ヒト腸内メタゲノム解析が広げる医療展開

(1)

【解説】

山田拓司

ヒトには1,000種，100兆細胞を超える細菌が共生していると

言われている．特に腸管内に共生する腸内細菌叢（腸内マイクロバイオーム）は，もう一つの臓器とも呼ばれており，ヒトの健康状態やさまざまな疾病に関与していることが示唆されている．近年，細菌群集を研究する新たな方法として，メタゲノム解析と呼ばれる新たな研究手法が開発され，ヒト共生細菌研究は大きな飛躍を見せている．特に共生微生物研究が医療分野に与える影響とその可能性には大きな期待が寄せられている．本報ではこれまでの研究成果を踏まえ，①メタゲノム解析と腸内マイクロバイオーム，②近年の国内外の動向や発見，③医療との関係，さらに，④実際の応用に向けての可能性，について紹介していきたい．

メタゲノム解析と腸内マイクロバイオーム

1.

メタゲノム解析とは

微生物は地球上の至る所に生息しており，さまざまな面でわれわれとかかわっている．レーウェンフックが自作の顕微鏡を用いて微生物を観察して以来，微生物はさまざまな手法により研究がなされてきた．肉眼では見え

ない小さな微生物を研究するためには培養は必須であったため，さまざまな培養法の開発研究が進められてきた．しかしながら，多くの微生物が難培養性であり，顕微鏡下では観察できるものの，培養することができない．このような培養をすることが困難な微生物を調べる方法の一つがメタゲノム解析である．

培養できない微生物を研究するための手法として，海洋や土壌といった環境サンプルからそこに含まれる細菌叢（マイクロバイオーム）DNAを直接抽出して解析するという方法が開発されてきた．代表的な手法として，DGGEやT-RLFPなどを挙げることができる．

DGGEは，環境中に含まれるDNAを抽出し一本鎖DNA へ解離させ，電気泳動法を用いてそれらのDNAを分離して得られるバンドパターンで菌叢構造明らかにする手法である．T-RLFPは，環境中から得られたDNAから 16SrRNA領域をPCRにより特異的に増幅し，制限酵素で処理後にキャピラリー電気泳動によるフラグメント解析を行うことにより菌叢構造を明らかにする手法である．これらの手法により異なる環境サンプル間の菌叢構造を比較することができるため広く用いられてきた．しかしながら，これらの手法では菌叢構造は明らかにでき Human Gut Metagenomic Analysis toward Clinical Studies

Takuji YAMADA, 東京工業大学

(2)

ても，非常に少量しか存在しない種を認識することは非常に難しい．さらには遺伝子の機能組成などを明らかにすることができない．このようななか，1998年，メタゲノム解析という新たな手法が提唱された^（1）

．新型シー

ケンサーの強力な遺伝子配列解読能力を背景に，環境サンプルから直接DNAを抽出し，それらを直接シーケンシングすることで細菌叢を明らかにしようという画期的な手法である．その後，2004年にヒトゲノム研究で有名な J. C. Venter らがサルガッソー海のメタゲノム解析を当時の新型シーケンサーを用いて行い一気にこの手法が普及した^（2）

．この手法の利点として，まず第一

に，培養が困難な細菌種であっても，遺伝子情報からその存在を推測することができる．第二に，完全に未知な遺伝子を大量に得ることができる．これは従来の菌叢解析手法では全く不可能であった．そして，最後に最も重要な点として，環境情報とそこに含まれる遺伝子情報を結びつけることができる．一例として，ヒト腸内環境において加齢が進むと増える細菌由来遺伝子群が報告されている^（3）

．年齢や疾病情報と腸内遺伝子情報を関連づけ

ることにより，特定の疾病に特異的な菌種や菌叢に加え，どのような遺伝子が疾病と関連しているかなどを明らかにすることができると期待されている．

わが国では古くからヒト腸内細菌叢に研究がなされてきた．それらを礎に，kurokawaらがいち早くメタゲノム解析に着目し，日本人ヒト腸内細菌叢の解析に取り入れている^（4）

．この研究では13人の日本人の糞便サンプ

ルを用いたメタゲノム解析を行い，今までは見ることが

できなかった，培養が極めて困難であったさまざまなヒト共生細菌叢とその機能が明らかになってきた．

腸内細菌叢の解析はウシなどのヒト以外の哺乳類についてもなされており^（5, 6）

，それぞれの宿主ごとに細菌叢

は類似していることが示されている．また，哺乳類共生系は海洋や土壌などに含まれる細菌叢と比較して全く異なる細菌組成をもっていることも示されている．これはすなわち，宿主となる動物とその細菌叢が共進化を遂げていることが推測され，宿主と共生細菌叢の相互作用は今後さらなる詳細な解析が進んでいくだろう．

2.

解析パイプライン

今日ではヒト腸内細菌叢のメタゲノム解析はさらに大規模に進められている．糞便中にどのような細菌群が存在しているかを調べるためには，実験と情報解析を組み合わせた一連の解析パイプラインを回す必要がある．ここではヒト腸内細菌叢を解析するための一般的なパイプラインの概要を紹介する（図

1

_）

_．

①サンプルコレクション：ヒト腸内細菌の解析においては，ボランティアや病院などの協力を経て糞便を採取する．採便の際に年齢や体重といったサンプルに付属するメタデータを同時に取得する．たとえば，肥満との腸内細菌の関連性を調べる場合は体重のデータは必須である．ヒトから分離された微生物を体重などの個人データを用いて解析する場合，わが国ではそれらの研究は疫学研究として分類される．疫学研究は疾病のり患をはじめ健康に関する事象の頻度や分布を調査し，その要因

図1^■メタゲノム解析パイプライン

①から③は実験（wet）, ④から⑦はバイオインフォマティクス解析（dry）

を示す．

(3)

を明らかにする科学研究であると定義されており（厚生労働省の疫学研究に関する倫理指針）

，その倫理指針

内に個人情報の取り扱いなどに対する指針が盛り込まれている．研究計画の段階で各研究機関における倫理審査委員会などにその研究計画が指針内容に従っているか

（個人情報の取り扱いについて十分に考慮されているかなど）の判断が委ねられている．メタゲノム解析の発展により，ヒトゲノム情報同様にヒト由来の微生物情報から個人を特定できる可能性があるため，これらの情報をどのように扱うかについて，今後さらに変更が加えられることが予想される．

②DNA抽出：ヒト腸内細菌叢にはさまざまな細菌が生息しており，そこからDNAを抽出する方法も試行錯誤がなされている．酵素により細胞を溶かして抽出する方法，激しく振動させて細胞を破砕する方法などがあり，

DNA抽出後に行う操作によって適切な方法も異なる．

また，手法においては特定の細菌からはDNAが抽出されない場合があるので，複数サンプルを用いた糞便のメタゲノム解析の場合，同一の抽出方法を用いたデータを使用する必要があると考えられる．

③遺伝子配列決定：抽出されたDNA断片をそのままシーケンシングするメタゲノム解析と，16S rRNA領域をPCRによって増幅することで菌叢を調べる16S rRNA 解析が存在する．一般にメタゲノム解析は前者であり，

後者はメタ16S解析や単に16S解析と呼ばれることが多い．メタ16S解析はシーケンシングの前にPCRをする必要があるものの，非常に少ないDNA量で菌叢を明らかにすることができるという強みがある．また，同時に大量のサンプルを比較的安価で解析することが可能である．一方で，メタゲノム解析はコストのうえでは高価であるが，PCRをする必要がない，さらに特定の領域に限らず含まれる遺伝子情報が網羅できる．このため，新規遺伝子の発見や，細菌叢の機能性を解析するうえではメタゲノム解析が必須である．2013年の現時点で主に使用されているシーケンサーはIllumina社のHiseq2000 や Miseq, Life Technology 社の Ion Proton や PGM, Roche社の454 GS FLXなどが挙げられる．これらのシーケンサーにおいては100万塩基当たりのシーケンシングコストが0.1ドルを下回っており^（7）

，多くの研究室

で広く使われるようになっている．シーケンサーの開発はさまざまな企業や研究期間がしのぎを削っており，今後もさらに低価格化が進み，ますます普及していくと考えられる．シーケンサーからのアウトプットとして得られる大量の遺伝子配列断片はアセンブリ，遺伝子予測，

マッピング，データベース検索による機能アノテーショ

ンなどの，バイオインフォマティクス解析へとつなげられていく．

④アセンブリ：シーケンサーから得られた短い遺伝子配列断片をつなぎ合わせることをアセンブルと言い，つなぎ合わされた配列はcontigと呼ばれる．メタゲノム解析の場合，リファレンスとなるゲノムを用いず直接得られた配列をつなげる de novo assembly が主流である．

SOAPdenove^（8）, Meta-Velvet^（9）, Meta-IDBA^（10）などのツールが用いられることが多い．

⑤遺伝子予測：アセンブリにより得られたcontig配列上の遺伝子領域を予測する．ゲノム解析においても遺伝子領域予測プログラムは必須であり，さまざまなツールが開発されている．メタゲノム解析においては Meta- GeneAnnotator^（11）などが用いられることが多い．

⑥系統組成：得られた配列断片からそこに含まれる細菌系統の組成を明らかにする．この過程はさまざまな手法が存在しているが，ここでは16S rRNAと予測された遺伝子領域や各ゲノムに1コピーのみ存在することが知られている遺伝子（ユニバーサルシンゴルコピー遺伝子）

などに得られた短い配列断片を再度貼り付けることにより（マッピング）

，系統組成を検出する．Blastなどの配

列相同検索プログラムよりも短く配列かつ類似度の高い領域を高速に検出する bowtie^（12）などのツールを用いる．

⑦遺伝子機能組成：予測された遺伝子に対して，KEGG^（13）

やCOG^（14）などの遺伝子機能を蓄積したデータベースを用いて遺伝子機能をアサインする．多くの大型プロジェクトにおいては，これらの解析パイプラインは自動化されており，ライブラリ化されたツールとして提供している場合もある^{（15, 16）}

．次章では近年の大型プロジェクト

について紹介していく．

1. Metagenome

，これまでに数多くの研究が進められてきた．

特に2010年以降は次世代シーケンサーの発展により，

報告論文の数が飛躍的に増加しており（図

2

_）

_，今後も

この傾向は続いていくことが予想される．ヒト共生細菌叢関連論文もこの傾向を示しており，欧米では2008年から2012年にかけて大規模なプロジェクトが進められた．アメリカの Human Mirobiome Project （HMP）, およびヨーロッパのMetaHITである．以下にこの2大プロジェクトの成果の概要を紹介する．

(4)

2. Metagenomics of Human Intestinal Tract

（MetaHIT）

MetaHITは2008年に設立され，8カ国，13研究グループにより構成されるコンソーシアムであり，大腸がんや炎症性腸疾患の原因になる遺伝子や細菌種を見つけることを大きな目的として掲げている．2010年度に報告された最初の論文では，Illumina社のシーケンサーを用いて127人の糞便サンプルを抽出し，極めて大規模な細菌叢解析を行っている^（3, 17）

．約330万の遺伝子を同定

し，腸内細菌叢のリファレンス遺伝子カタログを作成している．また，2011年度の報告ではエンテロタイプという概念を提唱している．日本人，アメリカ人，フランス人，スペイン人，イタリア人，デンマーク人の糞便サンプルから得られたメタゲノムデータを解析することで，腸内細菌が地域，年齢，性別に依存せずに3つのタイプに3つに大別できるということを見いだすとともに，それぞれの腸内タイプにはそれぞれ異なる機能が存在することも示している．ヒト腸内細菌はビタミンを合成することが知られているが，それぞれの腸内タイプによってビタミン合成にかかわる遺伝子の存在量に有意な差が確認されている．

3. Human Mirobiome Project

（HMP）

HMPもMetaHIT同様，2008年にアメリカで始まった大型プロジェクトであり，5年間で100億円を超える予算を費やしている^{（18, 19）}

．腸内細菌叢のみならず，口

腔，皮膚，膣といったさまざまな部位における細菌叢を

解析することで，ヒト共生細菌叢のコアとなる細菌群集構造を明らかにすることを目指している．これまでに関連論文数が200以上も報告されており，ほとんどのデータはすべて詳細に公開されており，非常に有用なリソースとなっている．また，メタゲノム解析だけでなく，シングルセルゲノミクスといった技術を用いて，共生細菌のゲノムを直接決めていくという試みもなされている．

情報解析においてもQimmeやUnifracのような細菌群集構造の解析に用いるさまざまな情報解析用ツールが独自に開発され，公開されている．これらの大型プロジェクトの結果に付随して，さまざまな研究が進められている．次章ではメタゲノム解析による医療研究の例を紹介していく．

腸内マイクロバイオームと疾病：医療との関係共生微生物がヒトの健康状態に影響を与えていることは間違いないであろう．しかしながら，その詳細なメカニズムが解明されている例は多いとはいえない．十分なエビデンスが得られていないものも多いが，肥満，糖尿病，大腸がんおよび炎症性腸疾患について，メタゲノム解析という手法で明らかになりつつある微生物と疾病の関連性について紹介していきたい（表

1

_）

_．

1.

肥満

肥満と腸内細菌の関係性について，マウスの腸内細菌叢を用いた詳細な解析がなされており，肥満マウスでは

の比率がと比べて低いこと^（20）

，

また，無菌マウスに肥満マウスの腸内細菌を移植すると，通常のマウスが肥満マウスになるという報告がなされている^（21）

．ヒトにおいても，

の増加がヒトの体重減少と関連があり，また，肥満においては脂質と炭水化物を分解する経路の遺伝子が多く見いだされているという報告がなされている．HMPの論文では肥満度の高い糞便サンプルにおける腸内細菌はその多様性が低いことが示されている．また，乳児期における影響を調べた別の報告では，生後6カ月までの抗生物質の使用が，その後に肥満になる可能性を有意に高くすることが図2■メタゲノム関連論文の推移

論文のタイトルもしくはアブストラクトにmicrobiomeもしくは microbiota（青），metagenomeもしくはmetagenomics（赤）， metagenomeおよびgut（緑）がそれぞれ含まれている論文数の推移を示す．

表1^■細菌叢と疾病の関係

疾患名細菌叢の関連

大腸がん spp. の増加

IBD の増加

肥満およびの比率の変化

2型糖尿病ゲノムワイドスタディーにより，関連する6 万のマーカーを類推

(5)

報告されている^{（22, 23）}

．これらのさまざまな結果から腸

内細菌と肥満が密接な関係性が明らかになりつつあり，

今後は遺伝子機能やヒトとの相互作用解明など，詳細なメカニズムの解明に向けて研究が進んでいくのではないだろうか．

2.

タイプ

2型糖尿病

上記のとおり，肥満と細菌叢の強いかかわりがメタゲノム解析により明らかになってきた．肥満と糖尿病は密接にかかわっていることはよく知られている．糖尿病は世界で3億人以上が罹患する疾病であり，わが国でも 700万人以上の罹患患者が存在している（国際糖尿病連合より）

．2型糖尿病は脂肪細胞の増加がインスリン作

用の不具合を引き起こし，血糖の代謝が上手くいかずに発症につながっていく．日本人患者の90%が2型糖尿病であり，その原因の一つとして，腸内細菌の関連が示唆されている．2012年の報告では，345人の腸内細菌叢のメタゲノム解析を行い，MGWAS^（24）と呼ばれる手法を用いることで，腸内細菌メタゲノムデータから6万を超えるマーカーとなる遺伝子領域を特定した．診断や治療に使用するにはまだ十分な知識ではないが，糖尿病診断を微生物によって定義できる可能性を示している．

3.

大腸がん

腸内細菌は古くから大腸がんの原因になっていると考えられてきた^（25）

．がん化には微生物が合成する酪酸な

どの短鎖脂肪酸がアポトーシスや細胞の細胞分化を誘導し，がん化を促していることが疑われている．マウスを用いた実験では，Th17細胞の活性化を通じて

が結腸における腫瘍形成に強くかかわっていることが示されている^（26）

．

はヒト腸内にも分布する非病原性の細菌であり，このような日和見菌によって，上皮組織のがん化が誘導される可能性が示唆

されている．また，も大腸が

んを発症しているマウスにおいて有意に多く存在していることが示されている^（27）

．微生物がかかわるさまざま

な証拠が蓄積されているものの，はっきりとした原因を特定するには至っていないのが現状である．今後さらにデータが蓄積されることで，原因菌の特定が進んでいくと考えられる．

4.

炎症性腸疾患（IBD）

炎症性腸疾患は腫瘍性腸疾患（Ulcerative colitis ; UC）

とクローン病の2つに大別される．炎症性腸疾患は微生物のかかわりが指摘されている代表的な疾患の一つである．肥満と同様に，幼児期に抗生物質を多く摂取した場合，クローン病のリスクが高くなるという報告がなされている．また，クローン病の患者の細菌叢は多様性が低いという報告もなされている．さらに，サンプル数が少数の例ではあるが，UCとクローン病の患者は健常人とその細菌叢パターンが異なっているという報告もなされている^（17）

．このように，肥満やほかの疾病の場合と同様

に，通常とは大きく異なる細菌叢が疾患の原因になっている可能性があることを強く示唆している．

属がUCの罹患リスクを高くすることや，クローン病の患者にはProteobacteriaが多いなどの例が報告されているが，がんの場合と同様に，決定的な証拠となるにはさらなるエビデンスの蓄積が必要だと考えられる．

図3^■エンテロタイプにおける細菌間相互作用

それぞれのタイプがもつ細菌の共起ネットワークを示す．

(6)

実際の応用に向けての課題

前述のとおり，現在までに多くの成果や結果について述べてきた．しかしながら，メタゲノム解析を通して微生物の影響を診断や臨床に実践的に行うためにはさまざまな課題が残されている．以下にそれらの例を挙げていきたい．

1.

サンプルの採取法，抽出方法，情報解析パイプラインの統一

今日までに色々な研究期間から数多くのサンプルが蓄積されている．これらのサンプルを相互に比較していくためには，サンプルの採取方法，DNA抽出方法，さらには情報解析パイプラインを統一する必要がある．しかしながら，現状で生産されているメタゲノムデータは異なるサンプル採取方法，DNA抽出方法，プロトコル，

および異なるシーケンサーを用いられて生産されており，正確なサンプル間の比較解析を困難にしている．今後は異なるプラットホームで生産されたデータをどのように統合するか，もしくはどのようにして統一規格を用いるのか，が重要な課題になってくると考えられる．

2.

疾病との関連性，原因かそれとも結果か

炎症性腸疾患では特定の細菌種が多く確認できる，多様性が少ないなどの事例が報告されている．糖尿病においてはマーカーとなりうる遺伝子領域までもが報告されている．しかしながら，それらが原因なのか，もしくはほかの要素による結果なのかについて，現時点では判断がつけられないものが多い．マウスにはさまざまな病態モデルが存在しているので，それらを用いた研究は，細菌種の直接的な影響を調べるなどが原因か結果かを見極めるために有効であると考えられる．また，疾病に付属するほかのメタデータのデザインも重要になってくる．

すなわち，メタゲノム配列データに付属するBMIや年齢などのデータは細菌叢がどういったデータと関連しているのかを調べるために，できるだけ多くの種類を集めておく必要がある．腸内細菌叢に異常をもたらす要因は数多くあることが予想されているが，実際にはどのような要因によってもたらされているかがまだわかっていないので，MetaHITプロジェクトでは昨日見たテレビの時間などもメタデータとして記録されている．

3.

診断へ

現時点で公開されている大規模な腸内細菌メタゲノムデータとして，HMPが公開しているアメリカ人154人，

MetaHITが公開しているヨーロッパ人124人，さらに BGIの中国人345人である．今後，さまざまな疾病患者からのサンプルなど，さらなるデータを蓄積することで，それぞれの疾病のリスクを腸内細菌の観点から調べることができると考えられる．大量のデータを集めることがその第一ステップであり，MetaHITプロジェクトでは，ボランティアベースの研究モデルを立ち上げている（my.microbes.eu）

．これは，一般に協力者を募り，

糞便サンプルとその研究資金の一部を提供してもらうという研究モデルであり，希望する協力者には，自分の腸内に含まれる細菌群集構造，遺伝子，そして自分の腸内タイプを伝える．このプロジェクトにより，最終的には世界中から5,000人分のサンプルを集めることを目的としている．日本からの参加希望者は筆者の所属する東京工業大学基金を通してこのプロジェクトに参加することが可能である．疫学研究に分類されるこれらの研究においては，そのデータサイズが重要であり，すべてのプロトコルにおいて，統一したデータ生産を行う必要がある．将来的に，腸内細菌叢のメタゲノム解析を利用した，がんやそのほか疾病の早期発見に向けた診断キットや診断ツールの開発ができることが期待される．

おわりに

本報ではメタゲノム解析と，この解析手法を用いて明らかになるヒト腸内細菌叢が与える健康への影響を述べた．ゲノム情報がすでにテーラーメイド医療に用いられている．しかしながら，本邦で紹介した共生細菌叢の情報なしには，真のテーラーメイド医療はなしえない．ヒト共生微生物群集はわれわれを環境として生活している．次の10年，間違いなくこれらの共生細菌叢との相互作用機序の詳細なメカニズムが明らかになっていくだろう．

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プロフィル

山田拓司（Takuji YAMADA）

＜略歴＞2006年京都大学大学大学院理学研究科生命科学専攻単位取得退学／同年学位取得（同大学，理学博士），同大学特任助手／2007年 European Molecular Biology Laboratory （EMBL） Postdoctoral Fellow／2010 年 European Molecular Biology Laboratory （EMBL） Senior Technical Oﬃcer／2012年東京工業大学生命理工学部講師＜研究テーマと抱負＞腸内マイクロバイオームの動的変化とコントロール，data visualization＜趣味＞格闘技，石集め

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