인체적용시험 결과 - 저작자표시-비영리-변경금지 2.0 대한민국 이용자는 ...

차이가 관찰되지 않았다. 본 연구의 일차 평가변수인 주의력 복합 Z점수는 각각 -0.29 (표준편차 0.18), -0.31 (표준편차 0.21), -0.29 (표준편차 0.22)로서 세 군 사이에 유의미한 차이가 없었다 (p=0.96) (표 4).

투약일지 기록 내용으로 계산한 복용 순응도는 고용량 투여군, 저용량 투여군, 위약대조군에서 각각 94.9%, 94.0%, 89.2% 였으며 세 군간에 유의한 차이가 나지 않았다 (p=0.58).

Figure 4. Flow Diagram of Study Participants for Screening, Exclusions, Randomization, and Follow-up

Table 4. Characteristics of Study Participants at Baseline

Characteristics

Treatment groups FCL (n=40)

Placebo (n=20) High-dose*

(n=20)

Low-dose*

(n=20) Sociodemographic characteristics

Age, mean (SD), years 54.7 (6) 50.2 (7.7) 50 (9.2)

Sex, female, No. (%) 18 (90) 11 (55) 14 (70)

Education, mean (SD), years 9.3 (2.1) 9.1 (2.2) 8.3 (2.4)

Socioeconomic status, No. (%)

Upper 5 (25) 6 (30) 10 (50)

Lower 15 (75) 14 (70) 10 (50)

Marital status, No. (%)

Married 17 (85) 18 (90) 15 (75)

Never married 2 (10) 2 (10) 2 (10)

Divorced, widowed, or separated 1 (5) 0 (0) 3 (15)

Clinical characteristics

MMSE, mean (SD), score 28 (1.1) 28 (1.1) 28 (0.9)

Hamilton Depression Rating Scale, mean (SD), score 1 (1.5) 0.6 (0.7) 0.6 (1)

Hamilton Anxiety Rating Scale, mean (SD), score 0.8 (1.2) 0.5 (0.6) 0.5 (1.1)

Cognitive measures

IQ, mean (SD) 117.8 (9.6) 118.5 (10.7) 114.6 (11.8)

Attention, domain composite, mean (SD) -0.29 (0.18) -0.31 (0.21) -0.29 (0.22)

The three groups did not show any significant difference in baseline characteristics.

* FCL was orally administered in two different dosing schedules; high-dose schedule with 1050 mg/day and low-dose schedule with 525 mg/day of FCL.

** Z-scores of the attention domain were adjusted for age, sex, IQ, and baseline performance level. Positive values of changes in adjusted Z-scores represent improved attention performance with treatment.

Abbreviations: SD, standard deviation; MMSE, Mini Mental Status Examination; IQ, intelligent quotient; FCL, fermented Codonopsis lancelolata.

52 2.2. 인지기능 평가 분석 결과

발효더덕 추출물 복용에 따른 인지기능의 변화를 분석하기 위하여 혼합 모형 반복측정 분석을 시행하여 각 배정군 내에서의 시간효과와 시간-배정군 상호작용 효과를 확인하였다. 인지기능은 주의력과 작업기억력 두 가지로 평가하였으며, 각각 주의력 복합 Z점수와 작업기억력 복합 Z점수로 분석하였다.

2.2.1. 주의력 분석 결과

각 배정군 내에서의 주의력에 대한 시간효과를 분석한 결과,

8주간의 발효더덕 추출물 복용 이후에 두 군 모두에서 주의력 복합 Z점수가 유의하게 증가한 것으로 나타났다 (고용량 투여군, z=4.26, p for time effect<0.01; 저용량 투여군, z=4.07, p for time effect<0.01; 발효더덕 추출물 투여군 전체, z=5.90, p for time effect<0.01). 그러나

위약대조군에서는 시간에 따른 주의력 변화가 관찰되지 않았다 (z=1.18, p for time effect=0.24) (그림 5).

주의력의 변화 정도는 위약대조군에 비해서 발효더덕 추출물 고용량 투여군과 저용량 투여군 모두에서 유의하게 나타났다 (고용량 투여군,

z=2.18, p for interaction=0.03; 저용량 투여군, z=2.10, p for

interaction=0.04; 발효더덕 추출물 투여군 전체, z=2.48, p=0.01). 두 군 모두 위약대조군에 비해서는 유의하게 주의력이 증가하였으며, 고용량 투여군과 저용량 투여군 간에는 차이가 없었다 (z=0.05, p for

interaction=0.96).

주의력 복합 Z점수가 변화한 정도는 발효더덕 추출물 고용량 투여군에서 평균 0.44 (표준오차 0.09), 저용량 투여군에서 평균 0.41 (표준오차 0.12), 위약대조군에서 평균 0.12 (표준오차 0.13) 였다. 또한 주의력 복합 Z점수 변화 정도의 평균은 고용량 투여군과 위약대조군을 비교하였을 때 0.32 (표준오차 0.16), 저용량 투여군과 위약대조군을 비교하였을 때 0.29 (표준오차 0.18)의 차이가 있었다. 주의력 복합 Z점수 및 개별 소검사의 Z점수 변화에 대한 평균과 표준오차 값들은 표 5에 상세히 기술하였다.

2.2.2. 작업기억력 분석 결과

작업기억력에 대하여 각 배정군 내에서의 시간효과를 분석한 결과, 8주간의 발효더덕 추출물 복용 이후에 발효더덕 추출물 투여군 및 위약대조군 모두에서 작업기억력 복합 Z점수는 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다 (고용량 투여군, z=1.38, p for time effect=0.17; 저용량 투여군, z=1.27, p for time effect=0.20; 위약대조군 z=0.23, p for time effect=0.81). 발효더덕 추출물 고용량 투여군과 저용량 투여군 전체에 대한 분석에서는 작업기억력이 다소 증가하는 경향을 보이기는 하였으나

(발효더덕 추출물 투여군 전체, z=1.87, p for time effect=0.06), 알파 수준 0.05를 기준으로 하였을 때 유의미하지는 않았다.

시간과 배정군의 상호작용 분석 결과에서도 유의한 차이가 관찰되지 않아 작업기억력 변화 정도는 위약대조군에 비해서 발효더덕 추출물 고용량 투여군 및 저용량 투여군 둘 다 차이가 없는 것으로 관찰되었다 (고용량 투여군, z=0.83, p for interaction=0.41; 저용량 투여군, z=0.75, p

for interaction=0.45; 발효더덕 추출물 투여군 전체 z=0.91, p=0.36).

고용량 투여군과 저용량 투여군 간에도 작업기억력 변화 정도는 차이가 없었다 (z=0.08, p for interaction=0.94). 작업기억력 복합 Z점수 및 개별 소검사의 Z점수 변화에 대한 평균과 표준오차 값들은 표 6에 상세히 기술하였다.

2.2.3. 민감도 분석 결과

인지기능 평가 분석 결과가 우울, 불안의 호전에 기인하는 것이 아님을 확인하기 위하여 우울 및 불안 점수를 공변량으로 하는 민감도 분석을 수행하였다. 우울 점수를 공변량으로 하여 민감도 분석을 수행한 결과, 앞선 결과와 동일하게 주의력 복합 Z점수 변화는 발효더덕

추출물 투여군에서 증가하였고 (고용량 투여군, z=2.12, p for

interaction=0.03; 저용량 투여군, z=2.06, p for interaction=0.04; 발효더덕 추출물 투여군 전체, z=2.42, p=0.02) 작업기억력 복합 Z점수 변화는 군 간 차이가 없었다 (고용량 투여군, z=0.72, p for interaction=0.50; 저용량 투여군, z=0.76, p for interaction=0.45; 발효더덕 추출물 투여군 전체, z=0.85, p=0.34). 불안 점수를 공변량으로 하여 민감도 분석을 수행한 결과 또한 주의력 복합 Z점수의 변화는 발효더덕 추출물 투여군에서 증가하였으며 (고용량 투여군, z=2.11, p for interaction=0.03; 저용량 투여군, z=2.06, p for interaction=0.04; 발효더덕 추출물 투여군 전체, z=2.41, p=0.02) 작업기억력 복합 Z점수 변화는 군 간 차이가 없었다 (고용량 투여군, z=0.70, p for interaction=0.48; 저용량 투여군, z=0.69, p for interaction=0.49; 발효더덕 추출물 투여군 전체, z=0.81, p=0.42).

따라서 인지기능 평가 분석 결과는 우울, 불안 점수에 대하여 민감하지 않은 것으로 확인되었다.

**Figure 5. Effects of Fermented Codonopsis lanceolata on Attention Performance**

Z-scores of the attention domain were adjusted for age, sex, IQ, and baseline performance level. Positive values of changes in adjusted Z- scores represent improved attention performance with treatment.

Attention performance significantly improved over the 8-week treatment period in both FCL groups (High-dose: p for time effect<0.01; Low-dose: p for time effect<0.01), while attention performance did not change in the placebo group (p for time effect=0.24). When each FCL group was

compared with the Placebo group, a significant interaction effect between treatment group and attention performance change was observed (High- dose vs. Placebo, p for interaction=0.03; Low-dose vs. Placebo, p for interaction=0.04), suggesting a significant increase in attention

performance after FCL treatment. No significant difference in attention performance change was found between the two FCL groups.

Error bars represent standard errors of the mean.

Abbreviation: FCL, Fermented Codonopsis lanceolata.

**Figure 6. Effects of Fermented Codonopsis lanceolata on Working Memory Performance**

Z-scores of the working memory domain were adjusted for age, sex, IQ, and baseline performance level. Positive values of changes in adjusted Z- scores represent improved working memory performance with treatment.

Working memory performance did not change significantly over the 8-week treatment period in both FCL groups (High-dose: p for time effect=0.17;

Low-dose: p for time effect=0.20; Placebo: p for time effect=0.24). No significant difference in working memory performance change after FCL treatment was found. (High-dose vs. Placebo, p for interaction=0.41; Low- dose vs. Placebo, p for interaction=0.45).

Error bars represent standard errors of the mean.

Abbreviation: FCL, Fermented Codonopsis lanceolata.

Table 5. Changes Within and Between Treatment Groups in Adjusted Z-Scores of Attention Domains from Baseline to Week 8

Variables

Mean changes in adjusted Z scores from baseline and to week 8 (SEM)

Mean difference (SEM) FCL

High-dose

FCL Low-dose

FCL

All Placebo FCL vs Placebo Attention, domain composite 0.44 (0.09) 0.41 (0.12) 0.43 (0.07) 0.12 (0.13) 0.31 (0.14)

Letter-Number Span,

total number 0.48 (0.41) 0.41 (0.42) 0.45 (0.29) 0.26 (0.36) 0.19 (0.48) Digit span, forward -0.37 (0.36) 0.69 (0.37) 0.13 (0.27) -0.18 (0.34) 0.31 (0.44) Match to sample visual search,

mean correct reaction time 1.6 (0.29) 1.01 (0.40) 1.32 (0.24) 1.11 (0.35) 0.21 (0.42) Reaction time,

mean five-choice reaction time 0.12 (0.09) 0.04 (0.09) 0.08 (0.07) 0.06 (0.19) 0.02 (0.17) Reaction time,

mean simple reaction time 0.48 (0.13) -0.06 (0.23) 0.22 (0.14) 0.06 (0.15) 0.17 (0.22) Rapid visual information processing,

mean latency 0.27 (0.22) 0.50 (0.35) 0.37 (0.20) -0.1 (0.22) 0.48 (0.32) Stop signal task,

stop signal reaction time (last half) 0.52 (0.39) 0.31 (0.31) 0.42 (0.25) -0.34 (0.25) 0.76 (0.39)

Values only from participants who underwent all of the five neuropsychological tests at Baseline and Week 8 were included in the analysis. Positive change scores represent cognitive improvement after treatment.

Abbreviation: FCL, Fermented Codonopsis lanceolata.

Table 6. Changes Within and Between Treatment Groups in Adjusted Z-Scores of Working Memory Domains from Baseline to Week 8

Variables

Mean changes in adjusted Z scores from baseline and to week 8 (SEM)

Mean difference (SEM) FCL

High-dose

FCL Low-dose

FCL

All Placebo FCL All

vs Placebo Working memory, domain

composite 0.19 (0.13) 0.16 (0.21) 0.18 (0.12) 0.03 (0.17) 0.15 (0.20)

Digit span, backward 0.03 (0.34) 0.00 (0.42) 0.01 (0.27) 0.05 (0.36) -0.04 (0.45) Spatial working memory, total

errors 0.65 (0.21) 0.25 (0.32) 0.46 (0.19) 0.48 (0.31) 0.02 (0.34)

Spatial span, span length 0.00 (0.14) 0.22 (0.33) 0.10 (0.17) -0.45 (0.23) 0.55 (0.29)

Abbreviation: FCL, Fermented Codonopsis lanceolata.

61 2.3. 안전성 평가 분석 결과

각 배정군의 기저시점, 4주차, 8주차에 시행한 혈액검사 및 소변검사에서 얻은 결과는 표 7과 같다. 혈액검사 및 소변검사의 각 지표에 대하여 시간과 배정군의 상호작용 효과를 확인하기 위하여 혼합 모형 반복측정 분석을 시행하였다.

혈액검사에서 절대 호중구수 (absolute neutrophil count)의 변화는 위약대조군을 기준으로 하였을 때 저용량 투여군에서는 차이가 없었으나 고용량 투여군에서는 8주 후의 감소가 유의한 것으로 나타났다 (z=- 2.31, p for interaction=0.02). 다만 자료를 살펴본 결과 위약대조군에서 한 연구 대상자의 8주차 절대 호중구수 값이 기준치를 벗어나는 범위에 있어서 (7150/μL), 이를 제외하고 분석한 결과에서는 위약대조군과 고용량 투여군 간에도 8주차의 절대 호중구수 변화에는 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다 (z=-1.86, p for interaction=0.06). 절대 호중구수가 기준치를 벗어난 연구 대상자를 추적 모니터링한 결과 임상적

특이사항이나 이상반응이 발견되지 않은 것을 확인하였다.

혈청 크레아티닌 (serum creatinine)은 기저시점에 비해 4주차 검사에서 고용량 투여군과 저용량 투여군 모두 유의미하게 증가했다가

(고용량 투여군, z=2.1, p for interaction=0.04; 저용량 투여군, z=2.54, p for interaction=0.01) 8주차 검사에서는 기저시점과 차이가 없는 것으로 관찰되었다 (고용량 투여군, z=0.93, p for interaction=0.35; 저용량 투여군, z=1.44, p for interaction=0.15). 혈청 크레아티닌의 4주차 결과는 고용량 투여군에서 평균 0.80 mg/dL (표준편차 0.16), 저용량 투여군에서 평균 0.88mg/dL (표준편차 0.12), 위약투여군에서 평균 0.77mg/dL (표준편차

0.16)로서 정상참고치 범위를 크게 벗어나지 않았으며 이와 관련된

이상반응을 보고한 경우 또한 없었다. 이 외의 혈액검사 및 소변검사 지표들에 대해서는 세 배정군 간에 시간에 따른 변화의 정도에 유의미한 차이가 나타난 항목은 관찰되지 않았다.

UKU side effect rating scale로 기록된 모든 이상반응의 빈도는 표 8에 나타내었다. 수면시간 증가를 보고한 빈도는 고용량 투여군에서 6회 (15.4%), 저용량 투여군에서 0회 (0%), 위약대조군에서 2회 (5.1%)로 군 간에 유의미한 차이가 관찰되었다 (Fisher’s exact p=0.03).

이 외 항목의 빈도와 연구기간 내 전체 이상반응 누적 빈도에 대해서는 세 배정군 간에 유의미한 차이가 없는 것으로 나타났다 (전체 이상반응 누적 빈도: 고용량 투여군 16회 (41.0%); 저용량 투여군 7회 (18.9%);

위약대조군 11회 (28.2%); Fisher’s exact p=0.11). 연구기간 중 연구 참여를 중단해야 하는 중대한 이상반응 (serious adverse event)이 보고되거나 관찰된 바는 없었다.

Table 7. Summary of Laboratory Monitoring for Safety Assessments Obtained at Each Study Visit

Laboratory profiles

FCL High-dose (n = 20)

FCL Low-dose (n = 20)

FCL All (n = 40)

Placebo (n = 20)

mean (SD) mean (SD) mean (SD) mean (SD)

Absolute neutrophil count (/μL)

Baseline 3024 (850) 2788 (911) 2906 (878) 2962 (937)

Week 4 2614 (968) 2731 (1199) 2672 (1077) 2786 (1044)

Week 8* 2689 (980) 2496 (740) 2598 (868) 3226 (1281)

Hemoglobin (g/dL)

Baseline 13.4 (0.9) 14.6 (1.3) 14.0 (1.3) 14.1 (1.4)

Week 4 13.5 (1.1) 14.6 (1.2) 14.1 (1.3) 13.8 (1.4)

Week 8 13.3 (1.2) 14.5 (1.2) 13.9 (1.4) 14.0 (1.3)

Hematocrit (%)

Baseline 40.4 (2.4) 43.4 (4.0) 41.9 (3.6) 41.9 (3.6)

Week 4 41.4 (3.2) 44.4 (3.9) 42.9 (3.9) 42.3 (3.8)

Week 8 41.4 (3.6) 44.3 (4.7) 42.8 (4.3) 43.1 (3.8)

Platelet (10³/㎕)

Baseline 227.5 (51.8) 247.4 (48.4) 237.4 (50.5) 235.1 (66.8)

Week 4 244.7 (49.2) 245.8 (46.4) 245.3 (47.2) 249.2 (65.3)

Week 8 233.0 (42.7) 247.1 (48.7) 239.6 (45.5) 243.4 (66.4)

Serum creatinine (mg/dL)

Baseline 0.79 (0.12) 0.86 (0.15) 0.83 (0.14) 0.81 (0.12)

Week 4 0.80 (0.16) 0.88 (0.12) 0.84 (0.14) 0.77 (0.16)

Week 8 0.81 (0.15) 0.87 (0.13) 0.84 (0.14) 0.80 (0.15)

Serum BUN (mg/dL)

Baseline 14.8 (3.4) 13.3 (2.5) 14.1 (3.1) 14.0 (3.4)

Week 4 14.4 (3.9) 13.9 (3.7) 14.1 (3.8) 12.8 (3.0)

Week 8 14.2 (2.9) 13.6 (2.9) 13.9 (2.9) 13.5 (3.0)

AST (units/L)

Baseline 23.6 (6.8) 22.2 (6.1) 22.9 (6.4) 21.6 (6.5)

Week 4 23.3 (6.1) 23.6 (8.6) 23.4 (7.4) 20.6 (4.3)

Week 8 20.9 (5.1) 23.9 (10) 22.3 (7.8) 20.3 (5.3)

ALT (units/L)

Baseline 23.1 (12.2) 23.3 (12.0) 23.2 (12.0) 21.6 (15.3)

Week 4 21.0 (8.9) 24.4 (19.4) 22.7 (15.0) 18.2 (9.1)

Week 8 19.4 (9.3) 24.6 (19.2) 21.9 (14.8) 18.5 (9.7)

Glucose (mg/dL)

Baseline 96.0 (6.4) 93.7 (7.6) 94.9 (7.0) 92.4 (6.6)

Week 4 97.4 (5.8) 93.2 (6.6) 95.3 (6.5) 90.4 (5.8)

Week 8 97.2 (9.3) 92.6 (6.3) 95.0 (8.2) 92.7 (8.9)

Cholesterol (mg/dL)

Baseline 209.1 (37.6) 200.8 (29.6) 205.0 (33.6) 201.7 (34.3)

Week 4 209.2 (37.3) 206.4 (37.0) 207.8 (36.7) 199.4 (35.9)

Dalam dokumen 저작자표시-비영리-변경금지 2.0 대한민국 이용자는 ... - S-Space (Halaman 56-80)