PDF 今回の要点 効率的な合成につながる官能基選択的酸化を学ぶ 基本的な還元反応を理解する

医薬品製造化学特論：授業の予定

第1回 1章 p1‒23：逆合成解析と合成等価体

第2回 2章 p25‒42：配座解析 (環状化合物と鎖状化合物) 第3回 2章 p42‒51：立体配座と反応性

第4回 3章 p53‒67：アミンとアルコールの保護基 第5回 3章 p67‒82：カルボニル基の保護基

4章 p83‒89：アルコールの酸化

第6回 4章 p89‒109：官能基選択的酸化、アリル位の酸化 第7回 4章 p109‒131：選択的な還元 還元全般

担当：吉村文彦（医薬品製造化学）全7回 連絡先：fumi@u-shizuoka-ken.ac.jp

054-264-5740

今回の要点

効率的な合成につながる官能基選択的酸化を学ぶ 基本的な還元反応を理解する

(1) アルコールの官能基選択的酸化

下記①と②との2次元で把握すること

① 試薬別の酸化：本講義で説明

② 変換別の酸化(官能基相関) ：資料参照 (2) カルボニル化合物の還元に関連する用語

(3) カルボニル基の還元：①と②との2次元で把握する

① 試薬別の還元：本講義で説明

求核的還元(ヒドリド還元)と求電子的還元

② 変換別の還元：資料参照

アルコールの官能基選択的酸化 p89

複数のアルコールをもつ基質に対して、望むアルコールのみを選択的に酸化 できれば、保護基が不要になり工程数の短縮(=効率的合成)につながる

(1) 二酸化マンガン 活性アルコールのみ酸化、不均一系

R OH 1°

R O

H MnO₂

R R’

2°

R O

R’

MnO₂ OH

基質の制限 ^OH

アリルアルコール

Ar OH ベンジルアルコール

OH プロパルギルアルコール

OH

OH MnO₂

O

OH 官能基選択的可能

・MnO₂は大過剰必要(＞10 equiv)

・試薬会社により反応性が異なるので注意

・不均一系酸化剤、後処理はろ過だけ→ワンポット反応に利用可能¹⁾

1) Taylor, R. J. K. et al. Acc. Chem. Res. 2005, 38, 851.

アルコールの官能基選択的酸化 p89-90

(2) 過マンガン酸バリウム 活性アルコールのみ酸化、不均一系

基質の制限 _{アリルアルコール}^OH _{ベンジルアルコール}^{Ar OH} プロパルギルアルコール^OH

・MnO₂と同じ反応性、後処理はろ過だけ

・小過剰量(1.5 equiv)で進行

・特にラクトールの酸化に有用

・後処理はろ過だけ (3) セライト担持型炭酸銀(I): Fetizon試薬

O

OH Ag₂CO₃ Celite

n

n = 0, 1

O O

n

Ag₂CO₃ Celite

O O

benzene reflux

HO OH

R OH 1°

R O

H BaMnO₄

R R’

2°

R O

R’

BaMnO₄ OH

アルコールの官能基選択的酸化 p90-91

(4) TEMPO酸化 1 アルコールの選択的酸化が可能、温和な酸化法

空気酸化も可能

・官能基共存性高い(窒素やSeも)

・アルケンを含む基質では 共酸化剤を

PhI(OAc)

₂ にする

N O

TEMPO

R OH

1°

R O

H NaOCl, NaBr

CH₂Cl₂, H₂O TEMPO (cat.)

推定反応機構 ^N _O

TEMPO

N O oxoammonium

N OH hydroxylamine

N O

O H

R H [O]

[O]

R OH

R O

H O

TBSO OH OH

O

TEMPO (cat.) O₂, CuCl

DMF

O TBSO

O OH

H O 90%

発展：アルコールの官能基選択的酸化 p90-91

(5) AZADO酸化 2 アルコールも酸化可能

Iwabuchi, Y. Chem. Pharm. Bull. 2013, 61, 1197; 岩渕好治, 有機合成化学協会誌_{,2019,77, 424.}

酸化力：AZADO ＞ TEMPO

R OH

1°

R O

H NaOCl, KBr, Bu₄NBr

CH₂Cl₂, aq. NaHCO₃ AZADO (cat.)

R R’

2°

R O

R’

NaOCl, KBr, Bu₄NBr CH₂Cl₂, aq. NaHCO₃ AZADO (cat.) OH

OH OMe

OSEM

1-Me-AZADO (cat.) PhI(OAc)₂

CH₂Cl₂, pH7 buffer 76%

OH OMe

OSEM O

N O 1-Me-AZADO

より高活性な1-Me-AZADOを使えばカルボン酸まで酸化できる

N O

TEMPO N

O AZADO

第三級アリルアルコールの酸化 p93

Cr(VI)を用いる酸化的なカルボニル基の位置移動

Wittig反応よりも有機金属試薬の付加の方が強力なので、

Wittigオレフィン化が使えない時の代替法となる(とくにケトン)

Bablerらの手法

Daubenらの手法

Wittg オレフィン化と等価

O

R–Li

3° アリルアルコール

PCC or PDC OH

R R

O 3° アリルアルコール

O MgCl OH

PCC

H O

R

Cr O

O O

O

R

H O Cr

O O O – HO Cr OH

O

酸化によるカルボン酸の合成 p93-94

(1) Kraus酸化 温和な条件のため官能基共存性が高い、天然物合成にも汎用

反応機構

R H R

O OH 2-methyl-2-butene

t-BuOH, H

₂

O O NaClO

₂

, NaH

₂

PO

₄

O Cl O

R H

O

R H O

O Cl O

R OH then H⁺ O

– Cl–OH

酸化によるカルボン酸の合成 p93-94

(1) Kraus酸化 温和な条件のため官能基共存性が高い、天然物合成にも汎用

反応機構

R H R

O OH 2-methyl-2-butene

t-BuOH, H

₂

O O NaClO

₂

, NaH

₂

PO

₄

O Cl O

R H

O

R H O

O Cl O

R OH then H⁺ O

– Cl–OH

・2-メチル-2-ブテンは次亜塩素酸(Cl‒OH = Cl⁺) の補足剤 (アルケンや芳香環の塩素化を防ぐ)

Cl OH Cl

OH

Cl

HO

(2) 過マンガン酸カリウム(KMnO₄) ・強力な酸化剤

・アルコールやアルケンは共存不可

R H R

O t-BuOH, H

₂

O OH

O KMnO

₄

, NaH

₂

PO

₄

アルデヒドをエステルに酸化 p94

二酸化マンガン−シアン化ナトリウム(MnO₂‒NaCN)

・

a

,

b

-不飽和アルデヒドと芳香族アルデヒドに限定

・二重結合の異性化が起こらない(Ag₂Oによるアルデヒドのカルボン酸化での問題点)

H

O OMe O

R

MnO

₂

NaCN

MeOH R Ar H Ar

O OMe O MnO

₂

NaCN MeOH

1 アリルアルコールからエステルへの直接酸化も可能

CN OH R

MnO₂ H

O R

CN

CN O R

MeOH O

OMe R

反応機構

OH OMe

MnO₂ O NaCN MeOH AcOH

95%

末端アルキンの酸化 p95

Ru触媒またはKMnO₄ 一炭素減のカルボン酸を与える

H R

RuCl₂(PPh₃)₃ (cat.) PhIO

CH₂Cl₂ R O

OH R H

KMnO₄

MeN⁺(C₈H₁₇)₃Cl^–

R O AcOH OH

pentane, H₂O

TMS-アルキンのヒドロホウ素化/酸化 同一炭素数のカルボン酸を与える

TMS R

TMS = SiMe₃

(Chx₂BH)

THF H

TMS BChx₂ R

BuLi

then TMSCl BH

H₂O₂ NaOH

H₂O

O R OH H

R

pK_a~25

汎用性高い有用な反応

反応機構

H

SiMe₃ BChx₂ R H₂O₂

NaOH H₂O H

SiMe₃ OH

R O

SiMe₃

R OOH O SiMe₃

R

O OH

O OSiMe₃

R H₃O⁺ O

R OH

アルケンのアリル位酸化 p95-98

(1) 二酸化セレン(SeO₂) 信頼性の高い方法、毒性に注意

選択性の傾向：

a. 酸化はアルケンのより多置換末端で進行 (傾向 a. は b. よりも優先) b. C‒H結合の反応性は CH2＞CH3＞CH 

c. 二重結合が環内にある場合、酸化は環内で進行

d. 

gem-

ジメチル三置換アルケンの酸化は(

E

)-

a

-ヒドロキシアルケンを与える

O Se O H₂O

HO Se OH

反応機構 O

H Se

O OH HO

エン反応 OH Se OH

OH

O Se – H₂O

OH

[2,3]-シグマトロピー転位 O Se OH

– Se=O HO

Se O

HO Ot-Bu

O Se O

再酸化 H Ot-Bu O Se O

H

SeO

₂

(cat.)

t-BuOOH (TBHP,

共酸化剤

)

CH

₂

Cl

₂

, H

₂

O HO

アルケンのアリル位酸化 p95-98

(2) 酸化クロム：Cr(VI)

H

H PCC O

Ar H

H PCC

Ar

O

CrO3·2Py. (Collins試薬)も可

(3) 銅触媒

光学活性配位子を用いると不斉酸化も可能

H

H CuBr (cat.) OBz

BzOOt-Bu benzene, Δ

Ph O Ot-Bu O

Cu(I)

t-BuO + Ph O

O

Cu(II)L_n

H H

t-BuO H

L_nCu(II) O O Ph

Cu O

(III)

O Ph

– Cu(I)

OBz

推定反応機構

アルケンのアリル位酸化 p95-98

(4) パラジウム触媒によるC‒H活性化 温和な条件、最近よく使われる

Yu, J.-Q.; Corey, E. J. Org. Lett.2002, 4, 2727.

White, M. C. et al. J. Am. Chem. Soc.2004, 126, 1346; J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 6970.

スルホキシド配位子を選択することで作り分けが可能

TBDPSO TBDPSO OAc

Pd(OAc)₂ (0.1 equiv)

BQ (2 equiv), MS4A

DMSO/AcOH (1:1)

air, 40 °C

50% linear : branched = 31 : 1

O

O

DMSO

BQ

S O

TBDPSO

Pd(OAc)₂ (0.1 equiv)

sulfoxide (0.1 equiv)

BQ (2 equiv)

CH

₂

Cl

₂

/AcOH (1:1) air, 40 °C

56% linear : branched = 1 : 20 OAc

sulfoxide

S S

O O

Ph Ph

H

H Pd/C (cat.) O

t-BuOOH (TBHP) K

₂

CO

₃

CH

₂

Cl

₂

, rt

OOH or

OOt-Bu

[O]

選択性に関する用語 p43

区別して正しい用語を用いる

官能基選択的 (chemoselective)

位置選択的 (regioselective)

H

O O H^–

OH O

or

H OH O

BH₃; H₂O₂, ^–OH

OH or

OH

エナンチオ選択的 (enantioselective)

H₂, chiral-cat.

or

ジアステレオ選択的 (diastereoselective)

H^–

O OH OH

or

regioisomers

enantiomers

diastereomers

カルボニル化合物の還元で使う用語 p98-100

立体選択的反応 (stereoselective reaction)

立体特異的反応 (stereospecific reaction)

プロキラル中心 (prochiral center)

優先順位①〜③は

Cahn‒Ingold‒Prelog則に従う：

p116も参照 選択性が100 : 0

いくつかのなかで一つの反応経路が優先

O t-Bu

reduction

HO t-Bu

+

HO t-Bu

90 : 10

H Br

SH

H SH 100 : 0 inversion

付加するとキラルになる平面三角形炭素(sp²)

O プロキラル中心

①

② ③

紙面上面：

Si

 面

③ ②

プロキラル中心

①

紙面上面：

Si

 面

カルボニル化合物の還元

以下を2次元的に理解する。酸化よりもパターンが複雑

・試薬別の還元：本講義で説明

・変換別の還元(官能基相関)：資料配布

エステル→アルデヒド、エステル→アルコール など

一般的なカルボニル化合物の反応性

R Cl O

R H O

R R’

O

R OR’

O

酸塩化物 アルデヒド ケトン エステル

R NH₂ O

アミド

R OH O

カルボン酸

官能基選択的な還元が可能

・アルデヒドやケトンは還元されやすいので、他のカルボニルより先に反応する

・カルボン酸とエステルは条件次第で各々を選択的に還元できる 求核的な還元剤 求電子的な還元剤

O M H

電子豊富なカルボニル

O

H

電子不足なカルボニル

ルイス酸性

求核的な還元剤(アルミニウム) p101

(1) 水素化アルミニウムリチウム(LiAlH₄) 非常に強力、官能基選択性なし

・アルデヒド、ケトン、エステル→アルコール

・ニトリル→アミン (注意：DIBALとの比較)

・カルボン酸→アルコール

・アミド→アミン

ヒドリドは3つ利用できるが、通常過剰量必要

R R’ R

OH ether R’

O LiAlH

₄

R O

R’

Li

H AlH

₃

R O

H R’

AlH

₃

Li

⁺

R NH₂ LiAlH₄

R C N

R OH R OH

O LiAlH₄ (3 equiv)

求核的な還元剤(アルミニウム) p102-103

(3) 水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム Na[AlH₂(OCH₂CH₂OCH₃)₂]：Red-Al^®

LiAlH₄と同程度の反応性 溶液で市販、取り扱い容易

(2) 水素化トリアルコキシアルミニウムリチウム[LiAlH(OR)3]

LiAlH

₄

の反応性を低下

OR=O

t-

Buの特徴的な反応

・アルデヒド、ケトン→アルコール

・酸塩化物→アルデヒド OR=OEtの特徴的な反応

・三級アミド or  ニトリル→アルデヒド

R Cl R

O H O LiAlH(Ot-Bu)₃

R N R

O H O LiAlH(OEt)₃

R² R¹

R O

H LiAlH(OEt)₃

R C N

O Al

O OMe

MeO

H H Red-Al^® = Na

R OH

O 1 2

3 Red-Al^®

R OH

OH

H R

O O Al H OR H

求核的な還元剤(ホウ素) p103

(1) 水素化ホウ素ナトリウム(NaBH₄)

温和な還元剤、官能基選択的還元可能

・アルデヒド、ケトン→アルコール

エステル、アミド、カルボン酸、ニトリル、ニトロ基、エポキシドは反応しない ヒドリドは4つ利用できるが還元力は低下

R R’ R

OH R’

O NaBH

₄

EtOH

R R’

R OH

R’

O

NaBH

₄

EtOH

Na

⁺

[EtO–BH

₃

] +

反応性低下

Cl

O

OEt O

NaBH₄

EtOH, H₂O Cl

OH

OEt 71% O

求核的な還元剤(ホウ素) p103-104

(2) 水素化ホウ素リチウム(LiBH₄)

・アルデヒド、ケトン、エステル→アルコール

アミド、カルボン酸、ニトリルは反応しない

反応性：LiBH₄ ＞ NaBH₄ 溶媒により反応性変化：Et₂O＞THF＞2-propanol

HN

O

NH O

OTBS O₂N

F

O OMe

LiBH₄ THF 83%

HN

O

NH O

OTBS O₂N

F

OH

(3) 水素化ホウ素亜鉛[Zn(BH₄)₂] キレートする還元剤、用時調製する 反応性：NaBH₄ ＞Zn(BH₄)₂ ・アルデヒド、ケトン→アルコール

(ケトン存在下アルデヒドの選択的還元も可能)

Ph O

Me OMe

Zn(BH₄)₂

Et₂O, 0 °C 99%

Ph OH

Me OMe dr > 30:1

Ph O

Me OMe Zn

H

β 面から還元進行

2+

Zn(BH₄)₂ + 2 NaCl↓

ZnCl₂ + 2 NaBH₄

求核的な還元剤(ホウ素) p104-105

(4) 水素化トリエチルホウ素リチウム(LiBEt₃H) ：Super-Hydride^® LiAlH₄並みの強力な還元剤、LiAlH₄とは違いカルボン酸は還元できない

・アルデヒド、ケトン、エステル→アルコール

・スルホン酸エステルの還元に有用(第4回講義)

R OH R H

TsCl pyridine

Ts R O S

O

or O TsCl Me₃N·HCl, Et₃N

then

NaOH, H₂O₂ LiEt₃BH

トリアルキルホウ素種は 酸化的後処理必要

(5) L-Selectride^®: Li[(

s-

Bu)₃BH] と K-Selectride^®: K[(

s-

Bu)₃BH]

かさ高いヒドリド試薬

・アルデヒド、ケトン、エステル→アルコール

・立体選択的な還元に汎用(p118)次回説明

M

⁺

B H

L or K-Selectride

(M = Li or K)

求核的な還元剤(ホウ素) p105-106

(6) 水素化シアノホウ素ナトリウム(NaBH₃CN)

・アルデヒド、ケトン→アルコール

・還元的アミノ化

・トシルヒドラゾンの還元による脱酸素化 反応性：NaBH₄＞ NaBH₃CN

酸性でもヒドリド源として働く

N H

O EtO O

NaBH₃CN

pH ~ 4 N H

OH EtO O

官能基選択的還元可能

近年、安全なNaBH(OAc)₃ がNaBH₃CNの代替品として使われる

R R’

O

+

R¹ N

R²

H

pH ~ 6

R R’

R¹

N

R²

NaBH

₃

CN

R R’

R¹

N

R²

カルボニル基の2工程脱酸素化

R R’

O H₂NNHTs

R R’

N NHTs

NaBH₃CN

R R’

H H

NaBH₃CN

R R’

HN NHTs

– TsH R R’

N NH

求電子な還元剤 p106-108

(1) 水素化ジイソブチルアルミニウム(

i-

Bu₂AlH)：DIBAL or DIBAL-H

・アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、ニトリルを還元

R NH₂ R C N

LiAlH₄ DIBAL (1 equiv) R

O

H R

N H

Al(i-Bu)₂

low temp.

DIBAL (>2 equiv)

R NH2

LiAlH₄との反応性の違いに注意

R

O OEt LiAlH4

R

O OEt

R OH

1,4-red

+

1,2-red

R OH

1,2-red DIBAL

(>2 equiv) 位置選択的

R OR’ R

O H –90 ~ –78 °C

O DIBAL

(1 equiv)

R OR’

O Al i-Bu

H i-Bu

R OR’

O Al(i-Bu)₂

H 低温で安定 higher temp.

DIBAL (>2 equiv)

R OH 非極性溶媒

有用な変換

求電子な還元剤 p108

(2) ボラン：BH₃·THFとBH₃·SMe₂

官能基選択的にカルボン酸を還元できるので有用 ：p112

・アルデヒド、ケトン、アミド(遅い)、カルボン酸

BH₃は気体なので、錯形成されたものが市販

表4.3 (p108)を見ておく

BH₃ Lewis酸 (空のp軌道)

+

O

Lewis塩基 (孤立電子対)

O H₃B

ボランそれ自身は三中心二電子結合で 二量化したジボランB2H6として存在

EtO OH

O

O

BH

₃

·THF

THF, –18 °C EtO OH

O

75%

B H B

H H H H

H ジボラン

Me₂S 錯体の方が安定で取り扱いやすく、有機溶媒への溶解性も高い

まとめ

(1) アルコールの官能基選択的酸化 下記①と②の2次元で把握する

① 試薬別の酸化：今回の講義

② 変換別の酸化(官能基相関) ：資料配布 アルコール→アルデヒドおよびケトン アルコール→カルボン酸 など

(2) カルボニル化合物の還元に関連する用語

(3) カルボニル基の還元： ①と②の2次元で把握する

① 試薬別の還元：今回の講義

求核的還元(ヒドリド還元)と求電子的還元

② 変換別の還元：資料参照

バラエティーに富む還元剤の特徴と反応機構を整理する

医薬品製造化学特論

② 変換別の

酸化および還元方法

酸化的な官能基変換のまとめ-1

青色試薬は授業で紹介

R R’(H)

アルコール

OH

R R’

ケトン

O

R H

アルデヒド

O or

・活性化されたDMSO酸化

・DMP

・IBX

・TPAP

・Cr(VI)酸化剤

・MnO2

・BaMnO4

・ニトロキシルラジカル酸化剤

・Oppenauer 酸化

・NBS or Br2

R H

アルデヒド

O

R OH

カルボン酸

O

・NaClO2

・KMnO4

・Ag

2

O

・PDC

R H

アルデヒド

O

R OR’

エステル

O

・MnO2‒KCN‒RʼOH

・Br

2

酸化的な官能基変換のまとめ-2

青色試薬は授業で紹介

R R’

ケトン

O

R OR’

エステル

O

・Bayer‒Villiger酸化

R OH

アルコール

R

OH カルボン酸

O

・Jones酸化

・RuO4

・O2/Pt

O O

ラクトン

HO

OH

ジオール

n n

・Fetizon試薬

・ニトロキシルラジカル酸化剤

・O

2

/Pt

R

ケトン

O

R’ R

α-

ヒドロキシケトン

O

R’

OH

・エノラート形成；Davis Oxaziridine

・エノラート形成；MoOPH

・エノールシリルエーテル形成；mCPBA

還元剤とカルボニル基の反応性(簡便版)

NaBH

₄

B

₂

H

₆

9-BBN LiBEt

₃

H LiBH

₄

LiAlH

₄ 接触 水素化 酸ハロゲン

化物

○ × ○ ○ ○ ○ ○

アルデヒド

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

ケトン

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

エステル

× △ △ ○ △ ○ ○

ラクトン

× ○ ○ ○ △ ○ ○

アミド

× ○ ○ ○ × ○ ○

カルボン酸

× ○ △ × × ○ ×

青色試薬は授業で紹介

○

：還元進行、

×

：還元されない、

△

：基質に依存、一般的には還元されない

還元剤とカルボニル基の反応性(詳細版)

LiAlH4 DIBAL NaAlH(Ot-Bu)3 AlH3 NaBH4 NaBH3CN ^NaBH(OAc)3 B2H6 LiBEt3H H2

(cat.)

イミニウム

イオン アミン － － － アミン アミン アミン － － アミン

酸塩化物 アル コール

アル

コール アルデヒド アル コール

アル

コール － － － アル

コール

アル コール

アルデヒド (ケトン)

アル コール

アル

コール アルコール アル コール

アル コール

アルコー ル（遅い）

アルコー ル（遅い）

アル コール

アル コール

アル コール

エステル アル コール

アルコール or アルデヒド

アルコール

（遅い）

アル

コール － － アルコー

ル（遅い）

アル コール

（遅い)

アル コール

アル コール

アミド アミン ^アミンor アルデヒド

アミン

（遅い） アミン － － アミン

（遅い）

アミン

（遅い）

アル コール

（三級アミド) アミン

カルボン酸 塩

アル コール

アル

コール － アル

コール － － － アル

コール － －

青色試薬は授業で紹介、赤字は信頼性が高い変換

－：未反応または複雑な反応

Carey, F. A.; Sundberg, R. J. In Advanced Organic Chemistry Part B, Springer: New York, 2007, pp 397. を改変

還元的な官能基変換のまとめ

青色試薬は授業で紹介

R OR’

O

エステル

R H

O

アルデヒド

i-Bu

₂

AlH

(DIBAL) LiAlH(OEt)

₃ 酸塩化物または ニトリルの還元

R OH

アルコール

NaBH

₄

, CeCl

₃

NaBH

₄

Et

₃

SiH, TFA SmI

₂

R H

アルカン

Barton

脱酸素化

トシラート の還元

R OH O

カルボン酸

R H O

アルデヒド

B

₂

H

₆

LiAlH

₄ アルカン

R CH

₃

Wolff–Kishner

還元

（立体障害に強い）

トシルヒドラゾンの還元 1,3-ジチアンの還元

R OH

アルコール