ANKRD11 유전자 돌연변이를 보유한 KBG 증후군 환자의 유전학적 특징과

ANKRD11 유전자 돌연변이를 가진 KBG 증후군 환자의 유전적 특성. ANKRD11 유전자 변이가 있는 KBG 증후군 환자의 유전적 특징과 임상증상. 8명의 환자에서 점 돌연변이가 발견되었고 2명의 환자에서 미세 결손이 발견되었습니다.

엑손 9와 관련된 돌연변이가 6명의 환자에서 발견되었습니다. 본 논문은 국내 최초로 KBG 증후군 환자의 유전적 특징과 임상증상을 비교 보고하여 이 희귀질환의 유전적 양상과 임상증상을 이해하는데 도움을 주고 있다. 지적 장애, 발달 지연 및 발작은 환자에게 가장 흔한 신경학적 증상입니다(2, 3, 6).

이번 연구는 혈연관계가 아닌 9명의 가족, 총 10명의 환자를 대상으로 진행됐다.

서울아산병원 소아병원에서 WES를 이용하여 환자를 진단하였다. 진단은 Lim et al(7)의 논문에서 언급한 결과로 CGH 어레이를 사용하여 이루어졌다. 환자 2는 RT-PCR 분석으로 진단되었습니다.

환자 -2는 환자 7-1의 어머니이고, 환자 7-1의 엑솜 시퀀싱 결과에서 돌연변이가 확인되어 Sanger 시퀀싱만 수행하였다. QUIAGEN)을 사용하여 단백질을 응축하고 원심분리에 의해 침전시켰다. 상등액에 이소프로판올을 첨가하여 DNA를 농축하고 원심분리하여 침전시킨 후 에탄올로 세척하였다.

침전된 DNA 펠릿을 1.5ml 튜브에 옮기고 건조시킨 후 65ﹾC에서 DNA 수화 용액(QUIAGEN)으로 수화시켰다.

Whole Exome Sequencing

Sanger Sequencing

RT-PCR

환자 1은 어레이 CGH로, 2는 RT-PCR로, 3-9는 WES의 Sanger 시퀀싱으로 확인되었습니다. 이 변이는 ACMG 지침(8)에 따라 가능한 병원성 변이로 분류되었습니다. 변형은 ACMG 지침(8)에 따라 VUS로 분류되었습니다.

환자 돌연변이는 인트론과 엑손을 포함한 유전자 지도로 표현되었습니다(그림 1). 1번 환자는 미세결실이 발생하여 ANKRD11 유전자 일부와 SPG7 유전자가 결실되었다. 환자 2에서는 엑손 5에서 엑손 9로의 미세결실이 확인되었다.

환자 3의 돌연변이는 엑손 6 앞에 있는 인트론에 위치했습니다. 환자 4는 엑손 5 앞에 있는 인트론에 돌연변이가 있습니다. 환자 9의 돌연변이는 엑손 9에 있습니다.

Table 1. Genetic features of10 Korean patients with KBG syndrome

Craniofacial Feature

Skeletal abnormalities

Neurological findings

주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)의 증상이 확인되었습니다. 환자 6은 지적 장애, 발작 및 비정상적인 뇌파(EIG)를 증상으로 가지고 있었습니다. 7-1번 환자는 지적장애와 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)가 있는 것으로 확인됐지만, 7-1번 환자의 어머니인 7-2번 환자는 지적장애만 보였다.

8번 환자는 지적장애, 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD), 발작(발작), 뇌파 이상(EGG) 등의 증상이 나타났다. 환자 9는 신경학적 증상이 없었다.

Table 3. Skeletal and neurologic featuresof 10Koreanpatients with KBG syndrome

임상증상은 환자마다 다르게 나타나며 특히 안면기형, 발달장애, 지적장애의 정도가 다양하다. 본 논문에서는 서울아산병원에서 KBG 증후군으로 진단받은 환자 10명을 대상으로 ANKRD11 돌연변이와 임상증상을 비교하였다. 실명, KBG 증후군의 전형적인 안면 이상.

골격 이상은 KBG 증후군 환자의 약 75%에서 발견되며 가장 흔한 증상은 경추 늑골, 척추 모양 이상, 종판 이상, 후방 유합 결손 등이다(14). 신경학적 증상은 KBG 증후군의 흔한 증상으로, 중증도에는 차이가 있지만 모든 환자에서 발달 장애나 인지 장애가 나타난다. 또한 EEG 이상이 있는 환자 3명 중 3명에서 뇌 자기공명영상에서 구조적 이상이 확인되었다.

Cryptorchidism은 환자 2와 5에서 확인되었습니다. KBG 증후군 환자는 골격계, 신경계, 내분비계의 여러 질환을 동시에 가지고 있어 다양한 분야의 전문의와의 협진이 필요해 보였다. 본 연구는 10명의 환자의 증상 및 변이를 비교 보고함으로써 환자의 진단, 관리 및 치료에 필요한 자료 수집에 유용할 것으로 기대된다.

본 연구에서는 서울아산병원에서 KBG 증후군 진단을 받은 환자 10명을 대상으로 CGH 어레이, RT-PCR, WES 검사를 실시하여 돌연변이를 확인하고 임상증상을 비교하였다. KBG 증후군의 대표적인 골격 증상인 골연령 지연이 3명에서 확인되었고, 신경학적 증상 중 지적장애가 6명에서 원인이 되었다. KBG 증후군의 주요 증상 외에도 5명의 환자가 심장 결함을 가지고 있었습니다.

이를 통해 새로운 치료법으로 TSA를 이용한 치료법은 KBG 증후군 환자의 신경학적 증상을 개선할 수 있는 가능성을 시사한다. 본 논문은 KBG 증후군 환자의 유전적 특징과 임상증상을 비교 보고함으로써 아직 발견되지 않은 환자를 진단하고 이 희귀질환의 유전적 양상과 임상증상을 이해하는데 도움이 될 것이다.