tersedia
Jika laboratorium tidak bisa melakukan tes genetik atau fenotipe, strategi alternatif harus diambil:
A. Gunakan Dosis Rendah Awal
Mulai dengan dosis kecil (misalnya 25–50% dari dosis standar).
Karena kita tidak tahu kapasitas TPMT pasien, lebih aman berasumsi bisa saja pasien punya defisiensi enzim.
B. Titrasi Perlahan Berdasarkan Respons
Setelah pemberian dosis kecil:
o Pantau respons klinis dan
o Periksa darah rutin (hitungan sel darah lengkap/CBC).
Jika darah stabil (tidak terjadi anemia, neutropenia, atau trombositopenia):
o Naikkan dosis perlahan.
Jika mulai terlihat penurunan sel darah:
o Tahan atau turunkan dosis.
C. Hindari Pemberian Dosis Penuh Langsung
Memberikan full dose azatioprin langsung sangat berisiko bila TPMT pasien belum diketahui.
Karena:
o Bila TPMT pasien rendah, dalam hitungan hari bisa terjadi pancytopenia berat (semua jenis sel darah rendah) ➔ infeksi berat, perdarahan, anemia → bisa fatal.
✅ 1. TPMT Normal (aktivitas tinggi)
➡️ Ini kondisi paling aman. Enzim TPMT bekerja baik.
Apa yang dilakukan?
Obat bisa diberikan dengan dosis normal, seperti biasa.
Kalau dosis diubah, tunggu 2 minggu untuk melihat hasilnya.
⚠️ 2. TPMT Sedang (aktivitas setengah normal)
Pasien punya aktivitas enzim yang menurun. Tidak terlalu bahaya, tapi tetap harus hati- hati.
Apa yang dilakukan?
Kurangi dosis awal obat sekitar 30–70% dari dosis normal.
Pantau pasien baik-baik, sesuaikan dosis sedikit demi sedikit.
Setelah ubah dosis, tunggu 2–4 minggu untuk mengecek efeknya.
✅ 3. TPMT Rendah atau Tidak Ada (aktivitas sangat rendah/tidak ada)
Ini kondisi berisiko tinggi. Obat bisa jadi sangat berbahaya kalau tidak hati-hati.
Apa yang dilakukan?
Kalau bukan kanker, sebaiknya hindari azatioprin, cari obat pengganti.
Kalau harus pakai (misalnya untuk kanker):
o Kurangi dosis sampai 90% lebih kecil dari biasanya.
o Obat diberikan hanya 3 kali seminggu, bukan tiap hari.
Pantau pasien sangat ketat.
Setelah ubah dosis, tunggu 4–6 minggu untuk cek hasilnya.
✅ 1. Wild-Type (+/+) – Aktivitas TPMT Normal
Ini orang yang memiliki dua salinan gen TPMT normal.
Obat thiopurine akan diurai dengan baik → risiko toksisitas rendah.
Boleh langsung pakai dosis penuh/standar.
2. Heterozigot (+/–) – Aktivitas TPMT Sedang
Orang ini punya satu gen normal, satu gen rusak.
Enzim TPMT-nya lebih sedikit, jadi obat bisa menumpuk.
Harus hati-hati, mulai dengan dosis 30–70% dari dosis standar.
Obat bisa digunakan, tapi butuh pemantauan ketat (cek darah rutin).
✅ 3. Homozigot (–/–) – Aktivitas TPMT Sangat Rendah atau Tidak Ada
Orang ini punya dua gen rusak → hampir tidak punya enzim TPMT.
Obat thiopurine tidak bisa diurai → risiko tinggi keracunan dan penekanan sumsum tulang (myelosuppression).
Harus hindari pemakaian thiopurine kalau bisa → gunakan terapi alternatif.
Azatioprin dalam Tubuh (Ringkasan)
Metabolisme:
o Azatioprin diubah jadi 6-merkaptopurin (6-MP).
o 6-MP diproses melalui 3 jalur:
1. TPMT → menjadi metabolit tidak aktif (aman).
2. Xanthine oxidase → jadi 6-thiouric acid (tidak aktif).
3. HGPRT → jadi 6-TGNs (metabolit aktif, bersifat sitotoksik).
Ekskresi: keluar lewat urin.
Efek klinis: menekan limfosit → bermanfaat untuk autoimun & transplantasi.
Absorpsi: cepat diserap, puncaknya dalam 1–2 jam setelah diminum.
