CETUXIMAB
NAMA KELOMPOK :
1.
Table of contents
01
04
02
05
03
Indikasi Efek Samping Pengembangan Obat
Kontraindikas
i Mekanisme
Obat
Indikasi Cetuximab adalah penghambat reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) yang digunakan untuk mengobati :
1. Kanker kolorektal, metastatik, tipe liar KRAS (tanpa mutasi)
2. Kanker kepala dan leher (sel skuamosa) pada
stadium lanjut lokoregional dengan radioterapi
dosis tinggi
Efek Samping
Sistem saraf pusat : Kelelahan, malaise, nyeri, neuropati sensorik perifer, sakit kepala, insomnia, kebingungan, menggigil, kaku, kecemasan, dan depresi.
Dermatologis : Deskuamasi, erupsi akneiformis, radiodermatitis, xeroderma, ruam kulit, perubahan pada kuku, acne vulgaris dan alopesia.
Infeksi : Infeksi, infeksi tanpa neutropenia
Neuromuskular dan tulang : Kelemahan, osteoalgia, arthralgia Mata : Konjungtivitis
Pernapasan : Dispnea, batuk, faringitis
Efek Samping
Endokrin & metabolik : Penurunan berat badan, hipomagnesemia, dehidrasi, hipokalsemia, hipokalemia.
Gastrointestinal l: Diare, mual, sakit perut, sembelit, muntah, stomatitis, anoreksia, dispepsia, xerostomia.
Hematologi dan onkologi : Neutropenia, leukopenia
Hepatik : Peningkatan ALT serum, peningkatan AST serum, peningkatan alkali fosfatase
serum
Pengembangan Obat Cetuximab
Penggunaan yang tidak disetujui FDA termasuk kanker kolorektal, kanker paru- paru non-sel kecil (NSCLC), kanker kulit sel skuamosa, kanker stadium lanjut, dan pengekspres EGFR
Cetuximab adalah penghambat reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) dengan indikasi yang disetujui FDA sebagai berikut: kanker kolorektal,
metastasis, KRAS tipe liar (tanpa mutasi), dan kanker kepala dan leher (sel
skuamosa).
Pengembangan Obat Cetuximab
Cetuximab diberikan melalui infus intravena dan digunakan sebagai
monoterapi atau dalam kombinasi dengan kemoterapi lain, termasuk agen platinum, terapi radiasi, leucovorin, fluorouracil, dan irinotecan.
Disetujui oleh FDA pada bulan Februari 2004 dengan nama merek ERBITUX LANJUTAN
Uji coba FLEX menunjukkan peningkatan kelangsungan hidup secara keseluruhan dengan penambahan cetux-imab pada cisplatin dan vinorelbine lini pertama. Uji coba
BMS099 mengevaluasi penambahan cetuximab ke carboplatin/taxane pada pengobatan lini pertama dan mengidentifikasi peningkatan tingkat respons secara keseluruhan, namun bukan peningkatan yang signifikan secara statistik dalam kelangsungan hidup
Pada tahun 1997–98, uji coba HNSCC fase I melibatkan 16 pasien dengan tumor stadium lanjut lokoregional dan memberikan demonstrasi klinis pertama bahwa penambahan cetuximab pada radiasi dapat meningkatkan respons tumor dan pengendalian penyakit.
Uji coba fase III percobaan yang melibatkan 424 pasien dilakukan antara tahun 1999-2002 yang mengkonfirmasi keuntungan kelangsungan hidup keseluruhan sebesar 10%
untuk pasien yang menerima cetuximab dalam kombinasi dengan radiasi kuratif untuk HNSCC lanjut dibandingkan dengan radioterapi saja
Uji Klinis Cetuximab Sebagai Terapi Kanker
Head And Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC)
01 02 03
LANJUTAN
Kontaindikasi Cetuximab
● Menurut United States labeling, Tidak ada kontraindikasi yang tercantum
● Menurut Canadian labeling, Diketahui hipersensitivitas parah terhadap cetuximab atau komponen formulasi lainnya
Mekanisme Obat Cetuximab
Cetuximab adalah antibodi monoklonal IgG1 manusia/tikus rekombinan chimeric yang berikatan dengan reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR)
dan secara kompetitif menghambat pengikatan faktor
pertumbuhan epidermal (EGF) dan ligan lainnya.
Mekanisme Obat Cetuximab
EGFR adalah anggota keluarga reseptor ErbB. Ketika tidak aktif, EGFR adalah monomer, tetapi ketika terikat
oleh faktor pertumbuhan epidermal atau transformasi faktor pertumbuhan-alpha (TGF-alpha), ia membentuk
homodimer atau heterodimer dengan anggota lain dari keluarga reseptor ErbB.
LANJUTAN
Mekanisme Obat Cetuximab
Dimerisasi mengaktifkan wilayah tirosin kinase intraseluler EGFR, menghasilkan autofosforilasi dan
memulai serangkaian peristiwa intraseluler. Jalur pensinyalan EGFR mengatur diferensiasi sel, proliferasi,
migrasi, angiogenesis, dan apoptosis, yang semuanya dideregulasi dalam sel kanker.
LANJUTAN
Mekanisme Obat Cetuximab
Cetuximab berikatan dengan EGFR dengan spesifisitas tinggi dan afinitas lebih tinggi dibandingkan faktor
pertumbuhan epidermal atau TGF-alpha, sehingga menghalangi fosforilasi EGFR yang diinduksi
ligan. Cetuximab juga meningkatkan efek irinotecan dan radioterapi dalam sistem eksperimental.
LANJUTAN
Mekanisme Obat Cetuximab
K-ras , suatu protein G kecil di bagian hilir EGFR dan komponen penting dari kaskade pensinyalan EGFR, dapat memperoleh mutasi pengaktifan pada ekson 2,
sehingga mengisolasi jalur dari efek EGFR dan menjadikan penghambat EGFR tidak efektif.
LANJUTAN
Farmakodinamik Obat Cetuximab
Cetuximab bekerja dengan menghambat pertumbuhan dan kelangsungan hidup tumor positif
EGFR. Secara in vitro, ia meningkatkan sitotoksisitas seluler yang bergantung pada antibodi (ADCC) terhadap jenis
tumor manusia tertentu.
Sebaliknya, cetuximab tidak memberikan efek antitumor pada
xenograft tumor manusia yang tidak memiliki ekspresi EGFR.
Cetuximab merupakan obat antikanker yang bekerja dengan cara menghambat pertumbuhan
dan kelangsungan hidup sel tumor pengekspres epidermal growth factor receptor (EGFR) dengan spesifisitas dan afinitas
tinggi dibandingkan epidermal growth factor (EGF) dan transforming growth factor-alpha
(TGF-α), yang merupakan ligan alami EGFR
Farmakodinamik Obat Cetuximab
cetuximab mempotensiasi efek anti-proliferatif dan pro-apoptosis
in vitro dari irinotecan dan mencapai 93% penghambatan pertumbuhan tumor in vivo bila
dikombinasikan dengan irinotecan, dibandingkan dengan
penghambatan 77% dan 79%
ketika cetuximab dan irinotecan digunakan pada dosis tunggal Cetuximab mempotensiasi efek
sitotoksik kemoterapi dan terapi radiasi bila digunakan dalam
kombinasi. Dalam model xenograft tumor manusia pada tikus, cetuximab dan irinotecan
secara sinergis menghambat pertumbuhan xenograft karsinoma tiroid anaplastik ortotopik secara in vitro dan in
vivo LANJUTAN
Farmakokinetik Obat Cetuximab
Setelah pemberian dosis awal 400 mg/m2 diikuti dengan dosis
mingguan 250 mg/m2, tingkat cetuximab dalam kondisi stabil dicapai pada infus mingguan
ketiga dengan konsentrasi puncak rata-rata berkisar antara
168 µg/mL hingga 235 µg/mL dan 41 µg/mL hingga 85 µg/mL,
masing-masing. Tmax sekitar 3 jam
Volume distribusinya sekitar 2-3 L/m2 dan
tidak bergantung pada dosis
Cetuximab diperkirakan mengalami degradasi
lisosom oleh sistem retikuloendotelial dan
katabolisme protein melalui jalur disposisi yang dimediasi target
Absorpsi Volume
Distribusi Metabolisme
Mekanisme molekuler resistensi terhadap EGFR antibodi monoklonal
cetuximab
Peningkatan aktivitas atau mutasi EGFR pada berbagai tumor epitel manusia memperkuat pandangan bahwa deregulasi aktivitas EGFR mungkin merupakan faktor penyebab etiologi
kanker epitel manusia. Aktivitas EGFR yang dideregulasi telah dikaitkan dengan perkembangan dan penyebaran metastasis
kanker head and neck squamous cell
carcinoma (HNSCC), non-small cell lung cancer (NSCLC), colorectal cancer (CRC), payudara, ovarium, serviks, kandung kemih, pankreas,
lambung, endometrium, dan otak
Antibodi Bertarget EGFR: Penemuan dan Fungsi
Struktur Dan Perkembangan Cetuximab.
Tiga antibodi murine yang disebut IgG M225, IgG M528, dan IgG M579 dengan aktivitas melawan EGFR dikembangkan.
Untuk mengidentifikasi M225 sebagai yang paling mujarab pada aktivitas anti-EGFR dan dipindahkan ke uji klinis Fase I.
Meskipun berhasil, pengembangkan antibodi anti-tikus manusia (HAMA) dan oleh karena itu M225 diubah menjadi chimera manusia: murine, C225, dengan isotipe IgG1 FC. Isotipe IgG1
Fc dipilih karena potensinya untuk meningkatkan kontribusi kekebalan terhadap efek antitumor C225
Mekanisme Resistensi terhadap Antibodi Target EGFR
Mekanisme resistensi terhadap cetuximab adalah antibodi yang menargetkan reseptor faktor
pertumbuhan epidermal (EGFR), dapat terjadi secara intrinsik. Cetuximab bekerja dengan mengikat domain ekstraseluler EGFR, sehingga mencegah aktivasi downstream dari sinyal EGFR dan menghambat pertumbuhan sel kanker.
Namun, beberapa mekanisme resistensi terhadap cetuximab telah diidentifikasi, termasuk mutasi pada domain ekstraseluler EGFR, aktivasi jalur sinyal alternatif, dan peningkatan ekspresi protein anti-apoptosis
Chidharla A, Parsi M, Kasi A. Cetuximab. [Diperbarui 2023 1 Mei]. Di: StatPearls [Internet]. Pulau Harta Karun (FL): Penerbitan StatPearls; 2023 Januari-. Tersedia dari:
https://www-ncbi-nlm-nih-gov.translate.goog/books/NBK459293/?_x_tr_sl=en&_x_tr_tl=id&_x_tr_hl=
id&_x_tr_pto=tc
Cetuximab: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online
Toni M. Brand, Mari Iida and Deric L. Wheeler. Molecular mechanisms of resistance to the EGFR monoclonal antibody cetuximab. Cancer Biology & Therapy 11:9, 777- 792; May 1, 2011; © 2011 Landes Bioscience
DAFTAR PUSTAKA
THANK YOU
