РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ
Суртаева А.К.
Студент ЕНУ им.Л. Н. Гумилева Научный руководитель – Акпарова А. Ю.
Евразийский Национальный Университет им. Л. Н. Гумилева, г. Астана
Язвенная болезнь — хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся дефектом участка слизистой оболочки и формированием язвы в желудке и/или в двенадцатиперстной кишке. Язвенная болезнь желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯБДК) по распространению, тяжести течения, осложнениям, инвалидизации и смертности занимает особое место среди хронических заболеваний пищеварительного тракта.
Язвенная болезнь широко распространена во всех странах мира. Распространенность язвенной болезни среди взрослого населения составляет в разных странах от 5 до 15% (в среднем 7-10%) . По данным исследований у жителей Казахстана очень высокая заболеваемость язвенной болезнью за счет инфицирования Helikobakter pylori (HP) составляет в среднем 80 %, причем примерно одинаково как среди мужчин, так и женщин [1].
Ее распространенность среди детей и подростков колеблется от 0,7 до 6,1%, а в структуре гастроэнтерологических заболеваний детского возраста частота язвенной болезни составляет от 1,7 до 16%. Заболеванию наиболее подвержены дети школьного возраста 7—14 лет [3]. Среди больных с дуоденальными язвами мужчины значительно преобладают над женщинами, тогда как среди пациентов с язвами желудка соотношение мужчин и женщин оказывается примерно одинаковым. У мужчин язвенная болезнь развивается преимущественно в возрасте до 50 лет.
В около 15—40% случаях имеет место предрасположенность к заболеванию. В 7%
случаев язвенная болезнь желудка может вообще протекать бессимптомно, особенно у людей пожилого возраста [3].
Морфологический субстрат язвенной болезни желудка, как известно, - хроническая язва. К наиболее тяжелым формам язвенной болезни относятся так называемые гигантские язвы желудка, диаметр которых превышает 2,5 см. Частота подобных язв желудка может достигать, по данным разных авторов, 27% [2, 5]. Гигантские язвы желудка значительно чаще пенетрируют в печень, поджелудочную железу, поперечноободочную кишку, а также нередко симулируют злокачественное поражение желудка.
В настоящее время принято считать, что этиологическая структура язвенной болезни базируется на трех "китах" [9]:
1) наследственно-конституциональный фактор (групповая специфичность крови (0(1)), ее резус-принадлежность (Rh+), способность секретировать антигены системы АВН, выявление HLA-антигена гистосовместимости В5, В15, В35, нарушение синтеза IgA.);
2) экзогенные факторы: HP, курение, алкоголь, грубые нарушения в питании и длительный прием ульцерогенных препаратов (стероидные гормоны, нестероидные противовоспалительные средства, резерпин и т. д.);
3) эндогенные факторы (нарушение равновесия между агрессивными и защитными факторами, корреляция которых осуществляется нейрогуморальными механизмами, регулируемыми через кору головного мозга, ядра блуждающего нерва, гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковую систему, обкладочные клетки желудка).
Наследственная предрасположенность является одной из важнейших причин развития язвенной болезни. По разным данным, от 20% до 70% детей с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки имеют родителей или ближайших родственников, страдающих этим же заболеванием.
Современная наука располагает данными о многочисленных генетических маркерах язвенной болезни, важнейшими из которых являются [4]:
1) принадлежность к 0 (I) группе крови и сопутствующая ей гиперплазия обкладочных клеток;
2) так называемый несекреторный статус (неспособность выделять со слюной и желудочным соком антигены системы АВН, которые отвечают за выработку гликопротеинов слизистой оболочки желудка);
3) недостаток фукогликопротеинов в желудочной слизи;
4) высокое содержание пепсиногена 1 в крови;
5) высокие показатели содержания ацетилхолина и холинэстеразы в сыворотке крови;
6) гиперплазия G-клеток антрального отдела желудка с гиперпродукцией гастрина;
7) выявление антигенов системы HLA - В5, В15, В35 и др.
Наследственная предрасположенность реализуется чаще по отцовской линии (Волков А.И., 1999), однако имеются данные о том, что некоторые формы язвенной болезни, в частности, вариант, протекающий с высоким содержанием пепсиногена 1 в сыворотке крови, сцеплен с Х-хромосомой и передается по материнской линии (Новик А.В., 1992).
Также выделяют и другие генетические маркеры предрасположенности к язвенной болезни: отсутствие кишечного компонента и снижение индекса В щелочной фосфатазы, отсутствие 3-й фракции холинэстеразы, способность ощущения вкуса фенилтиокарбамида (Сомова Э.П., Фролькис А.В., 1977; Рабинович П.Д., 1983).
Следует также учитывать, что наследуются определенный тип высшей нервной деятельности, особенности личности, антропологические особенности, предрасполагающие к развитию заболевания. При изучении психоэмоционального статуса с помощью личностного теста у больных язвенной болезнью выявляется значительное повышение показателей по шкалам тревожности, эгоцентризма, претензий, демонстративности. То есть, нервно-психические перегрузки, нарушения психофизических функций могут быть реализующими факторами возникновения язвенной болезни (Комаров Ф.И., Калинин А.В., 1995).
Генетическими маркерами развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки являются: группы крови О(I), Р(-), Льюис а-в+ и фенотип Gml(-). Это может быть связано с тем, что HP, способный инфицировать метаплазированный эпителий слизистой оболочки, может связываться с фосфолипидами, сканированными гликопротеидами и антигенами Льюиса а-в+, имеющимися у людей с О(1) группой крови, - мембранными адгезивными рецепторами эпителия слизистой оболочки. Язвенная болезнь достоверно реже развивается у обладателей группы крови В(III), Р (+), Льюис а-в-, фенотипа Gml(+) [4].
Одним из важнейших эндогенных (инфекционных) факторов в настоящее время считается HP. Результаты мультицентровых исследований, проведенных в последние годы в разных странах мира, показали, что на долю язвенной болезни, ассоциированной с НР, у взрослых пациентов приходится 56% дуоденальных язв и 38% язв желудка (Cloud К. et al., 1999).
Те же авторы, рассматривая воспалительные и иммунные ответы слизистой оболочки желудка на инфекцию HP, выделяют 3 основных механизма. Они отмечают, что при высвобождении бактерией токсинов стимулируется привлечение воспалительных клеток и повреждение ими слизистой оболочки желудка, одновременно инициируется их миграция с помощью индукции клетками эпителия интерлейкина-8 и других цитокинов, вовлекаемых в воспалительный процесс. Вторым важным механизмом в развитии воспаления является повреждение эпителия бактериальными продуктами и стимуляция факторов, способствующих притоку воспалительных клеток. И, наконец, третий, несомненно, важный механизм заключается в иммунной реакции организма хозяина.
Наблюдается активация макрофагов и моноцитов факторами хематтракции, продуцируемыми НР. Это приводит к экспрессии на их поверхности молекул второго
класса главного комплекса гистосовместимости HLA-DR, что в свою очередь является основным событием развития воспалительной реакции, заключающейся в Т- и В- клеточном ответе иммунной системы.
В связи с важностью роли полиморфизма генов человека в развитии язвенной болезни в последнее время этому вопросу уделяется все большее внимание. Наиболее активно изучается генотип хозяина относительно способности к инактивации ингибитора протонной помпы (ИПП). Так, по гену цитохрома Р450 выделяют два фенотипа: быстрых (гомозиготные и гетерозиготные варианты) и медленных инактиваторов [5]. В исследованиях было показано, что эрадикация выше в группе пациентов с наличием медленных инактиваторов [6]. Также активно изучается полиморфизм гена провоспалительного цитокина IL-1β. Это вполне объяснимо, поскольку основополагающую роль в патогенезе язвенной болезни, ассоциированной с HР, играет ответная реакция макроорганизма на инфицирование, а в ответ на любую инфекцию в первую очередь происходит выработка различных провоспалительных цитокинов и факторов роста, запускающих каскад реакций внутри клетки. Кроме того, в многочисленных работах было показано, что IL-1β является одним из самых сильных среди известных ингибиторов кислотной продукции.
Гены, кодирующие IL-1β, локализованы на хромосоме 2q13-21. Ген IL-1β содержит 22 экзона, 20 из которых альтернативные (т. е. имеют структурные варианты), и 9 интронов, из которых альтернативных 8. Наиболее изучены биаллельные полиморфизмы IL-1β в позициях –511, –31 и +3953, которые представляют замены единственного нуклеотида. Анализ транскрипционной активности показал, что в позиции –511 цитозин заменяется на тимин (С→T), а в позиции –31 тимин заменяется на цитозин (Т→С).
Доказано, что полиморфные варианты гена IL-1β являются высокопродуцирующими IL-1β. У лиц, гомо - (Т/Т) или гетерозиготных (С/Т) по высокопродуцирующему аллелю IL-1β, продуцируется в 4 или 2 раза соответственно больше этого цитокина, чем у лиц, гомозиготных по немутантному аллелю этого гена. Следовательно, при наличии полиморфного варианта IL-1β у инфицированных HР развивается более выраженное воспаление в слизистой оболочке желудка [7].
Таким образом, являясь сильным естественным ингибитором продукции соляной кислоты, IL-1β при наличии Т-аллеля еще больше подавляет кислотную продукцию.
Также изучали частоту встречаемости полиморфных вариантов гена, кодирующего интерлейкин-8 (IL-8), у больных хроническим гастритом (ХГ) и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с HР, и влияние полиморфизма гена IL-8 на возникновение и течение этих болезней. Оценивали носительство аллеля IL-8 - 251А с последующим установлением генотипов А/А, А/Т и Т/Т. У большинства больных (68,2%) ЯБДПК обнаружен мутантный гетерозиготный генотип IL-8 -251 (А/Т), что было достоверно чаще, чем у пациентов с ХГ. У больных ХГ значительно чаще встречался мутантный гомозиготный генотип (А/А): 22,7% против 4,6% при ЯБ. Воспалительная инфильтрация и признаки нарушения клеточного обновления в слизистой оболочке желудка были наибольшими у носителей аллели А, особенно у гомозигот [8].
По данным исследований особенностей генотипов HР и полиморфных локусов генов цитокинов (IL-1 и IL-10) у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, предполагают, что развитие ЯБЖ и ЯБДК может быть ассоциировано с наличием у индивидов определенных генотипов хеликобактера (cagA, iceA, babA и vacA), а также вариантов полиморфных локусов генов ключевых иммуномедиаторов про- и противовоспалительных реакций – IL-1 (IL-1RN(VNTR)- полиморфизм гена IL-1RN, обусловленный изменениями числа копий повторяющихся последовательностей) и IL-10 (IL-10-1082G>A) - полиморфизм гена IL-1B, обусловленный однонуклеотидными заменами в положении -1082. У больных ЯБ достоверно чаще (р<0,05) встречаются штаммы HР с генотипами cagA+ , vacAs1+, vacAm2+, iceA1+ (65%, 76,4%, 78,9%, и 60%
соответственно). Установлено, что в группе больных ЯБДК и ЯБЖ превалируют штаммы
HР с комбинациями генотипов vacAs1/m2+ iceA1+ cagA+ и vacAs1/m2+ iceA1+ cagA+ babA2+, включающими все исследуемые гены вирулентности HР, при этом достоверно чаще встречаются штаммы HР с комбинацией генотипов cagA+vacAs1+ (р<0,05), определяющих высокую вирулентность хеликобактера. В группе больных ЯБ по сравнению с контролем достоверно чаще встречается комбинация генотипов IL-1B- 511*С/*С, IL-1B+3954*С/*С, IL-1RN*1/*1, IL-10-1082*А/*А (p=0,033, OR=11,40, 95%CI 0,63-205,60), при которой, по данным исследователей [Turner, 1997; Hwang et al., 2002; Rad, 2004], повышен риск развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с H.рylori, и достоверно реже − комбинация IL-1B-511*C/*Т, IL- 1B+3954*С/*С, IL-1RN*1/*2, IL-10-1082*А/*G (р=0,038, OR=0,25, 95%CI 0,07-0,96), при которой снижена вероятность формирования заболевания [10].
Таким образом, язвенная болезнь является одной из самых распространенных болезней в различных странах мира, занимающая особое место среди хронических заболеваний пищеварительного тракта. Причиной развития язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки считаются как наследственная предрасположенность, так и другие экзогенные и эндогенные факторы. Полиморфизм генов является одним из основополагающих факторов, играющих важную роль в развитии язвенной болезни.
Предполагается, что развитие язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки ассоциировано с наличием определенных генотипов хеликобактера (cagA, iceA, babA и vacA), вариантов полиморфных локусов генов ключевых иммуномедиаторов про- и противовоспалительных реакций – IL-1 (IL-1RN(VNTR)), IL-10 (IL-10-1082G>A), IL -8 (IL- 8-251 (А/Т)). Идентификация специфичных генов, вовлеченных в патогенез язвенной болезни, и анализ взаимодействия генома с экзогенными и эндогенными ‘этиологическими факторами заболевания является важной медико-генетической проблемой, решение которой будет способствовать формированию фундаментальных представлений о патогенетических механизмах развития болезни.
Список литературы:
1. Жангабылов А. К. Результаты серологических исследований на выявление инфицированности Helicobacter pylori жителей Алма-Аты. // Международный гастроэнтерологический конгресс, г. Алма-Аты. - 2001 г. - С. 5;
2. Горшков А. Н., Мешков В. М., Зарицкая В. А., Тимченко И. В. // Центральная клиническая больница им. Н.А. Семашко МПС РФ, Россия, г. Москва. - 24.09.2009г.;
3. http://www.D-bolezni.ru. Язвенная болезнь (статья № 1);
4. Альтшулер Б.А., Фогель Ф. и др. Язвенная болезнь.- 1989г., 1979г;
5. Lehmann D.F., Medicis J.J., Franklin P.D. Polymorphisms and the pocketbook: the cost effectiveness of cytochromeP450 2C19 genotyping in the eradication of Helicobacter pylori infection associated with duodenal ulcer // J. Clin. Pharmacol. – 2003. – Vol. 43, N 12. – P.
1316–1323;
6. Sapone A., Vaira D. et al. The clinical role of cytochrome p450 genotypes in Helicobacter pylori management // Am. J. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 98. – P. 1010–1015;
7. Sjostedt S., Sagar M., Lindberg G. et al. Prolonged and profound acid inhibition is crucial in Helicobacter pylori treatment with a proton pump inhibitor combined with amoxicillin // Scand.
J. Gastroenterol. – 1998. – Vol. 33. – P. 39–43;
8. Маев И. В., Говорун В. М., Кучерявый Ю. А., Генерозов Э. В., Лисицина И. А., Буданова Е. А. Генетический полиморфизм интерлейкина у больных хроническим гастритом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с HELICOBACTER PYLORI. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.- 2008.-№6.-с.1-9;
9. В.Ф. Приворотский, Н.Е. Луппова. Язвенная болезнь. Этиология. Часть III.- Россия.- 2006г.
10. Абузарова Э.Р. Особенности генотипов Helicobacter pylori и полиморфных локусов генов цитокинов (IL-1 и IL-10) у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. //Автореферат. - Казань.-2008г;
