뇌사공여자의 HLA-DQ 예측과 임상적 유용성에 관한 연구

DQ 유형 테스트는 필수입니다. 국내에서는 뇌사 기증자를 대상으로 HLA-DQ 검사를 실시하고 있습니다. 그러나 본 연구에서 개발된 예측 프로그램의 일부 부정확성을 고려하면, 뇌사 기증자의 HLA-DQ 유형 분석이 가능한 한 빨리 국내에 도입되어야 할 것으로 사료된다. 그러나 국내 장기이식 관리체계에는 뇌사자 기증자의 추가 HLA형 검사를 위한 검체보관 규정이 없어 이식 후 뇌사자 기증자에 대한 HLA형 검사가 불가능하다. 이식 후 PRA 검사 DQ 항체가 검출되었으나 DSA인지는 알 수 없습니다.

Figure 1. Gene map of human leukocyte antigen (HLA) region. The HLA region spans from chromosome 6p21.1 to p21.3, and consist with class II, class III and class I

대상 환자

II 검사를 시행한 바 있으며, 국내에서는 환자와 기증자 모두 HLA-A, -B, -DR 결과가 나왔습니다. 뇌사 기증 신장 이식 환자는 기증자입니다. 생체 기증 신장 이식 환자를 대조군으로 선정했습니다.

Figure 2. Patient selection flowchart for developing, training and evaluation of HLA-DQ prediction program.

HLA 형별 검사

Single antigen bead PRA 검사

연관불균형을 이용한 HLA-DQ 예측 프로그램 개발

인공신경망을 이용한 HLA-DQ 예측 프로그램 개발

은닉층은 단순한 피드포워드 네트워크이며 선형 변환, LeakyReLu, 그룹 정규화 및 드롭아웃을 지속적으로 수행합니다. 수렴 속도가 가장 빠른 0보다 작은 ReLu 값은 0이 되지 않습니다. 따라서 인공 신경망의 학습은 훈련 데이터 세트를 반복적으로 학습합니다. 학습 데이터 세트는 모델을 학습하는 데 사용되는 데이터 세트입니다.

Figure 5. Basic structure of neural network with one hidden layer.

예측된 HLA-DQ 를 이용한 PRA DSA 분석

DQ DSA 의 임상적인 의미 분석

근거 ③ DSA의 혈청학적 증거 3가지 기준을 모두 만족해야 진단이 가능하다. 만성 활성 항체 매개 거부반응은 세 가지 기준을 모두 충족해야 합니다: ① 만성 조직 손상의 증거, ② 항체와 혈관 내피 사이의 현재 또는 최근 상호 작용의 증거, ③ DSA의 혈청학적 증거. 급성 또는 만성 조직 손상 및 항체와 혈관 내피의 상호 작용은 생검으로 감지할 수 있습니다.

통계 분석

임상연구 심의위원회

한국인의 HLA 대립유전자 및 일배체형 빈도

HLA-DQ 예측 프로그램의 정확도 분석

Accuracy of HLA-DQ genotype predicted by linkage disequilibrium and artificial neural network in 403 Koreans. Accuracy of HLA-DQ allele prediction by linkage disequilibrium and artificial neural network in 403 Koreans. Accuracy of HLA-DQ genotype predicted by linkage disequilibrium and artificial neural network, according to HLA-A, -B, -DR genotype frequency in Korean (interval).

Table 4. Accuracy of HLA-DQ genotype predicted by linkage disequilibrium and artificial neural network in 403 Koreans

이식 환자에서의 DQ DSA 정확도 분석

실제 DQ 유형의 환자 및 기증자를 이용한 DQ DSA 검출과 DQ 예측을 통해 재분석했을 때 pDQ DSA 검출을 비교하였다. 인공신경망이 예측한 DQ DSA는 실제 테스트 결과를 바탕으로 했을 것이다. 글쓰기 테스트 자체를 바탕으로 PRA 테스트에서 DQ DSA가 확인되었습니다.

DQ 예측 프로그램은 환자와 기증자의 DQ를 예측하고 PRA를 분석하는 데 사용되었습니다. 그런 다음 DQ DSA를 식별하지 못한 거짓 음성 사례를 분석했습니다. 이러한 경우의 DQ DSA. LD 알고리즘과 인공 신경망의 위음성 DQ DSA 환자는 상당히 중복됩니다.

DQ 예측 프로그램을 이용하여 DQ DSA가 확인되지 않은 사례를 분석한 결과, 기증자 DQ를 부정확하게 예측한 사례와 환자 DQ를 부정확하게 예측한 사례가 확인되었다. DQ DSA는 자가항체로 간주되어 분석에서 제외되었습니다. 표 13에는 LD pDQ DSA가 위음성이었던 일부 사례가 요약되어 있습니다.

실제 환자와 기증자의 HLA 타이핑을 이용해 분석한 PRA 검사에서는 DQ DSA가 음성이었으나, LD 알고리즘이나 인공신경망에서는 DQ DSA가 있는 것으로 잘못 분석했다.

Table 9. DQ DSA frequency after kidney transplantation, according to HLA-DR/DQ antigen mismatch number

뇌사자 기증 신장이식 환자의 이식 후 경과

이식 후 de novo DQ 또는 pDQ DSA가 있는 그룹과 de novo DQ 또는 pDQ DSA가 없는 그룹으로 나누었을 때 de novo DQ DSA 또는 de novo pDQ DSA가 있는 그룹에서 ABMR 치료를 받을 확률이 유의하게 높았습니다(P=0.001). (표 18). 환자 3명 중 2명에서는 DQ 외에 항체가 나타났다가 사라졌다. PRA 테스트에서 DQ 항체가 검출되면 DSA를 결정할 수 없으므로 본 연구에서는

일배체형이 해당 지역에서 높은 빈도로 살아남았을 가능성이 있습니다. 이 두 그룹이 있습니다. 따라서 본 연구에서 개발한 프로그램으로는 해당 HLA-B-DR 일배체형을 정확하게 예측하기가 어렵습니다. DQ2, DQ5에 의해 예측되었으며 DSA가 없는 것으로 분석되었습니다. 이 환자의 LD 알고리즘.

고발생률군은 DQ 외에 DQ와 DSA가 발생한 군으로 본 연구에서는 다음과 같다. Freitas 등은 284명의 환자에서 신장 이식 후 de novo DQ DSA의 예후 효과를 보고했습니다. 연구 기간의 중앙값은 이식 후 6년이었습니다. 이 환자의 경우 DSA pDQ7이 발견된 후 약 5년까지 크레아티닌이 정상 범위 내로 유지되었습니다. 그러한 환자의 경우 PRA 추적관찰을 통해 MFI의 변화를 확인하는 것이 유익할 것입니다.

확인되었으나 연구 분석 결과 pDQ DSA가 아닌 것으로 판정된 환자도 있었다. 이들 중 4명의 환자는 DQ 항체 MFI가 5000 이상이었습니다. 또한, DQ 예측 프로그램을 이용한 PRA 분석에서도 DQ DSA가 검출되지 않았다. , 그러나 이 예측 프로그램의 정확도는 낮으며 DQ8과 관련된 HLA-B-DR 일배체형이 표시되는 경우 위음성의 가능성을 고려해야 합니다. 그러나 예측 프로그램에서 위음성 가능성은 LD 알고리즘의 두 번째 우선순위로, DQ를 적용하면 상당 부분을 해결할 수 있다고 여겨진다.

ABMR 치료율은 rhoDQ DSA 또는 pDQ DSA 유무에 따라 비교되었습니다. 본 연구에서 개발된 DQ 예측 프로그램은 기증자의 DQ 결과를 모르는 이식환자의 DSA를 판단하는 데 유용하게 사용될 수 있으며, 특히 국내에서는 아직 뇌사 기증자에 대한 HLA-DQ 테스트가 이루어지지 않았다.