EPILEPSI DAN PENATA-
Distribusi Fenitoin
Fenitoin sebagian besar terikat pada albumin, namun fenitoin juga dapat berikatan dengan alfa globulin dan sel darah merah dalam jumlah kecil. Pengikatan protein fenitoin tinggi, sekitar 92-94% pada orang dewasa, dan bersifat reversibel. Sedangkan pengikatan protein fenitoin lebih sedikit pada neonatus/neonatus karena kadar protein pada neonatus juga lebih rendah dibandingkan pada orang dewasa. Artinya semakin banyak fenitoin bebas yang akan bersirkulasi melalui pembuluh darah menuju jaringan untuk berikatan dengan reseptornya dan dikhawatirkan akan menimbulkan efek samping, namun fenitoin merupakan obat dengan indeks terapeutik yang sempit.
Begitu pula pada orang dewasa, jika penderita epilepsi memiliki kadar albumin yang rendah, berarti ada risiko peningkatan kadar fenitoin yang beredar ke seluruh tubuh dan kemungkinan keracunan. Berkaitan dengan hal tersebut, dokter akan mulai memberikan fenitoin dengan dosis terendah yang masih efektif, memantau respon pasien dan bila perlu meningkatkan dosis (titrasi dosis) secara bertahap dan perlahan hingga tercapai respon terapeutik atau hingga terjadi efek samping yang tidak dapat diterima. . Penelitian dilakukan di salah satu Rumah Sakit Umum di Surabaya yang membandingkan parameter farmakokinetik kapsul fenitoin pada subjek dewasa sehat dengan pasien dewasa penderita epilepsi umum (Grand Mal) di Surabaya.
Hasil penelitian ini menyatakan bahwa tidak terdapat perbedaan bermakna antara fenitoin yang terikat protein pada subjek sehat dan pasien epilepsi. Kebanyakan obat terikat secara reversibel pada protein dengan ikatan lemah (ikatan hidrogen atau van Der Waals), sehingga obat yang terikat pada protein dapat dilepaskan menjadi obat bebas. Jika terjadi perubahan kadar protein, hal ini dapat menyebabkan perubahan pengikatan fenitoin terhadap protein dan peningkatan kadar fenitoin bebas.
Artinya fenitoin dapat terikat pada kadar protein yang rendah sehingga akan meningkatkan kadar fenitoin bebas. Jika kadar fenitoin bebas melebihi batas atas kisaran terapeutik, terdapat risiko akumulasi obat dan toksisitas. Penelitian di Surabaya menunjukkan bahwa epilepsi tidak mempengaruhi kadar fenitoin yang terikat protein dalam darah.
Hal lain yang menentukan distribusi obat ke jaringan – selain fraksi obat yang terikat protein – adalah kelarutan obat dalam lemak.
Metabolisme Fenitoin
Waktu paruh yang lama ini menyebabkan Phenytoin membutuhkan waktu 7 – 14 hari untuk mencapai keadaan stabil tanpa pemberian Loading Dose. Fenitoin bersifat lipofilik, sehingga eliminasi utama fenitoin adalah melalui metabolisme di hati dan bergantung pada dosis. Peningkatan dosis Phenytoin akan menyebabkan kejenuhan enzim pemetabolisme sehingga peningkatan dosis yang sedikit saja akan menyebabkan kadar Phenytoin meningkat sangat besar.
Farmakokinetik obat yang bergantung pada dosis disebut sebagai obat dengan farmakokinetik nonlinier dan mengikuti kinetika Michaelis Menten. Polimorfisme genetik CYP2C9 sangat penting untuk metabolisme, risiko efek samping berupa neurotoksisitas dan resistensi terhadap fenitoin. Penelitian di Taiwan menunjukkan bahwa efek samping fenitoin berupa reaksi alergi yang parah disebabkan oleh polimorfisme CYP2C9, yaitu alel CYP2C9*3.
Telah terbukti bahwa dosis maksimum fenitoin pada beberapa pasien epilepsi lebih rendah untuk alel CYP2C9*3, yaitu sekitar 50 mg lebih rendah dibandingkan alel lainnya. Kondisi ini secara klinis kurang menguntungkan karena efek terapeutik tidak stabil dan berbahaya karena neurotoksisitas terjadi pada fenitoin dosis rendah. Penggunaan obat yang juga dimetabolisme oleh enzim yang sama dalam waktu yang bersamaan dengan fenitoin akan bersaing dengan enzim tersebut, sehingga fenitoin dikatakan berinteraksi dengan obat tersebut.
Ekskresi Fenitoin
Kadar fenitoin yang meningkat secara signifikan akibat uremia akan meningkatkan risiko efek samping neurotoksisitas fenitoin secara signifikan.
Hambatan dan Solusi Terapi
Solusi untuk mengatasi profil fenitoin unik tersebut di atas adalah dengan menggunakan fenitoin pada pasien epilepsi dengan fungsi hati dan ginjal yang sehat, serta memantau fungsi kedua organ eliminasi tersebut selama penggunaan fenitoin dan memantau kadar fenitoin (terutama kadar fenitoin dalam bentuk bebas). bentuk) dalam darah. Pemantauan Obat Terapeutik (TDM) diperlukan karena fenitoin memiliki indeks terapeutik yang sempit, sedangkan variasi kadar obat dan toksisitas antar individu sangat besar. Jika kadar fenitoin subterapi diperoleh (<10 mikrogram/ml), sedangkan kepatuhan terhadap obat dan waktu pengambilan sampel darah tepat, dianjurkan untuk meningkatkan dosis dan menentukan kembali kadar fenitoin dalam darah.
Jika kadar Phenytoin tercapai dalam kisaran terapeutik (10 - 20 mikrogram/ml) sementara kepatuhan terhadap obat dan waktu pengambilan sampel darah tepat, peningkatan dosis tidak melebihi dosis maksimum Phenytoin dianjurkan. Jika kadar fenitoin ditemukan beracun/berpotensi toksik (>20 mikrogram/mL), pengobatan dihentikan, penanganan efek toksik dilakukan, dan dosis fenitoin disesuaikan kembali. Secara umum pedoman dapat diberikan berdasarkan pemahaman profil farmakokinetik Phenytoin untuk penyesuaian dosis sebagai berikut.
Pilihan bentuk sediaan dan cara pemberian obat relatif lebih terbatas pada pasien anak dibandingkan pada pasien dewasa. Pasien anak biasanya menerima obat dalam bentuk sediaan oral, terutama cairan oral. Asam valproat merupakan cabang rantai pendek dari asam lemak asam valerat, sehingga sulit larut dalam air.
Tablet salut enterik dirancang untuk menjalani proses pelepasan (pelepasan bahan aktif) di usus, bukan di lambung; Hal ini menyebabkan penyerapan Asam Valproat tertunda, namun jumlah obat yang diserap tetap sama. Ketersediaan hayati tablet pelepasan diperpanjang Valproate adalah 80 – 90% dan memiliki profil tingkat obat dalam darah yang lebih tahan lama, seperti pada model infus kontinu. Waktu yang dibutuhkan Asam Valproat oral untuk mencapai kadar maksimal (t max) adalah 1 – 3 jam saat perut kosong, namun bisa juga.
Bila pemberian asam valproat dengan infus intravena intermiten selama 1 jam, t max adalah pemberian infus terakhir; Kadar asam valproat akan segera turun setelah infus dihentikan.
Distribusi Valproat
Penggunaan asam valproat atau natrium valproat pada anak meningkatkan risiko peningkatan kadar obat dalam darah, karena jumlah protein pada anak (terutama pada bayi baru lahir dan anak kecil) lebih sedikit dibandingkan pada orang dewasa. Kadar bilirubin tidak langsung pada bayi baru lahir mungkin akan meningkat hingga mencapai hari ketiga hingga hari kelima dan hal ini merupakan hal yang wajar dan akan kembali normal. Kadar bilirubin yang tinggi akan memaksa Asam Valproat berikatan dengan protein dan menyebabkan peningkatan kadar Asam Valproat bebas sehingga berisiko terjadinya toksisitas.
Selain bahan endogen, bahan eksogen di luar tubuh (misalnya Phenytoin, Warfarin atau Aspirin dalam dosis > gram) juga dapat memaksa asam valproat berikatan dengan protein dan meningkatkan risiko toksisitas.
Metabolisme Valproat
Pada Bab 2 dijelaskan bahwa metabolisme fenitoin oleh enzim hati CYP2C9 dapat mengalami kejenuhan dan mengikuti kinetika Michaelis Menten sehingga menghasilkan profil farmakokinetik non linier. Asam valproat dan fenitoin memerlukan enzim isoform yang sama untuk metabolismenya, yaitu CYP2C9; Sementara itu, enzim pemetabolisme ini dapat mengalami kejenuhan sehingga menyebabkan profil farmakokinetik fenitoin dan asam valproat tidak linier. Dari bab 2 diketahui adanya polimorfisme genetik pada enzim CYP2C9 dan kemungkinan adanya persaingan untuk mendapatkan enzim pemetabolisme tersebut.
Waktu paruh (t ½ eliminasi) asam valproat pada pasien anak setelah pemberian monoterapi OAE adalah 6 – 8 jam, dan setelah pemberian politerapi OAE adalah 4 – 6 jam. Waktu paruh (t ½ eliminasi) asam valproat pada orang dewasa setelah pemberian monoterapi OAE adalah 12 – 18 jam, dan setelah pemberian politerapi OAE adalah 4 – 12 jam. Waktu paruh ini diperpanjang hingga 25 jam pada pasien penyakit hati .
Ekskresi Valproat
Mengingat eliminasi asam valproat terutama melalui hati dan eliminasi oleh ginjal relatif kecil, maka anak tidak perlu menyesuaikan dosis asam valproat. Pemantauan kadar obat dalam darah (therapeutic drugs monitoring/TDM) dianjurkan, mengingat Asam Valproat memiliki indeks terapeutik yang sempit dan farmakokinetik non-linier.
Rangkuman
Pemberian informasi yang obyektif kepada keluarga pasien anak serta kesempatan bertanya dan berdiskusi mengenai penyakit dan pengobatan epilepsi sangat penting untuk mencapai kesepahaman dengan tim kesehatan sehingga hasil akhir terapi epilepsi dapat dicapai dan meningkatkan kualitas hidup pasien. kualitas hidup pasien anak. Angka kejadian efek samping valproate pada pasien anak relatif lebih tinggi dibandingkan kejadian pada orang dewasa, namun masih lebih aman dibandingkan AED lainnya. Diberikan maksimal 2 kali dalam 0 – 10 menit pertama setelah kejang, setelah itu pasien anak harus segera dirujuk ke rumah sakit.
Solusi utama untuk masalah ini adalah penciptaan terapi obat individual untuk pasien anak dan dewasa. Sebuah studi eksperimental dilakukan untuk mengukur pengaruh pemberian pendidikan lisan dan tertulis dengan menggunakan selebaran informasi (leaflet) terhadap kepatuhan pemberian obat antiepilepsi tunggal yaitu valproate oleh orang tua atau wali anak penderita epilepsi usia 6 hingga 12 tahun. .di salah satu rumah sakit di denpasar. Orang tua dan pengasuh yang tingkat kepatuhannya rendah dalam pemberian obat pada pasien anak diberikan edukasi dalam kunjungan rumah.
Jumlah pil diukur oleh peneliti selama kunjungan rumah oleh orang tua atau pengasuh dan ketika memberikan obat kepada pasien anak selama pengobatan mandiri. Tidak ada kelompok kontrol dalam penelitian ini karena informasi dan pendidikan tentang pemberian obat sangat penting dan tidak etis jika tidak diberikan kepada orang tua atau wali pasien anak. Hasil penelitian ini adalah terdapat kesesuaian antara jumlah pil dan skor laporan diri, namun lebih banyak orang tua atau pengasuh yang mengalami kesulitan dalam memberikan jumlah obat cair oral yang tepat pada minggu pertama dan kedua. bentuk sediaan.
Pendidikan lisan berpotensi cepat dilupakan, sedangkan pendidikan tertulis dapat digunakan sebagai alat untuk mengingatkan informasi penting yang harus diperhatikan saat memberikan obat pada pasien anak. Kesulitan yang dihadapi orang tua dan pengasuh ketika memberikan obat adalah pasien anak menolak minum obat epilepsi. Pasien anak yang tidak patuh minum obat epilepsi pada penelitian ini tidak mengalami gangguan kejang atau kejang akut.
Penelitian ini membuktikan pentingnya kolaborasi antara apoteker dan dokter dalam memastikan pemberian obat epilepsi pada pasien anak yang umumnya masih bergantung pada orang tua atau orang tua. Risiko kejang dapat dikurangi dengan memberikan pengetahuan tentang manfaat penggunaan obat pencegah kejang secara teratur dan sesuai anjuran dokter, meningkatkan kesadaran tentang kualitas kesehatan pasien epilepsi anak/dewasa, dan menjaga kepatuhan pengobatan. saatnya mengunjungi dokter, dan menghindari kondisi yang menyebabkan kejang kembali. Pengaruh pemberian edukasi pada petugas kesehatan terhadap kepatuhan pemberian obat antiepilepsi pada anak epilepsi.
