B. 약동 - 약력학 모델
4. 시뮬레이션
건강 자원자를 대상으로 한 1상 임상시험 결과로부터 YH4808은 800 mg 용량까지 내약성을 보였고, 용량비례적인 약동학적 특성을 보였으며, 식사에 의해 체내 노출도가 3배 가량 증가하였다. 용량의존적으로 위 내 pH 상승 효과를 보였고, 1일 용량 YH4808 200 mg 에서 esomeprazole 40 mg과 유사한 효과를 나타냈다. 또한 동일용량에서 YH4808 1일 1회 투여시보다 1일 2회로 분복하는 경우 취침시간대 pH 4 이상 유지 시간 비율이 더 높았다.
기존의 PPI 계 약물이나 H2 blocker 계 약물과 같은 위산분비 억제제의 경우 식전 공복에 복용하여야 하므로, 복용을 잊기가 쉽고 일반적으로 식후 30분경에 복용하는 다른 약물과의 병용투여시 복용이 불편한 단점이 있었다. YH4808를 식후
30분에 복용하게 한다면, 복약순응도를 개선할 수 있을 뿐만 아니라 생체이용률도
3배 가량 높아져 위산분비억제 효과가 보다 나을 것이라고 예측할 수 있다. 한편,
GERD 치료에 있어 야간 위산분비 억제가 중요하기 때문에 임상시험 결과에서처럼
1일 2회 분복하는 경우 야간의 위 내 pH가 높게 유지된다면 임상적으로 중요한
의미가 있을 것이다.
결과적으로, YH4808의 적정 용량용법을 결정하는 데 있어, 식전 또는 식후 30분 투여에 따른 위 내 pH에 미치는 영향과 1일 2회 용법이 nocturnal breakthrough에 미치는 영향이 주요한 변수가 된다. 따라서, 수립된 약동-약력학 모델을 시뮬레이션하여 용법에 따라 위 내 pH 억제 효과가 어떻게 달라지는지 탐색하기 위하여 시뮬레이션을 실시하였다 (Table 8).
51 Table 8. Treatments of simulation study
치료군 피험자수 용량용법
Placebo 100 식전 30분, 1일 1회 7일간 복용
Treatment A 100 식전 30분, YH4808 200 mg 1일 1회 7일간 복용
Treatment B 100 식전 30분, YH4808 100 mg 1일 2회 7일간 복용
Treatment C 100 식후 30분, YH4808 200 mg 1일 1회 7일간 복용
Treatment D 100 식후 30분, YH4808 100 mg 1일 2회 7일간 복용
각 용법 간의 비교성을 확보하기 위하여 100명 피험자의 약동학 및 baseline 파라미터를 시뮬레이션하여 생성한 후, 이를 고정하고 치료군의 용법만을 바꾸어 시뮬레이션하였다. 즉, 동일 집단에게 각 용법으로 투여하는 경우를 가정하였다.
또한, 식후 투여시 식사가 YH4808의 약동학뿐만 아니라 위 내 pH에도 직접적인 영향을 미치므로, 공복 투여군을 포함한 모든 치료군에서 1일 3회 식사를 하는 것으로 가정하였다.
시뮬레이션 결과, 각 치료군의 시간에 따른 평균 위 내 pH 변화 양상을 Figure 21에 나타냈다. 시뮬레이션 결과로부터 24시간 중 pH > 4 유지 시간 비율과 24시간 평균 pH를 산출하였다. Nocturnal acid breakthrough에 미치는 효과를 평가하기 위하여 주간 시간대(0 h ~ 14.5 h)와 야간 시간대(14.5 h ~ 24 h)에 따라 pH > 4 유지 시간 비율을 별도로 산출하였다 (Figure 22, Table 9).
식전 30분 투여에 비하여 식후 30분에 투여할 경우에는 pH > 4 유지 시간 비율(%)이 약 20% 높을 뿐만 아니라 24시간 평균 pH가 1 정도 높아 위 내 pH 상승 효과에 유의한 차이가 있음을 알 수 있었다. 반면, 1일 1회 용법에 비해 1일 2회 용법에서는 야간 pH > 4 유지 시간 비율이 약 13% 가량 높았으나 24시간 pH >
4 유지 시간 비율이나 24시간 평균 pH에는 차이가 없었다.
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Time after Dose (h)
0 6 12 18 24
Intragastric pH
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Placebo
200 mg qd, pre-prandial administration 100 mg bid, pre-prandial administration 200 mg qd, post-prandial administration 100 mg bid, post-prandial administration
Meal Meal Meal
Figure 21. Simulated results for intragastric pH-time profiles after multiple doses of YH4808
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Placebo 200mg qd, 100mg bid, 200mg qd 100mg bid
Time% pH>4
0 20 40 60 80 100 120
Total Day time Night time
Pre-prandial Pre-prandial Post-prandial Post-prandial Figure 22. Simulated results for time% pH > 4 after multiple doses of YH4808 (Mean ± SD)
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Table 9. Simulated results for time% pH > 4 and mean pH after multiple doses of YH4808
Treatment
Time% pH > 4 Mean pH
Total Day Time
(0 h-14.5 h)
Night Time
(14.5-24h) Total Day Time
(0 h-14.5 h)
Night Time (14.5-24h)
Placebo 16.6 (9.1) 25.2 (12.7) 4.2 (6.1) 2.3 (1.7) 2.8 (1.9) 1.7 (1.3)
200 mg qd,
pre-prandial 46.4 (24.8) 59.5 (22.7) 27.5 (30.9) 4.0 (2.4) 4.7 (2.4) 3.1 (1.9)
100 mg bid,
pre-prandial 50.4 (25.9) 56.8 (22.2) 41.2 (32.7) 4.2 (2.4) 4.5 (2.4) 3.8 (2.2)
200 mg qd,
post-prandial 70.6 (25.8) 79.6 (20.2) 57.6 (36.6) 5.4 (2.3) 5.9 (2.2) 4.6 (2.3)
100 mg bid,
post-prandial 73.8 (26.6) 76.7 (21.9) 69.8 (34.4) 5.6 (2.3) 5.7 (2.2) 5.3 (2.3)
Arithmetic mean (SD)
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고찰 및 결론
본 연구에서는 YH4808이 위 내 pH에 미치는 효과에 관하여 식사의 효과와 일주기성 변화를 반영한 약동-약력학 모델을 수립하였으며, 이를 이용하여 최적의 용량용법을 시뮬레이션 함으로써 동일 용량이더라도 1일 1회 식후 30분에 복용하는 것이 위산분비를 효과적으로 억제하면서도 복용이 편리하다는 결론을 내릴 수 있었다.
이러한 결론은 임상시험이 가지는 여러가지 변이 요소와 임상시험 설계상의 제한점으로 인하여 실제 임상시험 결과만으로는 도출해낼 수 없는 결론이었다.
실제 임상시험 수행시에는 식사가 약동학에 미치는 영향과 약력학에 미치는 영향을 구분해낼 수 없기 때문에, 음식물 영향 시험에서는 약동학만 평가하고 약력학 측정은 하지 않았다. 모델에는 식사의 영향을 각각 구분하여 적용하기 때문에 식사에 의한 약동학의 변화와 약력학의 변화를 예측할 수 있었다. 또한 실제 임상시험에서는 1일 2회 투여시 야간 시간대에 pH > 4 이상으로 유지되는 시간 비율이 높다고 관찰되었으나, 이는 실제 결과는 피험자 8명에 대하여 관찰한 결과로서 약력학 변수의 개체 간 변이가 큰 반면 피험자 수가 적어 나타난 현상일 가능성이 있다. 특히 야간 시간대에 각 피험자에서 pH가 상승하는 현상은 개체 간 변이가 매우 크므로 8명의 자료만으로 1일 2회 용법이 nocturnal acid breakthrough을 효과적으로 조절한다는 결론을 내리기 어렵다. 그러나 본 연구에서 모델 수립시 개체 간 변이를 모두 반영하였기 때문에, 시뮬레이션 결과에서는 개체 간 변이 요소를 제외한 약물의 효과는 용법 간에 야간 시간대의 위 내 pH 억제 효과에서 큰 차이가 나지 않음을 알 수 있었다.
본 연구 이전에도 PPI계 약물과 위 내 pH 와의 관계에 대한 수학적인 모델에 대한 몇몇 연구 결과가 발표된 바 있다(3, 23-26). 그러나 이들 대부분의 연구는
pentagastrin을 피험자에게 주입하여 위산 분비를 유도한 상태에서 약물 복용 후
위산 분비 억제 정도를 측정한 결과를 이용한 것으로서 최근에 위산분비 억제제의 약력학을 평가하기 위해 임상시험에 흔히 사용되고 있는 24시간 위 내 pH
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모니터링 자료를 대상으로 한 것이 아니다. 한편, 2006년 Chen 연구팀은 위 내 pH를 약력학 변수로 사용하여 rabeprazole의 약동-약력학 모델을 구축하였는데, 이들은 혈중 약물 농도와 위 내 pH와의 관계를 sigmoidal Emax model로 설명하였다. 하지만 rabeprazole을 비롯한 PPI 계 약물은 비가역적으로 proton pump를 저해하는 약물로서 혈중 약물 농도와 위 내 pH 간의 관계가 명확하지 않은 것으로 알려져 있기 때문에 sigmoidal Emax model은 적절치 않았던 것으로 생각된다(27). 또한, 2001년
Puchalski 연구팀은 lansoprazole 투여 후의 위 내 pH를 수소이온농도로 환산하여
indirect response model을 바탕으로 비가역적 위산분비 억제 모델을 수립하였다(20).
Puchalski의 연구에서 수립된 위 내 pH에 대한 약력학 모델은 약물의 메커니즘을 잘
반영할 뿐만 아니라 식사의 영향이나 일주기성 변화 등 여러 가지 생리적인 영향의 메커니즘을 반영하고 있으나, 약력학에 관계된 파라미터만 18개나 되어 매우 복잡하였다. 그에 비하여 본 연구에서 수립된 약력학 모델은 가역적 저해의 약물의 기전과 식사의 영향 및 일주기성 변화가 위 내 pH에 미치는 영향을 반영하였으며, 약력학 파라미터는 10개여서 보다 더 단순한 모델이라고 할 수 있다. 하지만 위 내 pH 자체를 약물 반응의 변수로 사용하였기 때문에 생리적으로 위 내 pH는 7을 넘지 못함에도 불구하고 7보다 큰 pH가 예측되는 문제점이 있다. 이에 따른 문제점을 보완하기 위하여 추정치가 7.5를 넘는 경우에는 모두 7.5로 고정하였다.
본 연구에서의 약력학 모델의 특징은 야간 시간대에 위 내 pH가 급격하게 상승하는 현상을 surge function을 이용하여 반영하였다는 점이다. 이는 YH4808 투약 후 야간 시간대에 위 내 pH가 급격하고 비정형적으로 상승하는 양상을 보였기 때문이었다. 이러한 현상은 위약 투여시나 기저치에서는 관찰되지 않으며, 약물 등으로 인해 pH가 상승된 상태에서만 관찰되었으므로 취침시 누운 자세로 취할 때 pH 측정 카테터의 위치가 흔들려 발생하는 잡음(artifact)이라고 보거나, 생리적인 기전으로 야간의 pH가 상승한다고 보는 것은 적절한 해석이 아니다. 또한, 위약군 본 논문에서 제시하지는 않았으나 esomeprazole 투여군에서도 이러한 양상은 마찬가지로 관찰되었으며, 기존 PPI 계 약물의 GERD 환자뿐만 아니라 건강한 자원자 대상의 임상시험에서도 마찬가지로 위약군 및 기저치에서는 그러한 현상이
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없다가 PPI 계 약물 투여시에만 야간에 위 내 pH가 상승하는 양상이 공통적으로 관찰되었다. 따라서, 이는 P-CAB계 약물의 특징이거나 특정 약물에 국한된 현상이 아니다. 이들 기존 연구에서는 이러한 현상에 대하여 주목하거나 별도로 연구하지는 않았지만, 추측하건대 약물 복용이나 GERD 질환과는 관련없이 야간에는 위산 분비가 증가하지만(28, 29), 위산분비 억제제로 인하여 위 내 pH가 높게 유지된 상태에서 위산 분비가 크게 증가하여 pH가 급격히 낮아지게 되면서 이후에 상대적으로 pH가 상승하는 것처럼 관찰되었을 가능성도 있다. 이러한 추측을 바탕으로 야간의 위산 분비의 급격한 증가를 여러 가지 방법으로 모델에 반영하려 하였으나 수학적으로 불안정하여 잘 적합되지 않았다. 따라서 본 연구에서는 이를 약물 투여군에서만 surge function을 반영하도록 설정하였다. 따라서, 이 모델은 야간 pH 상승을 위산 분비 기전이나 생리적인 현상으로서 표현하기 보다는 현상적으로 표현하였다는 한계점이 있다.
결론적으로, 본 연구에서는 P-CAB 계열의 신약인 YH4808의 약동-약력학 모델을 성공적으로 수립하였으며, 모델 시뮬레이션을 통해 효과적이고 복약이 편리한 최적 용량용법을 탐색하였다. 이후 다른 P-CAB 계열 약물이나 GERD 환자에서의 자료에 본 약동-약력학 모델을 응용한다면 효율적인 신약개발에 도움이 될 것으로 기대된다.