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의학석사 학위논문
근래의 신장이식 임상성적과 관련인자들:
단일 기관 연구
Clinical Outcomes and Contributors in Contemporary Kidney Transplantation; Single Center Experience
울 산 대 학 교 대 학 원 의 학 과
안 재 성
[UCI]I804:48009-200000004562 [UCI]I804:48009-200000004562
근래의 신장이식 임상성적과 관련인자들:
단일 기관 연구
지 도 교 수 이 종 수
이 논문을 의학석사 학위 논문으로 제출함
2018 년 2 월
울 산 대 학 교 대 학 원 의 학 과
안 재 성
안재성의 의학석사학위 논문을 인준함
심사위원장 조 홍 래 ( 인 ) 심사위원 이 종 수 ( 인 ) 심사위원 박 종 하 ( 인 )
울 산 대 학 교 대 학 원
2018 년 2 월
국문요약
제목
근래의 신장이식 임상성적과 관련인자들: 단일 기관 연구
연구배경: 효과적인 면역억제제의 발달과 이들의 적용으로 근래의 신장이식의 임상성적은 향상되었다. 본 연구에서는 최근의 신장이식성적과 이에 관련된 인 자들에 대하여 보고하고자 한다.
방법: 1998 년 7 월부터 2016 년 6 월까지 울산대학교병원에서는 총 354 예 (생체 신이식 182 예, 사체 신이식 172 예)의 신장이식이 시행되었다. 저자는 신장이식 환자들의 임상적 특성과 성적을 후향적으로 분석하여 환자 생존율과 이식신 생 존율과 이에 영향을 미치는 위험요인들을 평가 하였다.
결과: 관찰 기간의 중간값은 53 개월 (범위 3-220 개월)이었다. 신장이식 수혜자 와 공여자의 평균 나이는 각각 45.0±12.5 세, 44.7±13.6 세이었다. 관찰 기간 동안 이식 신 기능 소실은 18 예에서 발생했으며, 5 년 및 10 년 이식 신 생존율 은 각각 96.7%, 91.5%였다. 급성 거부반응은 총 71 예에서 발생하였으며, 55 예 가 급성 T 세포 거부반응이었고, 16 예가 급성 항체 매개 거부반응이었다. Cox 회귀분석에서 급성 거부반응의 여부가 이식 신 생존율에 영향을 미치는 독립적 인 인자로 확인되었다(hazard ratio [HR] 14.38, 95% confidence interval [CI]: 3.79-54.53 P<0.001). 15 명의 환자가 사망했고, 5 년 및 10 년 환자 생존 율은 각각 97.2%, 91.9%이었다. 환자 생존율에 영향을 미치는 요인으로는 나이 60 세 이상과 (HR 6.03, 95% CI 1.12 – 32.61, P=0.037), 당뇨병 (HR 6.18, 95%
CI 1.35 – 28.22, P=0.019)이 유의한 인자로 분석되었다.
결론: 울산대학교병원에서 시행한 신장이식 성적은 상대적으로 높은 사체 신이 식 비율에도 불구하고, 이식 신 생존율 및 환자 생존율 모두 국내외 타 기관에 비해 우수한 경향을 보였다. 이러한 분석결과로 근래의 신장이식에서 단기간 성 적뿐 아니라 장기간 성적 역시 향상된 것으로 판단 할 수 있다.
중심 단어: 장기간 이식 성적, 신장 이식, 급성 거부 반응
차 례
국문 요약···i
표 및 그림목차··· iii
서론···1
방법···1
1. 대상환자···1
2. 자료 수집···1
3. 통계분석···3
결과···3
1. 신장 수혜자와 공여자의 특성···3
2. 이식 후 임상경과···5
3. 이식 신 및 환자 생존율에 영향을 미치는 인자···9
고찰··· 11
결론··· 14
참고 문헌··· 15
영문 요약··· 20
표 및 그림목차
Table 1. Baseline Characteristics of Kidney Transplantation Recipients ··· 4 Table 2. Baseline characteristics of kidney donors ··· 5 Table 3. Clinical Outcomes of Kidney Transplantation Recipients ··· 6 Figure 1. Graft survival rates of all kidney transplantation (A) and by donor types (B) Living
donor vs Deceased donor.··· 6 Figure 2. Patient survival rates of all kidney transplantation (A) and by donor types (B) Living donor vs Deceased donor. ··· 7 Table 4. Detailed Causes of Graft Failure and Patient death··· 7 Table 5. Detailed Causes of Expanded Criteria Donor··· 7 Figure 3. Graft survival rates of deceased donor kidney transplantation by donor types Standard criteria donor vs Expanded criteria donor. ··· 8 Figure 4. Graft survival rates by median time of cold ischemic time (CIT). ··· 8 Table 6. Factors Associated with Graft Failure··· 10 Figure 5. Graft survival rates by existence of acute rejection (A) and by type of acute rejection (B) acute T-cell mediated rejection vs acute antibody-mediated rejection. ··· 10 Table 7. Factor Associated with Patient Death ··· 11
서론
신장이식 (kidney transplantation, KT)은 말기신부전증 (end-stage kidney disease, ESKD)의 가장 이상적인 신대체요법으로 투석과 비교하여 환자의 생존 율 및 삶의 질과 같은 임상성적이 탁월하다.1,2) 최근 20 년 간 신장이식은 단기 생존율의 향상과 급성거부반응 빈도의 감소와 같은 성과를 얻었지만 이식편의 장기간 생존율의 향상에 있어서는 답보 상태에 있는 것으로 보고되고 있다.3-6) 효과적인 면역억제제와 새로운 유도요법의 적용에도 불구하고 장기간 임상성적 의 향상이 동반되지 않는 원인으로 장기 공여자와 수혜자의 고령화, 확장범주 공여장기 (expanded criteria donor, ECD)이식과 같은 고 위험 장기이식의 증가 와 같은 요인들이 관계 있을 것으로 추정되고 있다.4) 그러나 이와 같은 추론은 미국과 유럽 자료의 분석 결과이므로 우리나라처럼 다른 환경에서도 적용될 수 있는지는 검토되어야 한다.
우리나라 기관들의 신장이식 성적이 미국이나 유럽보다 나은 것으로 보고 되 었지만, 장기이식 성적의 기관 간의 비교에서는 여러 요인들을 감안해야 한다.7-
9) 환자 군의 중등도, 의료 공급자의 이식 관련 경험, 그리고 뇌사 장기의 이송 거리, 의료 제도와 같은 의료외적인 환경 등이 장기이식의 임상성적에 영향을 미칠 수 있다.10,11)
저자의 기관에서는 1998 년 첫 신장이식을 시행하였다. 이처럼 근래에 신장이 식을 시작한 단일기관 코호트의 분석은, 최근 20 년간의 우리나라 이식 성적을 확인하는데 도움이 될 것으로 생각된다. 저자는 최근의 신장이식의 임상성적과 이에 영향을 미치는 요인을 분석하고, 여전히 장기간 임상성적의 향상이 답보 상태인지도 확인하고자 본 연구를 시행하였다. 또한 이식성적에 영향을 미치는 요인들에 있어서 국가나 지역간의 차이가 있는지를 확인하고자 하였다.
방법
1. 대상환자
1998 년 7 월 15 일부터 2016 년 6 월 1 일까지 울산대학교병원에서 신장이식을 시행 받은 환자 354 예를 대상으로 하여 이식 후 임상성적과 이에 영향을 미치는 위험인자를 후향적으로 분석하였다.
2. 자료 수집
모든 정보는 울산대학교병원 전산 의무기록시스템 (electronic medical recording system)과 임상정보 웨어하우스 (clinical data warehouse)를 이용하 여 수집하였다. 신장이식 수혜자의 나이, 성별, 키, 체중, 이식 전 신 대체요법 종류, 이전 신장이식 여부, 원인 신장 질환, panel reactive antigen (PRA), 거 대세포바이러스 (cytomegalovirus, CMV) 항체, 면역억제 유도요법 및 유지요법 의 종류, 공여자의 나이, 성별, 키, 체중, 수혜자와의 관계, 수혜자와 HLA-A, - B, -DR 부적합 항원 개수, 한랭허혈 시간 (cold ischemia time) 정보를 정리하였 다. 이식 후 경과 자료로서, 지연성 이식편 기능 (delayed graft function, DGF), 급성 거부반응 (biopsy-proven acute rejection, BPAR), 이식 신 기능 소 실 (graft loss), 사망, CMV 감염, BK 바이러스 신 병증의 발병을 조사하였다.
DGF 는 신장이식 후 1 주일 이내에 이식 신 기능이 충분히 회복되지 않아 신대체 요법이 필요했던 경우로 정의하였고, 급성 거부반응은 조직학적으로 확인 된 경 우에 대하여 급성 T 세포 거부반응 (acute T-cell mediated rejection, ACR) 및 급성 항체 매개 거부반응 (acute antibody-mediated rejection, AAMR)으로 구분 하여 분석하였다. CMV 감염은 CMV 항원혈증 (CMV antigenemia) 또는 중합효소 연쇄반응 (CMV polymerase chain reaction, CMV PCR) 양성소견을 보이고 임상의 가 CMV 감염으로 판단하여 ganciclovir 로 치료한 경우로 정의하였다. BK 바이러 스 신 병증은 혈액 BK 바이러스 정량 DNA PCR 검사에서 1 x 104 copies/mL 이상 이며 임상적으로 BK 바이러스 신 병증이 의심되어 중재적 치료를 한 경우 또는 조직학적으로 확인된 경우로 정의하였다. 이식 신 기능 소실은 혈액투석 또는 복막투석을 재개하거나, 재이식 (re-transplantation)을 받은 경우로 정의하였 다.
공여자의 특성에 따른 이식 경과를 분석하기 위해 생체 공여자 신이식 (living donor KT, LDKT)과 사체 공여자 신이식 (deceased donor KT, DDKT)으로 나누어 환자 및 이식 신 생존율을 분석하였으며, DDKT 의 경우 표준 공여자 (standard criteria donor, SCD)와 확장범주 공여자 (Expanded criteria donor, ECD)로 이분하여 비교하였다. ECD 는 KONOS (Korean Network for Organ Sharing) 의 기준을 따랐으며, 1) 나이 60 세 이상, 2) 혈청 크레아티닌 3.0mg/dL 이상, 3) 심정지 뇌사자 4) 3 회 이상의 뇌사자의 저혈압 병력 중 한가지 이상인 경우 로 정의하였다.12)
3. 통계분석
자료들은 연속 변수는 평균±표준편차, 비 연속 변수는 백분율 (%)로 정리하 였고, 각각 t-검정과 카이제곱 검정을 이용하여 비교하였다. 환자 생존율 및 이 식 신 생존율은 Kaplan-Meier 생존분석으로 구하였고, Log-rank 법을 이용하여 비교하였다. 임상성적에 영향을 미치는 위험인자들은 Cox proportional hazard model 을 사용하여 분석하였다. 다변량 분석 모델은 단변량 분석에서 의미 있게 나온 변수와, 임상적 의미가 있을 것으로 예상 되는 변수를 포함하여 구축하였 다. 모든 통계처리는 SPSS ver.21.0 (SPSS Inc, Chicago, IL, USA)으로 하였으 며, P-value< 0.05 인 경우 유의한 것으로 판정하였다.
결과
1. 신장 수혜자와 공여자의 특성
본원에서 신장이식을 받은 354 명의 평균연령은 45.0±12.5 세, 관찰 기간은 53 개월 (범위 3-220 개월)이었다 (Table 1). 이 중 생체 신이식이 182 예 (51.4%), 사체 신이식이 172 예(48.6%)이었고, 생체 신이식을 받은 환자의 평균 나이는 42.2±12.3 세로 사체 신이식의 경우 (48.0±12.0 세)보다 의미 있게 적었다 (P<0.001). 공여자의 평균연령은 44.7±13.6 세였다 (Table 2). 이식 전 혈액투 석과 복막투석을 받고 있던 환자는 각각 244 명 (68.9%)과 55 명 (15.5%)이었으며, 나머지 55 명 (15.5%)은 신대체요법 없이 바로 신장이식 (preemptive transplantation)을 받았다. ABO 혈액형 부적합 이식은 17 예 (9.3%)에서 시행되 었고, 과거 신장 이식을 받고 이식신 기능 부전으로 재 이식을 받은 환자는 11 예 (3.1%)였다. 말기신부전의 원인 질환으로 만성 사구체신염이 123 명 (34.7%) 으로 가장 많았고, 다음으로 당뇨병이 74 명(20.9%), 고혈압이 29 명 (8.2%) 순 이었다. CMV IgG 는 전체환자 중 328 명(92.7%)에서 양성이었다.
HLA 불일치는 생체 신이식 보다 사체 이식 에서 의미 있게 높았으며 (3.0±1.5 vs. 3.9±1.5, P<0.001), DR 불일치도 마찬가지로 생체 신이식 보다 사체 신이식 환자에서 의미 있게 높았다 (1.0±0.7 vs. 1.3±0.7, P<0.001).
PRA 역가는 생체 신이식 군에서 0-20%가 91.9%, 20-80%가 6.8%. 80- 100%가 1.3%였으며, 사체 신이식 군에서 각각 86.8%, 9.2%, 4.0%로 두 군간에는 유의한 차이는 없었다(P=0.513). 면역억제제 유도요법은 생체 신이식군은 시행하지 않
은 경우가 32 명 (17.6%), Basiliximab 145 명 (79.7%), Thymoglobulin 을 투여한 경우가 3 명 (1.6%)이었다. 사체 신이식군에서는 Basiliximab 149 명 (86.6%), Thymoglobulin 18 명 (10.5%)으로 생체 신이식에 비해 Thymoglobulin 을 투여 받 은 환자가 많았다 (P<0.001). 유지 면역억제제로 Tacrolimus 를 사용한 경우는 생체 신이식군은 136 명 (74.7%), 사체 신이식군은 160 명 (93.0%) 이었다 (P
<0.001).
Table 1. Baseline Characteristics of Kidney Transplantation Recipients Total
n = 354
Living n = 182
Deceased n = 172
p Mean age; years (SD) 45.0 (12.5) 42.2 (12.3) 48.0 (12.0) <0.001
Female sex; n (%) 145 (41.0) 66 (36.3) 78 (45.3) 0.082
Cause of ESRD, n (%) DM
HTN CGN others unknown
74 (20.9) 29 (8.2) 123 (34.7)
24 (6.8) 104 (29.4)
35 (19.2) 14 (7.7) 80 (44.0)
11 (6.0) 42 (23.1)
39 (22.7) 15 (8.7)
43 (25) 13 (7.6) 62 (36.0)
0.010
Type of pre-KT RRT; n (%) hemodialysis
peritoneal dialysis preemptive
244 (68.9) 55 (15.5) 55 (15.5)
102 (56.1) 25 (13.7) 55 (30.2)
142 (82.6) 30 (17.4)
0 (0.0)
<0.001
Previous KT failure; n (%) 11 (3.1) 10 (5.5) 1 (0.6) 0.004
HLA mismatches; mean (SD) total
DR 3.4 (1.5)
1.14 (0.7) 3.0 (1.5)
1.0 (0.7) 3.9 (1.5)
1.3 (0.7) <0.001
<0.001 PRA ; n (%)
0 – 20%
20 – 80%
80 – 100%
134 (89.3) 12 (8.0)
4 (2.7)
68 (91.9) 5 (6.8) 1 (1.3)
66 (86.8) 7 (9.2) 3 (4.0)
0.513
CMV IgG, positive; n (%) 328 (92.7) 174(95.6) 154(89.5) 0.003 Induction IS; n (%)
none basiliximab thymoglobulin
both above 35 (9.9) 294 (83.1)
21 (5.9) 4 (1.1)
32 (17.6) 145 (79.7)
3 (1.6) 2 (1.1)
3 (1.7) 149 (86.6)
18 (10.5) 2 (1.2)
<0.001
Initial CNI, tacrolimus; n (%) 296 (83.6) 136 (74.7) 160 (93.0) <0.001
Table 2. Baseline characteristics of kidney donors Total
n = 354
Living n = 182
Deceased n = 172
p Mean age; years (SD) 44.7 (13.6) 44.3 (11.8) 45.18 (15.4) 0.552 Female sex; n (%) 141 (39.8) 101 (55.5) 40 (23.3) < 0.001 Mean height; cm (SD) 165.2 (10.8) 163.7 (9.2) 167.2 (12.4) 0.004 Mean weight; kg (SD) 65.6 (12.5) 65.6 (11.8) 65.6 (13.4) 0.973
2. 이식 후 임상경과
DGF 는 23 예 (6.5%)에서 발생하였고 사체 신이식에서 생체 신이식에서보다 의 미 있게 많았다 (20 예 vs. 3 예 P<0.001). 한랭 허혈 시간은 사체 신이식 군에 서 중간값 307 분 (범위 45 – 922 분)이었다. 신장 이식 후 1 년 째 평균 크레아 티닌 농도는 1.38±1.2mg/dL, 추정사구체 여과율 (estimated GFR, eGFR)은 63.6±19.3ml/min/1.73 m2 이었다. BPAR 은 71 예 (20.0%)였으며, ACR 55 예 (15.5%), AAMR 16 예 (4.5%)였다. CMV 감염은 46 예 (13.0%), BK 바이러스 신 병 증은 30 예 (8.5%), 폐포자충 폐렴 (Pneumocystitis jiroveci pneumonia)는 1 예 (0.3%)가 발생하였다. 사구체신염의 재발은 35 예 (9.9%), 악성종양은 15 예 (4.2%), 이식 후 당뇨병(New onset diabetes mellitus after transplantation) 은 58 예 (16.4%)에서 발생하였다 (Table 3).
이식 신 기능 소실은 18 예에서 발생했으며 (생체 신이식 10 예, 사체 신이식 8 예), 5 년 및 10 년 이식 신 생존율은 각각 96.7%, 91.5%였다 (Fig. 1). 주요 원인으로는 만성 거부반응이 5 예, 급성 거부반응 1 예, 자의에 의한 약물복용 중단 7 예, BK 신병증 1 예, 만성사구체신염 재발 3 예, 원인 불명 1 예였다 (Table 4). 생체 신이식의 5 년 및 10 년 이식 신 생존율은 97.8%와 94.9%로 사 체 신이식 (5 년 및 10 년 이식 신 생존율 각각 95.3%, 86.2%)과 비교하여 유의 한 차이는 없었다 (P=0.497). 관찰 기간 동안 15 명의 환자가 사망했고 (생체 신 이식 9 명, 사체 신이식 6 명), 5 년 및 10 년 환자 생존율은 각각 97.2%, 91.9%
이었다 (Fig. 2). 사망원인으로는 심장돌연사 5 명, 뇌졸중 1 명, 폐렴 3 명, 패 혈증 1 명, 결핵 1 명, 악성종양 2 명, 그리고 원인 불명이 2 명이었다. 생체 신 이식의 5 년 및 10 년 환자 생존율은 각각 97.2%와 91.6%였고, 사체 신이식 (5 년 및 10 년 환자 생존율 각각 97.1%, 91.9%)과 비교하여 유의한 차이를 보이지 않 았다 (P=0.838).
사체 신이식 중 KONOS 기준에 따른 SCD 는 127 예 (74.9%)였고, ECD 는 45 예 (26.1%)였다. ECD 로 분류된 요인으로는 저혈압이 19 예로 가장 많았고, 60 세 이 상 18 예, 혈청 크레아티닌 >3.0mg/mL 6 예, 그리고 심정지 뇌사자가 2 예 있었다 (Table 5). SCD 와 ECD 의 이식 신 생존율은 의미 있는 차이를 보이지 않았다 (P=0.129, Fig. 3). 한랭 허혈 시간의 중간값인 307 분을 기준으로 두 군으로 나 누어 비교하였을 때에도 이식 신 생존율에는 차이가 없었다 (P=0.358, Fig. 4).
Table 3. Clinical Outcomes of Kidney Transplantation Recipients Total
n = 354 Living
n = 182 Deceased
n = 172 p
Median follow up; months(range) 53 (3 – 220) 58 (3 – 218) 46(3 – 220) 0.014 CIT, minutes; median (range) 135 (36 – 922) 72 (36 – 300) 307 (45 – 922) <0.001 Delayed Graft function; n(%) 23 (6.5) 3 (1.6) 20 (11.6) <0.001 Mean 1 year creatinine, mg/dL (SD) 1.38 (1.2) 1.38 (1.3) 1.38 (1.0) 0.981 Mean 1 year eGFR, ml/min (SD) 63.6 (19.3) 64.7 (18.2) 62.5 (20.4) 0.309 BPAR; n (%)
acute T-cell mediated rejection acute antibody-mediated rejection
71 (20.0) 55 (15.5)
16 (4.5)
35 (19.2) 26 (14.3) 9 (4.9)
36 (20.9) 29 (16.9) 7 (4.0)
0.537
CMV infection; n 46 (13.0) 13 (7.1) 33 (19.2) 0.001
BK nephropathy; n 30 (8.5) 12 (6.6) 18 (10.5) 0.191
PCP infection; n 1 (0.3) 0 (0.0) 1 (0.6) 0.303
Recurrent GN; n 35 (9.9) 22 (12.1) 13 (7.6) 0.154
Malignancy; n 15 (4.2) 10 (5.5) 5 (2.9) 0.033
NODAT; n 58 (16.4) 23 (12.6) 35 (20.3) 0.050
Graft failure, death censored; n (%) 18 (5.1) 10 (5.5) 8 (4.7) 0.718
Death; n (%) 15 (4.2) 9 (4.9) 6 (3.5) 0.490
Figure 1. Graft survival rates of all kidney transplantation (A) and by donor types (B) Living donor vs Deceased donor.
Figure 2. Patient survival rates of all kidney transplantation (A) and by donor types (B) Living donor vs Deceased donor.
Table 4. Detailed Causes of Graft Failure and Patient death
N = 354 Graft failure; n (%)
chronic rejection acute rejection non-adherence BK nephropathy recurrence of GN unknown
18 (5.1%) 5 1 7 1 3 1 Patient death; n (%)
sudden cardiac death cerebral infarction pneumonia sepsis tuberculosis malignancy unknown
15 (4.2%) 5 1 3 1 1 2 2
Table 5. Detailed Causes of Expanded Criteria Donor
N = 45 Nonheart beating donor
Hypotensive shock Age ≥60
sCr ≥3.0mg/dL
2 (4.4%) 19 (42.2%) 18 (40.0%) 6 (13.4%)
Figure 3. Graft survival rates of deceased donor kidney transplantation by donor types Standard criteria donor vs Expanded criteria donor.
Figure 4. Graft survival rates by median time of cold ischemic time (CIT).
3. 이식 신 및 환자 생존율에 영향을 미치는 인자
단변량 분석에서 이식신의 생존율에 영향을 미치는 요인은 BPAR 여부가 유일 하였다 (Table 6). 5 년 및 10 년 이식 신 생존율은 급성 거부반응이 있는 경우 86.4%와 71% 이었으며, 급성 거부반응이 없는 경우 (5 년 100%, 10 년 98.8%)와 비교하여 의미 있게 낮았다 (log rank test, P<0.001, Fig. 5) 신장이식 수혜자 의 성별, 면역 유도요법의 종류, CMV 감염, 신이식 1 년시점의 사구체 여과율
<55mL/min/1.73 m2 미만을 잠재적 위험인자로 포함한 다변량 분석을 시행한 결과 BPAR 여부가 이식 신 생존율에 영향을 미치는 독립적인 인자로 확인 되었다 (hazard ration [HR]: 14.38, 95% confidence interval [CI] 3.79 – 54.53, P<0.001). BPAR 을 ACR 과 AAMR 로 나누어 분석하였을 때에도 두 가지 경우 모두 유의한 인자로 분석되었다. (HR: 11.52, 95% CI: 2.97-44.60, P<0.001 그리고 HR: 44.53, 95% CI: 7.54-262.89, P<0.001). 또한 1 년이상 관찰한 환자를 대상 으로 1 년이내 발생한 BPAR 이 이식 신 생존율에 영향을 미쳤으며 (HR: 11.21, 95% CI: 2.67-47.14, P=0.001), 이식 신 생존율에 대한 영향은 1 년이후 발생한 BPAR 역시 마찬가지로 나타났다. (HR: 16.84, 95% CI: 4.62-61.40, P=0.001)
환자 생존율에 영향을 미치는 요인으로는 나이 60 세 이상과 (HR 6.03, 95% CI 1.12 – 32.61, P=0.037), 당뇨병 (HR 6.18, 95% CI 1.35 – 28.22, P=0.019)이 유의한 인자로 분석되었다 (Table 7). 최근 고령의 신이식이 증가하는 추세로, 60 세 이상은 총 29 예 (8.2%)이고, 5 년 및 10 년 환자 생존율 각각 90.9%, 77.9% (P=0.021)이었으며, 5 년 및 10 년 이식 신 생존율 각각 96.2%. 82.4%
(P=0.418)로 분석되었다.
Table 6. Factors Associated with Graft Failure Univariate
Cox regression
p HR (95% CI)
Age, reference < 35 years (35~50)
(51~59) (≥ 60)
0.294 0.335 0.984
0.124 0.962 0.111
0.440 (0.155 – 1.253) 1.034 (0.261 – 4.095) 3.892 (0.733 – 20.665)
Sex, Female 0.649
Diabetes 0.305
HLA mismatches > 3 0.836
HLA-DR mismatches > 1 0.641
Induction IS, IL-2RA, vs. ATG 0.081 0.365 0.21 (0.007 – 6.143) Initial CNI, tacrolimus, vs. cyclosporin 0.833
Donor age 0.735
Donor sex, Female 0.085 0.051 3.149 (0.996 – 9.959)
Donor type, deceased, vs. living 0.499 BPAR, all
AMR ATR
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
14.38 (3.79 – 54.53) 44.53 (7.54 – 262.89)
11.52 (2.97 – 44.60)
Malignancy 0.750
CMV infection 0.174 0.528 2.02 (0.227 – 18.048)
BK nephropathy 0.752
1-year eGFR < 55 ml/min 0.137 0.063 3.094 (0.939 – 10.195)
Figure 5. Graft survival rates by existence of acute rejection (A) and by type of acute rejection (B) acute T-cell mediated rejection vs acute antibody-mediated rejection.
Table 7. Factor Associated with Patient Death Univariate
Cox regression
p HR (95% CI)
Age, reference < 35 years (35~50)
(51~59) (≥ 60)
0.904 0.089 0.027
0.207 0.853 0.037
0.23 (0.02 – 2.28) 1.17 (0.22 – 6.30) 6.03 (1.12 – 32.61)
Sex, Female 0.581
Diabetes 0.070 0.019 6.18 (1.35 – 28.22)
HLA mismatches > 3 0.095 0.546 0.52 (0.06 – 4.38)
HLA-DR mismatches > 1 0.229 0.210 0.25 (0.03 – 2.18)
Induction IS, IL-2RA, vs. ATG 0.950
Donor age 0.727
Donor sex, Female 0.191 0.910 0.918 (0.21 – 4.03)
Donor type, deceased, vs. living 0.839
BPAR, all 0.282 0.836 1.21 (0.20 – 7.52)
Malignancy 0.962
CMV infection 0.218 0.100 4.26(0.76 – 23.95)
BK nephropathy 0.571
1-year eGFR < 55 ml/min 0.658
고찰
본 연구에서는 최근의 신장이식의 임상결과에 있어서 단기간의 성적뿐 아니라 장기간 성적의 향상이 있었다는 결과를 확인하였다. 미국이나 유럽의 이식성적 과 비교해 이식성적에 영향을 미치는 환자 특성에 있어서 차이가 있으며, 이식 성적은 좀 더 나은 경향을 보였다. 본 연구에서 분석된 환자 군이 우리나라 신 장이식 환자 군을 대표하지는 못한다. 본 기관의 환자들은 우리나라 타 기관에 비해 뇌사자 이식 비율, 당뇨병 환자 비율과 평균 연령이 높았고, 재이식환자들 의 비율은 상대적으로 낮았다. 전체적으로는 우리나라 타 기관 환자의 중증도와 비슷하거나 높은 편으로 생각할 수 있다.13-15)
KONOS 의 통계에 따르면 2000 년 1 월부터 2015 년 12 월까지 총 18,918 예의 신이식을 시행하였으며, 이 중 사체 신이식은 6,630 예로 35.0%를 차지했다.16) United States Renal Data System 통계에 의하면 미국에서는 2011 년 67.1%에서 2014 년 68.9%로 우리나라보다 사체 신이식 비율이 높다.9) 본원의 사체 신이식
비율 48.6%는 미국에는 미치지 못하지만 우리나라 평균보다는 높았다.
우리나라에서 말기신부전증의 원인으로서 당뇨병성 신병증은, 1992 년 19.5%에 서 2015 년 48.4%로 지속적으로 증가 추세에 있다.17) 당뇨병성 말기신부전증 환 자의 이식 역시 최근에 증가하고 있다. 미국에서는 신이식 대기자의 당뇨병 유 병율은 2004 년 29.7%에서 2014 년 35.5%로 증가 추세에 있으며, 2014 년 시행한 신이식 환자의 28.6%가 당뇨병성 신병증 환자였다. 국내에서는 신장 이식환자의 당뇨병 유병율에 대한 정확한 통계가 없어 이를 알긴 어려우나, 김 등이 보고한 연세대학교 세브란스병원의 자료에 의하면 초기 이식군 1500 예에서 당뇨병의 유 병율은 3.3%였으며, 후기 이식군 1500 예의 경우 9.4%였다.15) 또한 가톨릭 대학 교에서 시행한 신장이식 1500 예를 살펴본 연구에서도 전체 신 이식환자의 5%가 당뇨병성 신병증 환자였으며 비교적 최근인 2014 년 삼성서울병원에서 발표한 신 장이식 1500 예에서도 당뇨병성 신병증으로 인한 환자는 12.4%였다.13,14) 본원에 서는 신 이식환자의 20.9%가 당뇨병성 신병증 환자로 미국과 비교해서는 높지 않으나 우리나라의 타 기관의 자료와 비교하면 당뇨병 환자의 비율이 높았다.
본 연구에서 추적기간 중 총 18 예에서 이식 신 손실이 있었으며, 5 년 및 10 년 이식 신 생존율은 각각 96.7%와 91.5%였다. 비슷한 시기의 국내 타 기관들의 분석에서는 5 년 및 10 년 이식 신 생존율을 각각 90 – 93.1%, 76 – 83.4%로 보고하여 본 연구의 임상성적이 수치상으로 나은 경향을 보였으며, 특히 10 년 이식신 생존율에 더 큰 차이를 보이는 경향이 있었다.13-15) 김 등의 연구에서는 1996 년 이전의 신장이식 임상성적을 구분하여 보고하였는데, 5 년 및 10 년 이식 신 생존율을 각각 85.0%, 68.8%로 보고하여, 장기간 임상성적의 향상이 수치상 으로 관찰 되었다.15) 뇌사자 신이식만 살펴보면 총 8 예의 이식 신 손실이 있었 으며, 5 년 및 10 년 이식 신 생존율은 각각 95.3%와 86.2% 였다. 이는 미국의 뇌사자 이식 신 생존율이 5 년 73.2%, 10 년 45.0% 와 비교하여 높은 수치이며, ERA-EDTA 에서 2014 년에 발표한 유럽의 뇌사자 이식 신 생존율 5 년 81.6%와 비 교하여도 높았다.7,9) 그러나 이식 신 생존에 영향을 줄 수 있는 요인들에 대한 직접적인 비교를 포함하지 않고 생존율만 비교한 자료이므로 조심스러운 해석이 필요하다. 본원의 좋은 신이식 성적에 영향을 미쳤을 요인으로는 먼저 대상자들 의 낮은 PRA 역가를 들 수 있다. Scientific Registry of Transplant Recipients 의 통계에 의하면 2003 년 신이식 환자 중, PRA 역가 80% 이상인 고
도로 감작된 환자의 비율이 7.6%였고 20~80%의 비율이 12.3%이었으며, 2013 년에 는 각각 11.5%와 14.6%로 나타나, 본 연구대상자와 비교하면 고도로 감작된 환 자의 비율이 현저하게 높았다.18) 두 번째는 비교적 짧은 한랭허혈 시간 (cold ischemic time)을 생각해 볼 수 있다. 국내의 장기 이식기관간의 지역적인 분산 과 이동시간을 감안하면 뇌사자 신 이식에서 한랭허혈 시간은 대부분 12 시간 이 내이다.19) 본 연구에서도 12 시간이상의 한랭허혈 시간을 보인 경우는 4 예 (2.3%)에 불과하였다. 또한 의료제도나 사회환경적인 차이가 이식의 성적에 영 향을 미쳤을 수 있다. 특정지역의 단일기관의 성적이 그 나라의 전체적인 성적 과 다른 경우는 다른 나라에서도 볼 수 있다.20) 이식 센터로의 용이한 접근성과 충분한 진료의 제공은 장기간의 이식성적 향상에 중요한 기여를 할 수 있다.21) 본 기관에서 이식을 받은 환자의 경우 거의 모든 환자들이 1 시간내에 병원에 도 달 할 수 있는 거리에 거주하고 있었다.
본 연구에서 BPAR 의 발생은 이식편 소실의 강력한 위험인자였다. (HR: 14.38, 95%, CI: 3.79 – 54.53, P<0.001) 최근 20 년 동안 좀더 효과적인 면역억제제를 도입하면서 급성거부반응의 빈도는 급격하게 감소하였으나, 이러한 발전이 이식 편의 장기간 성적향상으로 연결되지 않았다.22-24) 또한 특정형태의 급성거부반응 은 이식신 예후와 관계 없다는 관찰소견으로 급성거부반응과 이식편 소실과의 인과관계에 대한 반론이 제기되기도 하였다.25-27) 그러나 최근 프로토콜 이식편 생검을 기반으로 한 연구들에서는 세포매개성 그리고 항체매개성 급성거부반응 양자 공히 장기간에 걸쳐 이식편 조직의 변화를 초래하여 이식편 생존율을 감소 시키는 소견을 관찰하였다.28-31) 급성거부반응의 회복 후에도 동종면역반응에 의 한 지속적인 염증반응이 이식편 섬유화를 초래함으로써 이식편 기능 소실을 초 래하는 것으로 그 기전을 설명하고 있다.29) 본 연구의 결과는 이러한 최근의 연 구들과 같은 맥락에 있다고 생각된다.
본 연구에서는 약물복용 비순응 (Non-adherence)이 이식 신 손실의 중요한 원 인이라는 것을 확인하였다. 한 메타분석연구에 의하면 약물복용 비순응자는 전 체 신장이식환자의 22%를 차지하고, 약물복용 비순응은 전체 이식편 소실원인의 36%를 차지하는 것으로 나타났다.32) 본 연구에서는 1 개월이상의 명백한 약물복 용 중단의 병력이 있는 환자들만을 고려했음에도 약물복용 비순응은 전체 이식 신 손실의 38.9%를 차지 하였다. 실제 경한 약물복용 비순응자는 좀 더 많은 빈
도를 차지 할 것으로 추정된다.
ECD 신이식은 대기자 증가와 장기수급의 불균형을 해결하기 위한 방안으로 최 근 널리 시행되고 있다. ECD 신이식은 SCD 신이식 보다 예후가 나쁜 것으로 보 고되고 있다.33,34) 그러나 우리나라 기관들의 경험으로는 ECD 와 SCD 신이식의 이 식편 생존율에서는 차이가 없는 것으로 보고되었다.35,36) KONOS ECD 기준을 적용 하더라도 유사한 결과를 보고하였다.37) 이러한 결과들은 미국 환자들을 대상으 로 만들어진 ECD 기준과 현재의 KONOS ECD 기준이 이식신의 결과를 예측하는데 부적합하여 새로운 기준이 필요할 것을 시사하는 소견이다. 본 연구에서는 최근 개정된 KONOS 의 ECD 기준을 적용하여 분류하였는데, 우리나라의 다른 기관의 결 과와 마찬가지로 ECD 와 SCD 신이식의 이식편 생존율에 차이가 없는 것으로 나타 났다.
본 연구에는 몇 가지 한계점이 있다. 결과에 영향을 미칠 수 있는 모든 위험 요인들을 측정할 수 없었던 후향적 연구의 본질적인 한계가 있다. 따라서 잔여 비뚤림 (residual confounding)의 가능성을 배제할 수 없다. 또한 대상 환자 수 가 충분하지 않아서 초래 될 수 있는 낮은 검정력을 들 수 있다. 이로 인해 생 체 이식과 뇌사자 이식간의 이식편 생존율, 한랭허혈 시간에 따른 이식편 생존 율의 차이가 없게 나타난 것은 베타 오류에 의한 것으로도 추정할 수 있다. 그 러나 단일기관에서 근거리의 환자들을 추적 관찰하였기 때문에 신장이식 환자들 의 정보가 거의 빠짐 없이 추적되었다는 점은 본 연구의 장점으로 생각할 수 있 다.
결론
울산대학교병원에서 시행한 신장 이식을 살펴보면 국내외의 다른 기관의 신이 식 결과와 비교하였을 때 우수한 성적을 나타내는 경향을 보였다. 이러한 결과 에는 대상 환자의 특징, 용이한 의료 접근성과 짧은 한랭허혈 시간 등이 영향을 미쳤을 것으로 생각된다. 국내외 타 기관의 과거 성적과 비교를 하면 10 년 이식 편 생존율과 같은 장기간 성적이 향상된 경향도 관찰 할 수 있었다. 급성거부반 응의 발병 여부는 이식신의 장기간 생존율에 영향을 미치는 중요한 인자였으며 나이와 당뇨병이 환자 생존율에 영향을 미치는 인자로 분석되었다.
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영문 요약
Title: Clinical Outcomes and Contributors in Contemporary Kidney Transplantation; Single Center Experience
Author:Jae Sung Ahn
Affiliation:Department of Internal Medicine, University of Ulsan College of Medicine
Background:In recent years, introduction of novel immunosuppressive agents (ISA) and its proper implementation for clinical practice have been contributed to improving clinical outcomes of kidney transplantation (KT). Here, we report clinical outcomes of KTs and related risk factors.
Methods:From July 1998 to June 2016, 354 kidney transplantations (182 from living, 172 from deceased donors) have been performed at Ulsan University Hospital. We retrospectively reviewed the clinical characteristics and outcomes of KT recipients. Graft and patient survival rate were estimated. Risk factors were analyzed using Cox-regression.
Results: The median follow-up period was 53 (ranges 3– 220) months. Mean age of recipients and donors are 45.0 (SD 12.5) and 44.7 (SD 13.6) years old, respectively. During follow-up, 18 grafts were lost and 5- and 10-year death-censored graft survival was 96.7%
and 91.5% respectively. Biopsy-proven acute rejection (BPAR) occurred in 71 patients (55 of acute cellular rejection, 16 of antibody-mediated rejection). Cox-regression analysis showed that BPAR was a risk factor related to graft loss (hazard ratio [HR] 14.38, 95% confidence interval [CI]: 3.79-54.53 P<0.001). 15 patients died, and 5- and 10-year patient survival was 97.2% and 91.9%, respectively. Age ≥ 60 years (HR: 6.03, 95% CI 1.12-32.61, P=0.037), diabetes (HR: 6.18, 95% CI: 1.35-28.22, P=0.019) were significantly related with patient survival.
Conclusions: We experienced excellent clinical outcomes of KT in terms of graft failure and patient survival despite relatively high proportion of deceased donor. Long term clinical outcomes as well as short term outcomes have been improved in recent two decades.
Keywords: long-term outcomes, kidney transplantation, acute rejection
