Prosiding

(1)

182 |Sinergi Sains, Teknologi, dan Pembelajaran dalam Bidang Kimia di Era Globalisasi

DESAIN SINTESIS POLIMER TERCETAK MOLEKULAR BRAZILEIN DENGAN SIMULASI DINAMIKA MOLEKULAR

Faqih Abdurrahman¹, Iqmal Tahir¹, Mokhammad Fajar Pradipta¹

1Departemen Kimia, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Gadjah Mada, Jl. Sekip Utara BLS 21, Bulaksumur, Senolowo, Sinduadi, Mlati, Kabupaten Sleman,

Daerah Istimewa Yogyakarta 55281 E-mail: [email protected]

Abstrak: Penelitian ini mengenai rancangan sintesis polimer tercetak molekular brazilein dengan metode simulasi dinamika molekular. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui rasio optimum templat brazilein dengan monomer fungsional asam metakrilat serta mempelajari dinamika ikatan hidrogen yang terjadi selama proses sintesis. Kajian simulasi dinamika molekular menggunakan AMBER dengan pengolahan hasil simulasi menggunakan PTRAJ dan CPPTRAJ serta VMD. Rasio optimum ditentukan dari nilai persentase okupansi ikatan hidrogen situs aktif ikatan hidrogen sedangkan dinamika ikatan hidrogen diamati dari grafik ikatan hidrogen.

Hasil penelitian merekomendasikan rasio untuk sintesis laboratorium sebesar 1:3 dengan persentase okupansi tertinggi sebesar 44,30% pada jarak 2,835 Å dan sudut ikat 32,05º.

Kata kunci: brazilein, polimer tercetak molekular, simulasidinamikamolekular.

Abstract: This research was designe of molecular imprinted polymer of brazilein using molecular dynamic simulation. The purpose is to decide the optimum ratio of brazilein as template and methacrylic acid as functional monomer and to study the phenomenon of hydrogen bond that occured during simulation process. Study on simulation use AMBER and the result processing by PTRAJ, CPPTRAJ, and VMD.The optimum ratio determined by occupancy percentage of hydrogen bond while hydrogen bond dymanics observed by hydrogen bond graph.The recommended ratio was 1:3 with highest occupancy percentage was 44,30% at distance of 2,835 Å and bond angle of 32,05º

Key words: brazilein, molecular dynamic simulation, molecularly imprinted polymer.

Brazilein adalah senyawa alam yang terkandung di dalam tanaman Caesalpinia sappan L. dan merupakan hasil oksidasi dari senyawa brazilin. Brazilein memiliki warna merah dan biasa digunakan sebagai pewarna alami (Nirmal dkk., 2015). Brazilein memiliki aktivitas farmakologi yaitu memperkuat sistem pernafasan, mengendalikan sistem imun berbahaya, melindungi sistem saraf pusat dan perifer, meningkatkan kontraksi otot polos, menurunkan sintesis melanin, menurunkan aktivitas virus influenza dalam tubuh, dan sebagai antioksidan(Zhao dkk., 2014). Selain itu, brazilein juga berpotensi sebagai obat kanker kulit (Handayani dkk., 2016) dan kanker payudara (Hsieh dkk., 2013.

Salah satu metode yang dapat digunakan untuk mengekstraksi brazilein adalah Molecularly Imprinting Solid Phase Extraction (MISPE). Kelebihan metode MISPE adalah selektivitas yang tinggi, mudah dalam proses preparasi, konsentrasi hasil ekstraksi yang tinggi (Yi dkk., 2013), efisien dalam proses ekstraksi, cepat dan efektif dalam proses preparasi (Khan dkk., 2016), stabil dalam berbagai kondisi, karakteristik ekstraksi yang lebih baik, dan retensi yang lebih baik (Olcer dkk., 2017). MISPE pada brazilein menggunakan

(2)

polimer tercetak molekular (Molecularly Imprinting Polymer, MIP) yang spesifik pada molekul brazilein.MIP adalah polimer yang didesain memiliki rongga spesifik terhadap molekul target. Proses sintesis MIP membutuhkan optimasi pada pemilihan monomer fungsional dan pelarut yang tepat (Urraca, dkk., 2008) serta rasio templat-monomer fungsional yang benar (Tahir dkk., 2012) untuk mendapatkan selektivitas dan afinitas yang tinggi. Metode terbaik untuk mengoptimasi sintesis MIP adalah dengan menggunakan pendekatan komputasi karena perhitungannya mudah, biaya yang lebih murah, waktu pengerjaan yang singkat, aman untuk kesehatan (beberapa pelarut bersifat karsinogenik), tidak ada limbah yang terbuang, dan dapat mengoptimalkan banyak variabel secara langsung (Riahi dkk., 2009; Pardeshi dkk., 2012).

Chianella dkk. (2002), Turner dkk. (2004), Wei dkk. (2007), Karlsson dkk. (2009), Luo dkk. (2014), Kong dkk. (2016) dan Prasetyo dkk. (2016) telah berhasil menggunakan metode simulasi dinamika molekuar untuk mengoptimasi sintesis MIP. Penggunaan metode ini didasarkan pada pertimbangan bahwa sintesis MIP berlangsung secara mandiri (self- assembly) akibat interaksi komponen-komponen penyusun MIP dalam sistem simulasi tersebut. Dong dkk. (2009) menyatakan bahwa ikatan hidrogen memiliki peranan signifikan terhadap selektivitas MIP dalam simulasi dinamika molekular. Karlsson dkk. (2009) menyatakan bahwa rasio komponen MIP dalam simulasi dinamika molekular menentukan interaksi yang terjadi dalam kompleks templat-monomer fungsional karena keberadaan monomer taut silang dapat menghalangi gugus ikatan hidrogen kompleks. Amrullah (2017) mengatakan bahwa rasio komponen MIP dengan interaksi terbaik adalah rasio templat:monomer fungsional:monomer taut silang sebesar 1:8:20. Ketika situs ikatan hidrogen pada brazilein dan asam metakrilat dapat saling berinteraksi membentuk ikatan hidrogen yang stabil dalam sistem simulasi berisi komponen MIP yang lain, maka struktur MIP yang terbentuk dapat membentuk rongga yang selektif pada brazilein. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui rasio optimum templat dengan monomer fungsional dalam sintesis MIP brazilein dan melihat dinamika ikatan hidrogen yang terjadi selama simulasi.

Gambar 1. Struktur kimia brazilein (Nirmal dkk., 2015; Rina dkk., 2017)

METODE

(3)

Semua molekul yang digunakan dalam penelitian ini didapat dari database Chemspider (chemspider.com). Struktur brazilein yang digunakan didasarkan pada penelitian Nirmal dkk. (2015) dan Rina dkk. (2017). Komponen lainnya yaitu asam metakrilat, etilen glikol dimetakrilat, 2,2’-azobis(isobutironitril) dan kloroform didapatkan sesuai database yang tersedia. Penelitian dilakukan di Laboratorium Kimia Komputasi (AIC) UGM dengan komputer berspesifikasi prosesor Intel® CoreTM 2 Quad CPU Q8200 4 core @2.33 GHz, memori RAM DDR3 4GB, dan sistem operasi openSUSE 13.4 dengan perangkat lunak Gaussian 09 untuk memprediksi situs ikat dan AMBER 14, VMD (Visual Molecular Dynamics), USCF Chimera serta Grace untuk simulasi.

Penelitian ini dimulai dari optimasi geometri komponen MIP menggunakan perhitungan DFT/B3LYP basis set 6-31G(d) dan solvasi CPCM untuk mengetahui prediksi situs aktif ikatan hidrogen dalam molekul brazilein dan asam metakrilat. Setelah itu, komponen MIP dimasukkan ke kotak simulasi berbentuk kubus berukuran 70×70×70 Å dengan jumlah 10 molekul brazilein, 80 molekul asam metakrilat, 200 molekul etilen glikol dimetakrilat, 2 molekul 2,2’-azobis(isobutironitril), dan molekul kloroform.Simulasi dilakukan dengan medan gaya GAFF dan FF14SB dengan kotak simulasi diminimisasi menggunakan algoritma steepest-descent dan algoritma conjugate gradient kemudian dipanaskan sampai 298,15 K dan diekulibrasi dengan tekanan 1 bar dan temperatur 298,15 K menggunakan dinamika Langevin. Pengambilan data simulasi menggunakan ensemble NVT selama 5 ns dan hasil simulasi dianalisis dengan PTRAJ dan CPTRAJ serta VMD.

HASIL DAN PEMBAHASAN

Proses optimasi molekul brazilein dan asam metakrilat menghasilkan peta potensial elektrostatik (Gambar 2) yang menggambarkan distribusi energi elektrostatik setiap atom dalam molekul berdasarkan elektronegativitas dari atom. Peta ini digunakan untuk memprediksi situs aktif brazilein dan asam metakrilat yang dapat membentuk ikatan hidrogen diantara keduanya (Amrullah, 2017). Prediksi ini menghasilkan situs-situs aktif pada brazilein yaitu H10, H11, H12, O2, O4, dan O5 (Gambar 3). Prediksi ini digunakan untuk melihat dinamika ikatan hidrogen di situs-situs aktif tersebut.

Brazilein

Asam metakrilat

(4)

Gambar 2. Peta potensial elektrostatik brazilein dan asam metakrilat.

Brazilein

Asam metakrilat

Gambar 3. Prediksi situs aktif ikatan hidrogen pada brazilein dan asam metakrilat

Salah satu cara untuk melihat dinamika ikatan hidrogen selama simulasi adalah dengan menggunakan grafik ikatan hidrogen yang didasarkan pada persentase okupansi ikatan hidrogen selama simulasi. Persentase ikatan hidrogen menampilkan ikatan hidrogen yang terjadi antara templat dengan monomer fungsional pada situs aktif ikatan hydrogen masing-masing.

Tabel 1. Persentase okupansi hasil simulasi Pasangan

Atom

Okupansi (%)

Jarak (Å)

Sudut

Ikat (°) Keterangan

H10-O2 39,97 2,803 36,24 Residu brazilein 3 dengan residu asam metakrilat 58 H11-O2 30,83 2,796 49,39 Residu brazilein 2 dengan residu asam metakrilat 11 H12-O2 39,25 2,835 42,51 Residu brazilein 6 dengan residu asam metakrilat 60 O2-H6 44,30 2,835 32,05 Residu brazilein 6 dengan residu asam metakrilat 60 O4-H6^d 5,48 2,842 61,26 Residu brazilein 2 dengan residu asam metakrilat 22 O5-H6^e 0,60 2,686 78,70 Residu brazilein 7 dengan residu asam metakrilat 34

Hasil persentase okupansi ikatan hidrogen pada Tabel 1 menunjukkan bahwa terjadi interaksi yang intens (>30,00%) pada situs aktif H10, H11, H12, dan O2 sedangkan pada situs aktif O4 dan O5, intensitas yang terjadi tidak intens (<10,00%). Situs O2 memiliki intensitas tinggi karena memiliki kerapatan elektron tinggi yang cenderung menarik situs aktif H6 asam metakrilat untuk memulai interaksi ikatan hidrogen. Selain itu, posisi situs O2 tidak terhalangi oleh gugus lain dalam brazilein serta memiliki situs tetangga yang dapat menstabilkan orientasi asam metakrilat yaitu situs H12. Situs H10 dan H11 memiliki intensitas tinggi karena memiliki kerapatan rendah yang mudah berinteraksi dengan asam metakrilat. Situs H11 memiliki intensitas yang lebih rendah karena terjadi persaingan dengan situs O4 yang memiliki kerapatan elektron cukup tinggi. Situs O4 memiliki intensitas rendah karena asam metakrilat yang mendekat lebih cenderung untuk berinteraksi dengan situs H11 sehingga asam metakrilat lain yang mendekat terhalangi oleh asam metakrilat yang terlebih dahulu terikat pada H11. Situs O5 juga memiliki intensitas rendah karena posisi situs yang diapit oleh gugus karboksilat dan gugus benzen membuat asam metakrilat sulit berinteraksi.

(5)

Selain itu, asam metakrilat yang mendekat juga lebih cenderung untuk berinteraksi dengan situs O2 dan H12. Jumlah asam metakrilat yang intens berinteraksi dengan brazilein sebanyak tiga buah yaitu asam metakrilat residu 58 dengan situs aktif H10, residu 11 dengan situs aktif H11, dan residu 60 dengan situs aktif H12 dan O2.

(a) (b)

(c) (d)

Gambar 4. Grafik ikatan hydrogen residu (a) 3, (b) 2, (c) 6 dan (d) 7 brazilein dengan asam metakrilat.

Jika dinamika ikatan hidrogen antara brazilein dengan asam metakrilat ditunjukkan setiap satuan waktu, maka digunakan grafik ikatan hidrogen sebagaimana yang ditunjukkan oleh Gambar 4. Grafik ikatan hidrogen tersebut hanya menggunakan residu brazilein yang memiliki persentase okupansi tertinggi untuk setiap situs aktifnya yaitu residu 2, 3, 6, dan 7.

Pada Gambar 4, garis vertikal berwarna hitam menunjukkan adanya ikatan hidrogen dalam simulasi. Grafik ikatan hidrogen residu 3 brazilein menunjukkan situs aktif H10 pada residu tersebut berinteraksi stabil sesuai dengan munculnya pita hitam yang merupakan tumpukan grais-garis hitam. Pita hitam tersebut terjadi pada ikatan hidrogen berjumlah satu.Pada residu 6 brazilein, grafik ikatan hidrogen menunjukkan interaksi stabil pada situs aktif H12 dan O2 dan terjadi secara bersamaan yang ditunjukkan oleh pita hitam pada dua ikatan hidrogen.

Pada residu 2 brazilein, interaksi situs H11 terganggu oleh asam metakrilat lain yang berusaha berikatan dengan situs aktif O4 sehingga jumlah ikatan hidrogen menjadi sangat dinamis. Sedangkan pada residu 7 brazilein, interaksi pada situs aktif O5 sulit terjadi bahkan

(6)

asam metakrilat yang mendekat cenderung membentuk dua ikatan hidrogen pada situs H12 dan O2.

(a) (b) (c)

(d) (e)

Gambar 6. Dinamika sistem simulasi pada (a) 1, (b) 2, (c) 3, (d) 4, dan (e) 5 ns.

Visualisasi simulasi dinamika molekular menunjukkan asam metakrilat dan etilen glikol dimetakrilat membentuk rongga yang berisi brazilein (Gambar 5 dan Gambar 6).

Pembentukan rongga ini melibatkan pengikatan dan pemutusan ikatan hidrogen brazilein disebabkan oleh pergerakan molekul yang terjadi terus menerus selama simulasi sebagaimana yang ditunjukkan oleh grafik ikatan hidrogen molekul brazilein.

KESIMPULAN DAN SARAN

Hasil simulasi dinamika molekular menunjukkan situs ikatan hidrogen pada brazilein yang dapat berinteraksi dengan asam metakrilat adalah situs aktif H10, H11, H12, dan O2 sehingga rasio optimum yang direkomendasikan untuk disintesis secara eksperimental adalah 1:3. Ikatan hidrogen antara brazilein dengan asam metakrilat mengalami pembentukan dan pemutusan selama simulasi sebagaimana yang ditunjukkan oleh grafik ikatan hidrogen.

Dinamika ini disebabkan keberadaan komponen MIP dalam simulasi serta perubahan orientasi asam metakrilat selama simulasi. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan rasio komponen MIP terbaik dalam simulasi dinamika molekular.

DAFTAR RUJUKAN

Amrullah, A., 2017, Simulasi Dinamika Molekular Untuk Rancangan Polimer Tercetak Molekul Senyawa Kuersetin, Skripsi, Departemen Kimia, Fakultas Matemarika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta.

Dong, C., Li, X., Guo, Z., dan Qi, J., 2009, Development of A Model for the Rational Design of Molecular Imprinted Polymer: Computational Approach for Combined Molecular Dynamics/Quantum Mechanics Calculations, Anal. Chim. Acta., 647, 117-124.

(7)

Handayani, S., Susidarti, R.A., Udin, Z., Meiyanto, E., dan Jenie, R.I., 2016, Brazilein in Combination with Cisplatin Inhibit Proliferation and Migration on Highly Metastatic Cancer Cells, 4T1, Indones. J. Biotechnol., 21(1), 38-47.

Hsieh, C., Tsai, P., Chu, C., Chang, F., Chang, L., Wu, Y., dan Lin, S., 2013, Brazilein Suppresses Migration and Invasion of MDA-MB-231 Breast Cancer Cells, Chem.

Biol. Interact., 204, 105–115.

Karlsson, B.C.G., O’Mahony, J., Karlsson, J.G., Bengtsson, H., Eriksson, L.A., dan Nicholls, I.A., 2009, Structure and Dynamics of Monomer-Template Complexation: An

Explanation for Molecularly Imprinted Polymer Recognition Site Heterogeneity, J.

Am. Chem. Soc., 131(37), 13297-13304.

Khan, S., Bhatia, T., Trivedi, P., Satyanarayana, G.N.V., Mandrah, K., Saxena, P.N., Mudiam, M.K.R., dan Roy, S.K., 2016, Selective Solid-Phase Extraction using Molecularly Imprinted Polymer as A Sorbent for the Analysis of Fenarimol in Food Samples, Food Chem., 199, 870-875.

Kong, Y., Wang, N., Ni, X., Yu, Q., Liu, H., Huang, W., dan Xu, W., 2016, Molecular Dynamics Simulations of Molecularly Imprinted Polymer Approaches to the Preparation of Selective Materials to Remove Norfloxacin, J. Appl. Polym. Sci., 133(1), 1-11.

Luo, D., Zhaob, Z., Zhanga, L., Wang, Q., dan Wang, J., 2014, On the Structure of

Molecularly Imprinted Polymers by Modifying Charge on Functional Groups through Molecular Dynamics Simulations, Mol. Simul., 40(6), 431-438.

Nirmal, N.P., Rajput, M.S., Prasad, R.G.S.V., dan Ahmad, M., 2015. Brazilin from

Caesalpinia sappan Heartwood and Its Pharmacological Activities: A Review, Asian Pac. J. Trop. Med., 8(6): 421–430.

Olcer, Y.A., Demirkurt, M., Demirb, M.M., dan Eroglu, A.E., 2017, Development of Molecularly Imprinted Polymers (MIPs) as A Solid-Phase Extraction (SPE) Sorbent for the Determination of Ibuprofen in Water, RSC Adv., 7, 31441-31447.

Pardeshi, S., Patrikar, R., Dhodapkar, R., dan Kumar, A., 2012, Validation of Computational Approach to Study Monomer Selectivity toward the Template Gallic Acid for

Rational Molecularly Imprinted Polymer Design, J. Mol. Model., 18(11), 4797-4810.

Prasetyo, N., Tahir, I., Sudiono, S., dan Setiaji, B., 2016, Computational Studies on

Prepolymerization of Selective Molecular Imprinted Polymer Based on Caffeine, The 5th International Conference of the Indonesian Chemical Society, 30-31 Agustus 2016, Samarinda.

Riahi, S., Edris-Tabrizi, F., Javanbakht, M., Ganjali, M.R., dan Norouzi, P., 2009, A

Computational Approach to Studying Monomer Selectivity towards the Template in An Imprinted Polymer, J. Mol. Model., 15(7), 829-836.

Rina, O., Ibrahim, S., Dharma, A., Afrizal, A., Utami, C., dan Widodo, Y.R., 2017. Stabilities Natural Colorant of Sappan Wood (Caesalpinia sappan L.) for Food and Beverages in Various pH, Temperature, and Matrices of Food, Int. J. Chemtech. Res., 10(1), 98- 103.

Tahir, I., Ahmad, M.N., Islam, A.K.M.S., dan Arbain, D., 2012, Molecular Modeling and Experimental Study on The Interaction Between Quercetin and Methacrylic Acid, The 2nd International Malaysia-Ireland Joint Symposium on Engineering, Science and Business (IMiEJS 2012), Kangar.

Turner, N.W., Piletskaa, E.V., Karima, K., Whitcombeb, M., Malechaa, M., Magana, N., Baggianic, C., dan Piletskya, S.A., 2004, Effect of the Solvent on Recognition

(8)

Properties of Molecularly Imprinted Polymer Specific for Ochratoxin A, Biosens.

Bioelectron., 20, 1060–1067.

Urraca, J.L., Carbajo, M.C., Torralvo, M.J., Gonzalez-Vazquez, J., Orellana, G., dan Moreno- Bondi, M.C., 2008, Effect of the Templates and Functional Monomer on the Textural Properties of Molecularly Imprinted Polymer, Biosens. Bioelectron., 24, 155–161.

Wei, S., Jakusch, M., dan Mizaikoff, B., 2007, Investigating the mechanisms of 17β-Estradiol Imprinting by Computational Prediction and Spectroscopic Analysis, Anal. Bioanal.

Chem., 389, 423–431.

Yi, L., Fang, R., dan Chen, G., 2013, Molecularly Imprinted Solid-Phase Extraction in the Analysis of Agrochemicals, J. Chromatogr. Sci., 51(7), 608-618.

Zhao, S., Wang, X., Jiang, J., Chai, Y., Tian, Y., Feng, T., Ding, Y., Huang, J., Lei, F., Xing, D., dan Du, L., 2014, Transport and Metabolism Behavior of Brazilein during Its Entrance into Neural Cells, PLoS One, 9(10), 1-11.