トランスグルコシダーゼの摂取が 生理機能に及ぼす影響

今日，食生活の欧米化により健康維持に必要な食物繊維を十 分に摂取することが困難になりつつある．そこで筆者らは，

食餌から消化管内において食物繊維の代替となる難消化性オ リゴ糖を生成する糖転移酵素について研究を進めてきた．糖 転移酵素としては，長年食品分野で商業利用されてきた糸状 菌 由 来 の ト ラ ン ス グ ル コ シ ダ ー ゼ を 用 い た．これまでヒト臨床試験において，2型糖尿病患者におけ る 血 糖 制 御 作 用，LDLコ レ ス テ ロ ー ル 値 改 善 お よ び 腸 内 細 菌叢改善など，本酵素の摂取による種々の生理機能への効果 が見いだされている．本稿では本酵素に関する研究内容につ いて紹介する．

はじめに

今日，食生活の欧米化により健康維持に必要な食物繊 維の摂取が不足していることが指摘されている．食物繊 維摂取量の推移をみて見ると，1947年の約28 g/日に比 べて2008年では約14 g/日と半世紀の間に半減してい る⁽¹⁾

．日本人の食事摂取基準（2015年度版）では18歳以

上の目標摂取量は20 g/日と定められていることから⁽²⁾

，

満たせていないケースが多いと推測される．また，若年 層ほど摂取量が少ないことがわかっている⁽³⁾

．食物繊維

の作用は，保水作用，各種陽イオンや陰イオンとのイオ ン交換作用，胆汁酸との結合作用など多岐にわたり，ま たヒト消化管内で消化されにくい難消化性であることか ら，摂取後に腸管で吸収されずに大腸に移行し，腸内細 菌に一部資化されることが知られている．これら作用に より糖質消化吸収の遅延，コレステロールの吸収抑制，

ならびに腸内細菌叢改善などヒト生理機能へ良い影響を 及ぼす．一方で，不足すると肥満，糖尿病，動脈硬化，

胆石など欧米型疾病の一因となると考えられている．

難消化性オリゴ糖は食物繊維の代替として先述の生理 機能への効果が期待されており，糖尿病や心疾患の予 防，大腸がんの抑制効果さらには炎症性腸疾患治療など への幅広い応用が期待されている⁽⁴⁾

．種類はイソマルト

オリゴ糖，ガラクトオリゴ糖，フラクトオリゴ糖など構 成単糖・結合様式は多岐にわたり，それらの生理機能へ の影響が活発に研究されており，応用面においては特定 保健用食品や食品などに利用されている．

本稿で紹介するトランスグルコシダーゼは，消化管内 において摂取した食餌から難消化性オリゴ糖を生成し，

Effect of Oral Intake of Transglucosidase on Human Physiology Makoto SASAKI, 愛知医科大学医学部内科学講座消化管内科

トランスグルコシダーゼの摂取が 生理機能に及ぼす影響

お腹のなかでオリゴ糖をつくる酵素 美味しく食べる健康法

佐々木誠人

日本農芸化学会

● 化学 と 生物 

【解説】

生理機能にさまざまな効果を及ぼすことが筆者の研究に よりわかってきた．また，無理な食事制限を行わずに糖 質吸収を抑制することができることから，本酵素の摂取 により 美味しく食べて健康を維持 することが可能で あると考える．

トランスグルコシダーゼ

本研究で用いたトランスグルコシダーゼは，糸状菌 の液体培養により得られる

α

-グルコシ ダーゼ（EC 3.2.1.20）である．本酵素は主にマルトオリ ゴ糖の非還元末端側の

α

-1,4-グルコシド結合を加水分解 し，

α

-グルコースを遊離するエキソ型の酵素である．本 酵素は，デンプンを基質とする転移反応により

α

-1,6-グ ルコシド結合を有するイソマルトオリゴ糖の生成も行う ことから，トランスグルコシダーゼとも呼ばれている

（図

1

_）

．生成されるイソマルトオリゴ糖にはイソマル

トース，イソマルトトリオース，パノースなどがあり，

これらはヒト体内の消化酵素により消化されにくい難消 化性オリゴ糖として知られている．実際に本酵素は食品

添加物として，それらイソマルトオリゴ糖の商業生産に 利用されており，生産物は特定保健用食品の関与成分と しても配合されている．また本酵素のオリゴ糖生成作用 は，酒類生産時の風味改良や炊飯時の粘り増強・硬化防 止などへの応用も報告されている．

本酵素は消化管内においても，食餌中のデンプンから 内在の消化酵素により生成されるマルトースに作用し，

イソマルトオリゴ糖を生成すると考えられる．実際に食 物を用いた での試験においては，

α

-アミラーゼ 処理したパスタ，うどんに本酵素を作用させることでイ ソマルトオリゴ糖の生成が確認された．また，糖尿病モ デルビーグル犬での投与試験においては食後の血糖およ び血中の中性脂肪上昇が抑制された⁽⁵⁾

．これは，食餌に

含まれるデンプンが消化管内で本酵素によりイソマルト オリゴ糖に変換され，糖質の消化吸収が抑制されたから であると考えられる．これら 試験および動物試 験の結果より，ヒトにおいても本酵素の摂取による生理 機能への影響が期待できると考え，筆者らは臨床試験に て検証を進めた⁽⁶⁾

．

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食物から摂取される食物繊維は，ヒトの健康維持増進に 大切な役割を担っている．しかし食生活の欧米化により，

日常生活において十分量の繊維を摂取することが難しく なっている．そこで筆者らは，食物から腸の中で食物繊 維の代わりとなる難消化性オリゴ糖を生成する糖転移酵 素について研究を進めてきた．糖転移酵素としてはカビ

の一種である   の発酵により製造されるト

ランスグルコシダーゼ（TG）を用いた．食後にTGを摂 取すると，TGは腸の中で食物に含まれるデンプンからイ ソマルトース，イソマルトトリオースなどのイソマルトオ リゴ糖を生成する．イソマルトオリゴ糖は，整腸作用，

腸内フローラ改善など機能を有している．

TG摂取の効果は，糖尿病予備軍および糖尿病患者によ るヒト試験で確認した．糖尿病は近年大きな社会問題と なっている生活習慣病である．まず糖尿病予備軍での試 験では，ボランティアにおにぎりを食べてもらい，食後に TGを摂取した．食後血糖（血中グルコース濃度）を測定 した結果，TGを摂取したヒトでは非摂取と比べて食後血 糖上昇が抑制された．これは，腸の中でおにぎりのデン プンがTGにより消化吸収されにくいイソマルトオリゴ糖 に変換された影響と考えられる．これより，TGによる食 後血糖の上昇抑制は，予備軍の糖尿病への進行の予防に つながると期待される．また2型糖尿病患者のヒト試験で

は，3カ月の長期にわたりTGを摂取してもらった．結果，

血糖の平均値であるHbA1c，空腹時血糖，悪玉（LDL）

コレステロールなどの健康状態の指標である血液マー カーの上昇が抑制された．また腸内フローラの改善効果 も確認された．これより，TGの長期摂取は糖尿病患者の メタボリズムを改善することが示唆された．

以上より，TGの摂取は健康維持増進に効力を発揮する ことがわかった．これは普段の食事に含まれるデンプン から腸の中で有益なオリゴ糖を生成するためであり，TG を摂取することでこれまでの食生活を変えることなく，す なわち美味しく食べながらの健康が達成できる．

コ ラ ム

健常人での食後血糖抑制効果

健常人ボランティア21名（男17，女4，平均年齢49.3 歳）を対象にrandomized-placebo-controlled three-way  crossover試 験 を 行 っ た．被 験 者 のBody Mass Index

（BMI）は24.7±3.1とやや高めで肥満傾向を認めたが，

ヘモグロビン（Hb） A1cは5.4±0.5％（4.6‒6.4）

，

空腹 時血糖は95.3±10.8 mg/dL（77‒112）であり，糖尿病患 者は含まれなかった．

ボランティアに552 kcalの食餌（タンパク質14.4 g，

脂肪2.1 g，炭水化物111 g）とトランスグルコシダーゼ

（0, 150, 300 mg）を経口投与し，継時的（0, 30, 60, 90,  120, 150, 180分後）に血糖値，血中インスリン濃度を測 定した．その結果，食後の血中インスリン濃度は酵素投 与による変化はなかったが，一方で血糖上昇はコント ロール群（トランスグルコシダーゼ：0 mg）に対して投 与群（トランスグルコシダーゼ：150, 300 mg）で抑制 される傾向があった．

しかしながら，トランスグルコシダーゼ非投与時に食 後血糖が150 mg/dL以上となる耐糖能異常が疑われる 糖尿病予備群（17名）を対象としたサブ解析では，酵 素投与群はコントロール群に比し，食後血糖の上昇が有 意に抑制され，インスリン分泌も抑制される傾向にあっ た（図

2

_）

．これらの結果は，食餌中の糖質が内在性消

化酵素の作用を経たのち，トランスグルコシダーゼの糖 転移作用を受けイソマルトオリゴ糖が生成されたことを 示唆する．これにより，摂取した糖質のグルコース転換 および吸収が抑制あるいは遅延されたと考える．また難 消化性オリゴ糖の摂取が血糖およびインスリン濃度の平 常化に寄与することは過去に報告されており^(7, 8)

，生成

したイソマルトオリゴ糖自体の糖代謝調節作用も本結果 より示唆される．

以上より，健常者において，トランスグルコシダーゼ の摂取は血糖コントロールに寄与し，2型糖尿病の予防 につながると考えられる．その効果は特に糖尿病予備群 で期待される．また，摂取カロリー抑制による肥満予防 なども期待される．

糖尿病患者でのメタボリズム改善効果

前項では糖尿病予備軍含む健常人での食後血糖値抑制 効果を述べたが，その結果を受けて筆者らは糖尿病患者 においてもトランスグルコシダーゼ摂取により改善効果 が期待されると考え，これから述べる臨床試験を実施し た⁽⁹⁾

．

2型糖尿病患者64名（男37，女27，平均年齢63.8±

8.4歳）を対象にrandomized double-blind placebo-con- trol試験を行った．被験者はプラセボ群，トランスグル コシダーゼ（300, 900 mg/day）群にそれぞれ19，23，

図1^■トランスグルコシダーゼのマルトー スに対する触媒作用

図2■糖尿病予備群（食後血糖＞150 mg/dL）に対するトラン スグルコシダーゼ（TG）投与による食後血糖抑制（A）およ びインスリン分泌抑制（B）

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22名が割り振られ，トランスグルコシダーゼ群の患者 は毎日3回の食事において，それぞれ食後に100, 300 mg ずつ酵素を摂取した．評価方法として，投与前と投与 12週後の血糖，脂質，高分子量アディポネクチン，肝 機能，体重，血圧などを各群間で比較した．

その結果，HbA1cが改善した患者はプラセボ群，ト ランスグルコシダーゼ（300, 900 mg/day）群でそれぞ れ18.8，33.3，47.1％であり，トランスグルコシダーゼ 摂取によりHbA1cが改善する患者が有意に増加した．

また，プラセボ群ではHbA1cが有意に増加したのに対 し，トランスグルコシダーゼ群では変化なく，プラセボ 群に比べHbA1cの上昇を有意に抑制した（図

3

_A）

_．空

腹時血糖は高容量のトランスグルコシダーゼ群において プラセボ群に比べ，また投与前値に比べ有意に低下した

（図3B）

．また血中インスリン濃度の低下ならびにイン

スリン抵抗性（HOMA-IR）の改善も認めた．これらか ら，トランスグルコシダーゼは糖尿病患者の血糖コント ロールにも寄与するといえる．

また脂質に対する効果として，LDLコレステロール はプラセボ群で有意に増加したが，トランスグルコシ ダーゼ群ではむしろ低下し，プラセボ群に比べ有意に低 下した（図3C）

．また中性脂肪についてもトランスグル

コシダーゼ群で前値およびプラセボ群に対して有意に低 下した（図3D）

．抗動脈硬化作用を有するとされ

⁽¹⁰⁾

，ま

たインスリン感受性の調節因子である⁽¹¹⁾高分子アディ ポネクチンについては，低用量のトランスグルコシダー ゼ群でのみ有意に増加した．さらにプラセボ群では肝機 能マーカー（ALT, AST, GGT）が有意に上昇したのに 対し，トランスグルコシダーゼ群では変化を認めなかっ

た．このことは，トランスグルコシダーゼが糖・脂質代 謝の改善，抗TNF-

α

作用を有する高分子量アディポネ クチン増加作用などにより脂肪肝の進行を抑制した結果 と推察される．

以上より，トランスグルコシダーゼは2型糖尿病患者に おいて血糖制御作用，インスリン抵抗性改善作用，脂質 代謝改善作用などメタボリズムを制御する効果を有する と考えられる．その結果として，肥満や動脈硬化の予防，

血圧の制御などの効果を発揮すると考えられることから，

メタボリック症候群から生じる心血管イベントの抑制，

それに伴う死亡率の低下に寄与することが期待される．

腸内細菌叢をターゲットにしたメカニズム解明への アプローチ

近年，腸内細菌叢と肥満，糖尿病などさまざまな疾患 との関連性が注目され，腸内細菌叢がわれわれの生命維 持活動の中心的役割を担っている可能性が示唆されてい る．大腸内の腸内細菌は数百から1,000種を超えるとも いわれ，その生理的役割から一つの臓器として例えられ ることがしばしばある．そこで，われわれは糖尿病患者 と健常人との腸内細菌叢の比較，ならびにトランスグル コシダーゼが糖尿病患者の腸内細菌叢に及ぼす影響を検 討した⁽¹²⁾

．

2型糖尿病患者60名（男35，女25）を対象にrandom- ized double-blind placebo-control試験を行った．被験者は プラセボ群，トランスグルコシダーゼ（300, 900 mg/day）

群にそれぞれ20名ずつが割り振られ，トランスグルコ シダーゼ群の患者は毎食後に100, 300 mgずつ酵素摂取 した．評価方法として，投与前と投与12週後の各群の

図3^■2型糖尿病患者に対するトランスグ ルコシダーゼ投与によるHbA1c上昇抑制

（A）空腹時血糖低下（B）LDL-Cholester- ol上昇抑制（C）中性脂肪低下（D）

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腸内細菌叢の変化を検証した．また投与前の糖尿病患者 との比較のため，健常人ボランティア10名（男7，女3）

の腸内細菌叢も解析した．腸内細菌叢は，患者糞便から 抽 出 し たDNAに よ り，terminal-restriction fragment  length polymorphism（T-RFLP）法により解析した．

その結果，まず投与前の糖尿病患者と健常人を比較し たところ，糖尿病患者は健常人と比べて   cluster IVと  subcluster XIVaが有意に少な く，一 方 で と が 有 意 に 多かった（図

4

_）

．またクラスター解析を行いデンドロ

グラムを作成したところ（図

5

_）

_{，健常人は主にクラス}

ター IIIに分類され，糖尿病患者とクラスターが異なる ことが示された．

また糖尿病患者へのトランスグルコシダーゼ投与によ り / 比 が 有 意 に 増 加 し た が（図

6

_）

，一方でプラセボ群では変化が見られなかった．クラ

スター解析ではトランスグルコシダーゼ投与によりクラ スター IIIに属する患者が増加したことから，トランス グルコシダーゼ投与が糖尿病患者の腸内細菌叢を健常化 させたことが示唆された．

2型糖尿病は肥満に関連するインスリン抵抗性によっ て引き起こされることが多々あり，また最近の研究では 肥満や糖尿病のような代謝性疾患と腸内細菌叢の関連が 明らかにされつつある．Leyらは，肥満者の

/ 比は適体重者より低いものの，低カロ リー食を1年間喫食することでその比が増加することを 報告している⁽¹³⁾

．またRidauraらの報告では，片方が肥

満で他方が適体重の双子の糞便をそれぞれ無菌マウスに 移植した結果，肥満者の糞便を移殖したマウスのみが肥 満傾向を示し，腸内細菌叢が肥満に直接影響しているこ とが示唆された⁽¹⁴⁾

．本結果においても糖尿病と腸内細

菌叢の関連性が示唆され，またトランスグルコシダーゼ 投与により糖尿病患者の腸内細菌叢が改善されることが 確認された．これは，本酵素により消化管内で食餌から 生成された難消化性オリゴ糖が寄与していると示唆され る．以上より，糖尿病患者におけるトランスグルコシ ダーゼの投与により，腸内細菌叢を介した各種代謝疾患 の予防もしくは改善が期待されると考える．

おわりに

以上の試験により，トランスグルコシダーゼの摂取は 糖尿病，高脂血症といった代謝疾患に改善効果を示すこ とがわかった．またこれら効果は腸内細菌叢改善を介し たものであると示唆される．現在も腸内細菌叢に関する 研究は日進月歩で進んでおり，さまざまな代謝疾患との 図4^■2型糖尿病患者と健常人の腸内細菌叢比較

図5^■デンドログラムによる2型糖尿病患者と健常人の腸内細 菌叢比較，および2型糖尿病患者におけるトランスグルコシ ダーゼ（TGD）投与前後の腸内細菌叢比較

図6■2型糖尿病患者に対するトランスグルコシダーゼ投与に

よる / 比の変化

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因果関係およびメカニズムが解明されつつある．筆者ら が研究対象としているトランスグルコシダーゼは腸内細 菌叢に改善効果を示すため，今回報告した疾患以外に対 しても効果が期待されると考える．

文献

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プロフィール

佐々木 誠人（Makoto SASAKI）

＜略歴＞1989年名古屋市立大学医学部卒 業／2000年米国ルイジアナ州立大学医学 部分子細胞生理学教室研究員／2003年名 古屋市立大学大学院医学研究科臨床消化器 内 科 学 助 手／2004年 同 大 学 病 院 講 師／

2005年同大学大学院医学研究科消化器・

代謝内科代謝学講師／2009年愛知医科大 学消化器内科准教授／2013年同大学消化 器内科教授／2015年同大学消化管内科教 授，現在に至る＜研究テーマと抱負＞炎症 性腸疾患の病態解明，生活習慣病予防＜趣 味＞ゴルフ，旅行

Copyright © 2017 公益社団法人日本農芸化学会 DOI: 10.1271/kagakutoseibutsu.55.16

日本農芸化学会

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