Superoxide dismutase (SOD, EC 1.15.1.1)는 McCord와 Fridovich에 의해 발견된 효소이고, 모든 포유류의 세포에 존재하는 단백질로 활성화 부 위에 결합하는 금속원소의 종류에 따라 Cu/Zn SOD, Mn SOD 그리고 Fe SOD로 구분된다(Arhontaki, et al., 2002; McCord & Fridovich, 1969).
Cu/Zn SOD는 모든 진핵세포(eucaryotic cell)의 세포질에서 발견되며, 원 핵세포(prokaryotic cell)에서는 거의 발견되지 않는다(Bueno, Varela, Gimeénez-Gallego, & del Río, 1995; Chen, Park, Thornburg, Tabatabai,
& Kintanar, 1995; Ogawa, Kanematsu, & Asada, 1997). Mn SOD는 진 핵세포의 미토콘드리아에서 주로 발견되며(Fridovich, 1995; Halliwell &
Gutteridge, 2007), Fe SOD는 식물을 제외한 진핵세포에서는 일반적으로 발견되지 않고 주로 원핵세포에서 발견된다(Thomas, Avenson, Thomas,
& Herbert, 1998).
시스플라틴 투여에 의한 후근신경절 세포의 손상은 초과산화이온이 관여하 여 발생한다(DiPaola & Schuchter, 1999; Jiang, et al., 2008; Kottschade, et al., 2011). 본 연구와 관련된 활동저하 시 나타나는 산화 스트레스는 주 로 근육의 세포질에서 나타난다(Kondo, et al., 1993b; Lawler, et al., 2003). 주로 세포질에 존재하는 Cu/Zn SOD는 32kDa의 동종이합체 (homodimeric) 단백질로 각각의 단량체는 구리이온 및 아연이온과 결합하 고 있다(Tainer, Getzoff, Richardson, & Richardson, 1983). 그리고 초과 산화이온을 과산화수소와 산소분자로 변환시킴으로써 생체에서 발생하는 유리기(free radical)을 제거하는 작용을 한다(Fridovich, 1985; Hart, et al., 1999; McCord & Fridovich, 1988). Cu/Zn SOD가 유리기를 제거하 는 기전은 다음과 같다. 첫 번째로 Cu/Zn SOD의 2가 구리이온(Cu[Ⅱ], Cu2+)이 초과산화이온에 의해 전자를 잃고 1가 구리이온(Cu[Ⅰ], Cu1+)으 로 환원되면서 초과산화이온은 산소(O2)가 된다. 두 번째로 환원된 1가 구 리이온이 다른 초과산화이온과 2개의 수소이온에 의해 산화되어 2가 구리
이온이 되면서 과산화수소를 생성한다(Fielden, et al., 1974; Hodgson &
Fridovich, 1975; Rotilio, Morpurgo, Giovagnoli, Calabrese, &
Mondovì, 1972). 다음은 이 두 과정을 도식화한 것이다.
O2-+Cu[Ⅱ]ZnSOD → O2+Cu[Ⅰ]ZnSOD (1) O2-+Cu[Ⅰ]ZnSOD +2H+ → H2O2+Cu[Ⅱ]ZnSOD (2) 2O2-+2H+ → O2+H2O2 (3)
SOD의 항산화작용을 규명한 다양한 연구들이 동물과 인체를 대상으로 이루어져 왔다. Li 등(2005)은 쥐의 뒷다리에 긴장성 손상을 유발한 후 Cu/Zn SOD를 10,000U/㎏의 용량으로 7일간 투여한 결과 생리식염수만 투여한 군에 비해 Cu/Zn SOD를 투여한 군의 혈중 SOD, glutathione peroxidase (GSH-Px)농도 증가 및 근육손상 정도가 작았음을 제시하였 고, 이는 Cu/Zn SOD의 항산화능력으로 인한 단백재생의 촉진에 따른 결과 임을 입증하였다. Suzuki와 Sofikitis (1999)는 정계정맥류(varicocele)를 유발시킨 쥐에 Cu/Zn SOD 150U을 주당 2회씩 8주간 복강내 투여한 결과 Cu/Zn SOD의 초과산화이온에 의한 부고환 정자함량, 정자운동, 수정능력 의 손상정도가 작았음을 보고하였다. 또한 Kim 등(2012)은 5번 및 6번 요 수에 허혈-재관류 처치를 한 토끼를 이용하여 허혈 전 Cu/Zn SOD을 투여 한 결과 하지 운동기능이 개선되고, 신경세포 손상 및 지질 과산화가 감소 되었음을 규명하였다.
쥐와 토끼의 심장을 박리하여 허혈-재관류 처치를 한 모델을 이용한 Omar 등(1990)의 연구에서는 Cu/Zn SOD (3,000U/㎎)를 쥐의 경우 2.3, 7, 20 및 50㎎/ℓ, 토끼의 경우 0.5, 1, 5 및 50㎎/ℓ용량으로 저용량부터 고 용량까지 다양한 용량으로 처리한 결과 저용량에서는 산화 스트레스 보호 효과가 뛰어났으나 고용량에서는 오히려 산화가 증가하는 것으로 나타나 용량에 따라 종형(bell-shaped)의 반응을 나타냄을 보고하였다. 이와 유사 한 연구로 Nelson, Bose와 McCord (1994)는 토끼에 Mn SOD (4,000U/
㎎)를 저용량(5㎍/㎖)부터 고용량(50㎍/㎖)까지 다양한 용량을 투여한 후
심근 허혈-재관류 처치를 하고, 지질 과산화 억제효과를 관찰한 결과 저용 량에서는 지질 과산화 억제효과가 뛰어났으나 고용량에서는 오히려 효과가 감소하는 것으로 나타났다.
Cu/Zn SOD는 초과산화이온을 과산화수소와 산소분자로 변환시키지만 이 과정에서 생성된 과산화수소는 활성산소종의 하나로 세포독성을 가지고 있다(Mao, Thomas, Lopaschuk, & Poznansky, 1993; Norris &
Hornsby, 1990). 따라서 Cu/Zn SOD는 1차 항산화작용을 하지만 세포내 에 과다발현 되거나 과량 사용하는 경우 과산화수소가 생성도 증가되어 산 화 스트레스를 촉진시킬 수 있으므로(McCord, 2008) SOD 단독투여가 용 량에 따라 소위 종형의 반응을 나타낸다.
그리고 Cu/Zn SOD는 단백질의 재생에도 영향을 미치며 그 기전은 신호 전달 단백질인 Akt의 인산화에 의한 것으로 설명될 수 있다. Akt는 세포의 생존과 사멸간의 균형을 조절하는 인자로(Burgering & Coffer, 1995;
Franke, et al., 1995), 인산화를 통해 활성화가 되면 BAD (Bcl-2- associated death promoter)를 비활성화시킴으로써 세포의 사멸을 억제하 고(Datta, et al., 1997; del Peso, González-García, Page, Herrera, &
Nuñez, 1997), 골격근에서 당신생을 촉진하며(Markuns, Wojtaszewski,
& Goodyear, 1999), 마이오신 중쇄를 증가시켜 골격근 근세관(myotube) 증식을 촉진한다(Rommel, et al., 2001; Schmitt, et al., 2007).
Noshita, Sugawara, Lewén, Hayashi와 Chan (2003)은 인간 SOD 유전 자를 이식하여 SOD 생성을 증가시킨 마우스를 대상으로 국소 뇌허혈을 유 발시킨 결과, 신경세포의 세포자멸사가 감소한 것으로 나타났으며, 이러한 SOD의 세포 보호 기전에 Akt의 인산화가 관여됨을 제시하였다. 또한 신호 전달 단백질인 ERK (extracellular signal-regulated protein kinase)의 활성화도 근육의 단백재생에 관여한다. ERK는 골격근에서 전사인자 (transcription factor)의 활성화를 조절하여 유전자를 발현시키고, 액틴 세 포골격(actin cytoskeleton)을 유지하는데 중요한 역할을 하는 신호 전달 경로를 담당하고 있다(Tsakiridis, et al., 2001; Widegren, Ryder, &
Zierath, 2001; Wojtaszewski, Lynge, Jakobsen, Goodyear, & Richter, 1999).
Tominaga 등(2012)은 인간 제대정맥 내피세포(human umbilical vein endothelial cells)에 방사선조사 전·후에 Cu/Zn SOD를 투여한 결과 ERK 의 인산화가 증가되어 세포 생존 및 혈관신생(angiogenesis)이 증가하였음 을 보고하였다. Choe 등(2011a)은 파킨슨병을 유발시켜 근위축이 발생한 쥐에 DHEA (dehydroepiandrosterone)를 투여한 결과 근육에서 Akt와 ERK의 인산화가 증가되었고, 마이오신 중쇄 발현이 증가되어 근위축이 회 복되었음을 제시하였으며, 골격근의 위축과 회복에 신호 전달 단백질인 Akt와 ERK가 관여하고 있음을 규명하였다.
위와 같은 선행연구의 고찰을 통해 SOD가 초과산화이온을 제거함으로써 항산화작용을 하며, 항암제 투여로 유발된 근위축에 미치는 영향에 대해서 는 국내·외적으로 규명된 바가 거의 없음을 알 수 있다.