BÁO CÁO ĐÁNH GIÁ ĐỐI VỚI VẮC XIN HIBERIX
Tên generic: Vắc xin Polysaccharide của Haemophilus influenzae (PRP): 10 mcg PRP cộng hợp với biến độc tố uốn ván (TT) 25 mcg
Số đăng ký lưu hành tại Việt Nam: QLVX-988-17 cấp ngày 27/3/2017 (Đợt 32)
Báo cáo đánh giá đã được Cục Quản lý Dược – Bộ Y tế thông qua và không bao gồm tất cả các thông tin liên quan đến bảo mật thương mại của thuốc.
MỤC LỤC
1. Thông tin chung về quy trình tiếp nhận và xử lý hồ sơ đăng ký vắc xin
3 1.1 Thông tin về nộp hồ sơ đăng ký vắc xin 3 1.2 Quy trình thẩm định hồ sơ đăng ký vắc xin
2. Thông tin sản phẩm 2.1 Thông tin chung
2.2 Thông tin liên quan chất lượng vắc xin
2.3 Thông tin liên quan dữ liệu an toàn, hiệu quả của vắc xin
2.4 Kết luận
1. THÔNG TIN CHUNG VỀ QUY TRÌNH TIẾP NHẬN VÀ XỬ LÝ HỒ SƠ ĐĂNG KÝ VẮC XIN
1.1 Thông tin chung về nộp hồ sơ đăng ký vắc xin:
- Hồ sơ vắc xin Hiberix được nộp tại Cục Quản lý Dược ngày 26/12/2014, mã hồ sơNN-24048do công ty GlaxoSmithKline Pte Ltd (23, Rochester Park, Singapore 139234) đăng ký và công ty GlaxoSmithKline Biologicals S.A. (Rue de l'Institut 89, B-1330 Rixensart, Bỉ) sản xuất.
- Tại thời điểm nộp hồ sơ đăng ký Hiberix là vắc xin Polysaccharide của Haemophilus influenzae (PRP): 10 mcg PRP cộng hợp với biến độc tố uốn ván (TT) 25 mcg được chỉ định để tạo miễn dịch chủ động phòng bệnh do Hib gây ra ở trẻ từ 6 tuần tuổi trở lên.
- Căn cứ pháp lý để chuẩn bị hồ sơ: Thông tư số 44/2014/TT-BYT ngày 25/11/2014 của Bộ trưởng Bộ Y tế qui định việc đăng ký thuốc;
- Công ty đăng ký đã nộp đầy đủ hồ sơ đăng ký theo qui định của hồ sơ ACTD, gồm các phần: hồ sơ hành chính và hồ sơ chất lượng
- Tình trạng cấp phép của vắc xin Hiberix tại thời điểm nộp hồ sơ: vắc xin đã được cấp phép lưu hành tạiViệt Nam (từ tháng 1/2000) và Bỉ.
- Vắc xin có thuộc đối tượng ưu tiên thẩm định theo qui định tại Điều 31 – Thông tư 44/2014/TT-BYT qui định việc đăng ký thuốc nêu trên hay không?.
Không.
1.2 Quá trình xử lý hồ sơ đăng ký vắc xin Hiberix (mã hồ sơ NN-24048):
- Ngày tiếp nhận hồ sơ đăng ký Hiberix tại Bộ phận một cửa - Cục Quản lý Dược: 26/12/2014
- Phòng Đăng ký thuốc tiếp nhận hồ sơ từ Văn phòng Cục: 01/04/2015.
- Ngày bắt đầu đưa ra thẩm định hồ sơ: tuần II/3/2015 (10/3/2015) - Các chuyên gia tham gia vào quá trình thẩm định hồ sơ vắc xin lần 1:
+ Phần hồ sơ hành chính: Lê Thị Tuyết Lan, Nguyễn Thị Linh Chi, Nguyễn Hồng Nhung (ngày kết thúc thẩm định lần 1: 23/02/2016).
+ Phần hồ sơ chất lượng: Nguyễn Thị Lý, Lưu Anh Thư (ngày kết thúc
+ Phần hồ sơ dược lý: Nguyễn Trọng Thông, Trần Thanh Tùng, Phạm Ngọc Hùng (ngày kết thúc thẩm định lần 1: 28/10/2015).
- Cục Quản lý Dược có công văn thông báo kết quả thẩm định lần đầu: số công văn 3287/QLD-ĐK ngày 7/3/2016 yêu cầu công ty đăng ký bổ sung các nội dung liên quan đến phần hồ sơ hành chính, chất lượng và dược lý
- Ngày công ty nộp hồ sơ bổ sung lần 1 theo yêu cầu tại công văn số 3287/QLD-ĐK ngày 7/3/2016 của Cục Quản lý Dược: số công văn đến 241/VXSP ngày 30/8/2016.
- Các chuyên gia tham gia vào quá trình thẩm định hồ sơ vắc xin Hiberix lần 2:
+ Phần hồ sơ hành chính: Nguyễn Thị Linh Chi (ngày kết thúc thẩm định lần 2: 13/09/2016).
+ Phần hồ sơ chất lượng: Nguyễn Thị Lý (ngày kết thúc thẩm định lần 2:
31/10/2016).
+ Phần hồ sơ dược lý, lâm sàng: Phạm Ngọc Hùng (ngày kết thúc thẩm định lần 2: 10/12/2016).
- Cục Quản lý Dược có công văn thông báo kết quả thẩm định lần hai: số công văn 23503/QLD-ĐK ngày 2/12/2016 yêu cầu công ty đăng ký bổ sung các nội dung liên quan đến phần hồ sơ hành chính
- Các chuyên gia tham gia vào quá trình thẩm định hồ sơ vắc xin Hiberix lần 3:
+ Phần hồ sơ hành chính: Nguyễn Thị Linh Chi (ngày kết thúc thẩm định lần 3: 01/05/2017).
- Hồ sơ vắc xin Hiberix được trình Hội đồng tư vấn cấp giấy đăng ký lưu hành vắc xin, sinh phẩm Đợt 32 (họp ngày 09/03/2017) và đã được Hội đồng nhất trí cấp số đăng ký lưu hành cho vắc xin Hiberix.
- Vắc xin được cấp số đăng ký lưu hành: QLVX-988-17 hiệu lực 5 năm theo quyết định số 111/QĐ-QLD ngày 27/03/2017 của Cục Quản lý Dược.
2. THÔNG TIN SẢN PHẨM:
2.1 Thông tin chung:
2.1.1 Tổng quan bệnh xâm nhập do Haemophilus influenzae týp – Hib tại Việt Nam:
Haemophilus influenzae týp b (Hib) – một cầu trực khuẩn Gram âm – lây lan qua dịch tiết đường hô hấp (ho hoặc hắt hơi) từ người bị nhiễm hoặc người lành mang vi khuẩn Hib. Những biểu hiện quan trọng nhất của nhiễm Hib – tức là viêm màng não, viêm phổi và các bệnh xâm nhập khác – chủ yếu gặp ở trẻ nhỏ dưới 2 tuổi. Các biểu hiện quan trọng khác nhau nhưng ít gặp hơn của nhiễm Hib gồm có nhiễm khuẩn huyết, viêm khớp nhiễm khuẩn huyết, viêm tủy xương, viêm màng ngoài tim, viêm mô tế bào, và đặc biệt ở các nước công nghiệp là viêm nắp thanh quản. Viêm màng não là thể bệnh thường gặp nhất của bệnh Hib xâm nhập. Trong một số trường hợp, bệnh có thể đe dọa đến tính mạng, với những tổn thương thần kinh nhanh chóng dẫn đến ngừng thở. Bệnh nhân viêm phổi do Hib thường có thâm nhiễm phổi đông đặc. Viêm nắp thanh quản thường xảy ra nhất là ở trẻ em từ 2 đến 7 tuổi. Triệu chứng thường khởi phát đột ngột và bao gồm sốt cao, đau họng, thở rít, và khó thở tiến triển nhanh đến khó nuốt, ứ đọng chất tiết, và chảy nước dãi. Ở trẻ dưới 2 tuổi, sốt có thể nhẹ kèm ho giống bạch hầu thanh quản và không có triệu chứng khó nuốt hoặc chảy nước dãi.
Gánh nặng bệnh thường cao ở trẻ từ 4 đến 14 tháng tuổi, nhưng bệnh Hib xâm nhập đôi khi gặp ở trẻ < 3 tháng tuổi và trẻ > 5 tuổi. Trong các quần thể không được tiêm phòng, Hib xâm nhập là nguyên nhân chính của viêm màng não nhiễm khuẩn không thành dịch trong năm đầu đời. Ngay cả khi điều trị kháng sinh sớm và hợp lý, tỉ lệ tử vong của bệnh viêm màng não do Hib là 3 đến 20%.
Ở những nơi có nguồn lực y tế hạn chế, tỉ lệ tử vong do viêm màng não do Hib thường cao hơn, và các di chứng thần kinh nặng thường được quan sát thấy trên bệnh nhân sống sót (với tỉ lệ lên đến 30% - 40%).
Trong vòng vài năm sau khi vắc-xin Hib được đưa vào chương trình tiêm chủng thường xuyên ở hơn 90 nước tại tất cả các khu vực trên thế giới, bệnh Hib xâm nhập gần như đã bị loại trừ ở những khu vực này. Đa số bệnh Hib xâm nhập xảy ra ở những nơi có nguồn lực hạn chế, nơi mà vắc-xin Hib không được sử dụng thường xuyên. Mặc dù chương trình tiêm chủng vắc xin Hib đã mang lại ý nghĩa to lớn, nhưng các trường hợp bệnh Hib xâm nhập vẫn được nhận thấy ở trẻ không được tiêm phòng hoặc tiêm phòng không đầy đủ.
2.1.2 Thông tin chung về vắc xin Hiberix
da). Thành phần chính là Polysaccharide của Haemophilus influenzae type b được cộng hợp với giải độc tố uốn ván (có vai trò là protein mang). Vắc xin Hiberix được dùng với chỉ định để tạo miễn dịch chủ động phòng bệnh do Hib gây ra ở trẻ từ 6 tuần tuổi trở lên với lịch tiêm chủng cơ bản gồm 3 liều trong vòng 6 tháng tuổi đầu tiên và 1 mũi tiêm nhắc trong năm tuổi thứ 2.
Vắc xin liều đơn (1,5 ml) chứa ít nhất 106.0 CCID50 chủng RIX4414 Rotavirus người sống giảm độc lực.
Vắc xin Rotarix ban đầu được sản xuất ở dạng đông khô, và được hoàn nguyên với dung môi kháng acid trước khi uống.
Dạng lỏng được phát triển sau đó để tăng trữ lượng sản xuất, dễ dùng hơn và tiết kiệm chi phí trong bảo quản và vận chuyển. 2 dạng bào chế khác nhau ở thành phần tá dược, được tối ưu hóa để đạt yêu cầu về sản xuất và tính ổn định. Hàm lượng hoạt chất được giữ nguyên không đổi.
Để tối ưu hóa thành phần vắc xin HRV lỏng, các thông số được cân nhắc theo quy mô sản xuất và tính ổn định, gồm:
- Hàm lượng sucrose:
Các thử nghiệm độ ổn định cho thấy rõ hàm lượng đường là yếu tố quan trọng cho tính ổn định của vắc xin. Dựa theo các thử nghiệm cấp tốc, nồng độ sucrose ít nhất 55% là cần thiết để đảm bảo tính ổn định như đạt được đối với dạng đông khô. Hàm lượng đường cao như vậy phù hợp với hàm lượng sucrose trong sy-rô dược phẩm (66% kl/kl) và cho vị dễ uống - Khả năng kháng acid
Khả năng kháng acid trong khoảng 8-20 phút đã được đánh giá. Mục tiêu đạt khả năng kháng acid là 12 phút, dựa trên các kết quả lâm sàng đạt yêu cầu (kết quả không thua kém) thu được ở giai đoạn II nghiên cứu thăm dò so sánh 2 công thức của vắc xin HRV (dạng lỏng so với đông khô) sử dụng công thức dạng lỏng khác, mà sau đó bị loại bỏ do bị kết tinh khi bảo quản ở 2-8oC.
- Thể tích liều
Thể tích vắc xin 2,5 ml dạng lỏng ban đầu được phát triển đã không phù hợp từ quan điểm thương mại (nguy cơ tràn khi uống). Công ty đã quyết định giảm thể tích về 1,5 ml. Thể tích này cho phép khả năng kháng acid ở mức trên 12 phút
- Thay thế dung dịch đệm carboxylate
Các axit cacboxylic hoặc dicarboxylic khác nhau là phụ gia thực phẩm được chọn là các dung dịch tiềm năng dựa trên dữ liệu hòa tan, trên dữ liệu độc tính và dựa trên pKa của chúng (pKa hoặc pKa trung bình> 4 vì rotavirus ở người bị thoái hóa nhanh ở pH dưới 4).
Các Natri acetate, di-natri malate và di-natri adipate là ba lựa chọn cho công thức dạng lỏng ở thể tích 1,5 ml mỗi liều với giới hạn mất hiệu lực rotavirussau 1 tuần lưu trữ ở 37°C (nhỏ hơn 0,3 log CCID50). Thành phần acetate tạo mùi nhẹ của axit axetic do trung hòa chưa hoàn chỉnh trong khi D, L-malic
axit không được khuyến cáo cho trẻ nhỏ.
Di-natri adipate cho kết quả ổn định tốt cả ở điều kiện thực hoặc cấp tốc và sucrose vẫn giữ được vị chính gắn với công thức này.Do đó, sau cùng axit dicarboxylic này được chọn.
2.2 Thông tin chất lượng:
2.2.1 Thành phần:
Sau khi hoàn nguyên, 1 liều (0,5ml) có chứa:
Polysaccharide của Haemophilus influenzae type b 10 microgram cộng hợp với giải độc tố uốn ván (có vai trò là protein chuyên chở) xấp xỉ 25 microgram
2.2.2 Nhà sản xuất: nêu tất cả các nhà sản xuất tham gia vào quá trình sản xuất vắc xin (tên, địa chỉ, vai trò)
Nhà sản xuất nguyên liệu và xuất xưởng:
GlaxoSmithKline Biologicals S.A. (Rue de l'Institut 89, B-1330 Rixensart, Bỉ)
Nhà sản xuất dạng bào chế, đóng ống, đông khô và dán nhãn:
GlaxoSmithKline Biologicals (Rue des Aulnois, 637, 59230 Saint Amand Les Eaux, Pháp)
Nhà sản xuất dung môi:
Catalent Belgium SA (Font saint Landry, 10, 1120 Brussels, Bỉ)
2.2.3 Phản hồi của Cục Quản lý Dược về kết quả thẩm định phần hồ sơ chất lượng:
2.2.3.1 Thành phần hoạt chất:
- Bổ sung phiếu kiểm nghiệm của các chất chuẩn Ribose, purified PRP, internal control (PSTT), dextrans.
- Bổ sung thông tin về tank chứa bán thành phẩm (nguồn gốc, chỉ tiêu chất lượng,....)
2.2.3.2 Thành phẩm:
- Bổ sung hồ sơ xác nhận giá trị sử dụng, sự phù hợp của quy trình kiểm tra endotoxin và vô khuẩn (hồ sơ, kết quả thẩm định cho thử nghiệm kiểm tra hàm lượng endotoxin, vô trùng, pH).
- Bổ sung phiếu kiểm nghiệm của mẫu chuẩn vắc xin Hib, PSTT.
- Bổ sung phiếu kiểm nghiệm của Viện Kiểm định Quốc gia vắc xin và sinh phẩm y tế theo qui định.
2.2.4. Giải trình của công ty: công ty đã bổ sung đầy đủ các phần hồ sơ chất lượng theo yêu cầu.
2.3. Thông tin của Cục Quản lý Dược về kết quả thẩm định đối với phần hồ sơ an toàn, hiệu quả: Cục Quản lý Dược không có ý kiến yêu cầu công ty bổ sung đối với phần hồ sơ an toàn, hiệu quả của vắc xin Hiberix. Vắc xin đăng ký lại, không yêu cầu nộp hồ sơ phần lâm sàng.
Kết luận của Hội đồng tư vấn cấp giấy đăng ký lưu hành vắc xin, sinh phẩm: đồng ý cấp số đăng ký lưu hành 5 năm đối với vắc xin Hiberix
