NỒNG ĐỘ INTERLEUKIN 31 HUYẾT THANH TRÊN BỆNH NHÂN MÀY ĐAY MẠN TÍNH
Lê Minh Phúc1, Văn Thế Trung1
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Interleukin 31 (IL-31) là một cytokine có vai trò trong phản ứng viêm, miễn dịch, và gây ngứa.
Nồng độ IL-31 huyết thanh ở bệnh nhân mày đay mạn tăng cao và có liên quan đến độ nặng của bệnh.
Mục tiêu: Xác định nồng độ IL-31 huyết thanh và mối liên quan với các đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân mày đay mạn tính điều trị tại Bệnh Viện Da Liễu TP.HCM
Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Mô tả hàng loạt ca, gồm 55 bệnh nhân mày đay mạn và 20 người khỏe mạnh được đưa vào nghiên cứu trong khoảng thời gian từ tháng 11/2019 đến 06/2020. Độ nặng mày đay được đánh giá bằng UAS7. Định lượng IL-31 huyết thanh bằng phương pháp ELISA (enzym- linked immunosorbent assay), với bộ kit thử là Human IL-31 Platinum ELISA (BMS2041, Affymetrix, eBioscience, USA).
Kết quả: 55 bệnh nhân mày đay mạn, với 16 nam và 39 nữ, độ tuổi trung bình là 36,4 tuổi. Nồng độ IL-31 của nhóm bệnh nhân mày đay mạn tính cao hơn nhóm người khỏe mạnh có ý nghĩa thống kê (p=0,004). Theo thang điểm UAS7, nồng độ IL-31 trên nhóm bệnh nặng cao hơn nhóm bệnh trung bình và nhẹ (p=0,001). Còn khi chỉ xét triệu chứng sẩn phù, nồng độ IL-31 trên nhóm sẩn phù nặng cao hơn nhóm trung bình và nhẹ (p <0,001).
Kết luận: Nồng độ IL-31 huyết thanh ở nhóm bệnh mày đay mạn tăng so với người khỏe mạnh. Nồng độ IL-31 huyết thanh ở bệnh nhân mày đay mạn có tương quan thuận với độ nặng của bệnh và mức độ sẩn phù.
Từ khóa mày đay mạn tính, interleukin 31, UAS7
ABSTRACT
SERUM INTERLEUKIN 31 IN PATIENTS WITH CHRONIC URTICARIA
Le Minh Phuc, Van The Trung
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 25 - No. 2 - 2021: 07 - 12 Background: Interleukin 31 (IL-31) is a cytokine which has role in inflammatory reaction, immunology and pruritus. Many previous studies have revealed the elevation of serum IL-31 level in chronic urticaria patients, and its correlation with severity score.
Objective: Our research aimed to determine the level of serum IL-31 and its correlation with clinical manifestations and severity in chronic urticaria patients at HCMC Hospital of Dermatology and Venereology.
Methods: 55 chronic urticaria patients (age ≥18) was recruited. Twenty healthy adults served as the control group. UAS7 of chronic urticaria patients was evaluated during the interview. Serum IL-31 was measured using Human IL-31 Platinum ELISA (BMS2041, Affymetrix, eBioscience, USA).
Results: 55 chronic urticaria patients, with 16 males and 39 female, the medium age is 36,4. Median serum IL-31 level in patients with chronic urticaria was significantly higher than that of the control group (p=0.004).
Median serum IL-31 level in the severe chronic urticaria group was also higher than that in the moderate and the mild chronic urticaria group (p=0.001). Regarding only wheals, severe group of patients had significantly higher
IL-31 levels than the moderate and the mild group (p <0.001). Serum IL-31 level positively correlated with UAS7 and wheal score (p <0.05), with Spearman correlation coefficient (r) reaching 0.768, and 0.549, respectively.
Conclusion: Serum IL-31 was significantly elevated in chronic urticaria patients and was correlated with UAS7. Therefore, our finding suggests the crucial role of IL-31 in chronic urticaria pathogenesis and serum IL-13 could be used as an clinical marker of severity in this disease.
Key words: atopic dermatitis, interleukin 31, SCORAD
ĐẶT VẤN ĐỀ
Mày đay mạn tính là bệnh rất thường gặp trong chuyên ngành Da liễu. Bệnh hay tái phát và nhiều trường hợp khó kiểm soát hoàn toàn các triệu chứng. Do đó, việc điều trị gặp nhiều khó khăn, bệnh kéo dài ảnh hưởng đến sức khỏe và chất lượng cuộc sống của người bệnh.
Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh rất phức tạp và khó xác định. Sinh bệnh học của bệnh liên quan đến việc tế bào mast giải phóng histamin và các hóa chất trung gian hoạt hóa mạch máu khác. Tự kháng thể (anti-IgE) được biết liên quan đến khoảng 1/3 trường hợp(1). Ngoài tác động của tự kháng thể còn có sự tham gia của những hóa chất trung gian khác trong sinh bệnh học của mày đay mạn tính, đặc biệt là các cytokine(2,3). IL-31 là một cytokine đa chức năng được tạo ra chủ yếu bởi tế bào Th2 và tế bào mast, có vai trò trong phản ứng viêm và miễn dịch, gây ngứa thông qua thụ thể trên tế bào thần kinh cảm giác.
Trên thế giới đã có một vài công trình nghiên cứu cho thấy nồng độ IL-31 tăng cao ở bệnh nhân mày đay mạn tính và có thể sử dụng để đánh giá mức độ nặng hay đáp ứng với điều trị của bệnh(1,4,5). Nhằm xác định nồng IL-31 huyết thanh trên bệnh nhân mày đay mạn tính ở Việt Nam, và tìm kiếm mối liên quan giữa nồng độ IL-31 huyết thanh với một số đặc điểm lâm sàng của bệnh, chúng tôi quyết định thực hiện nghiên cứu này.
Mục tiêu
Xác định nồng độ IL-31 huyết thanh và mối liên quan với các đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân mày đay mạn tính điều trị tại bệnh viện Da Liễu TP. Hồ Chí Minh.
ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứuBệnh nhân mày đay mạn tính đến khám và điều trị tại bệnh viện Da Liễu TP. Hồ Chí Minh từ tháng 11/2019 đến tháng 07/2020.
Tiêu chuẩn nhận vào Nhóm bệnh nhân mày đay mạn
Bệnh nhân (BN) mày đay mạn tính được chẩn đoán xác định mày đay mạn dựa vào lâm sàng (theo hướng dẫn của EAACI/GA2- LEN/EDF/WAO)(6), đủ 18 tuổi trở lên và đồng ý tham gia nghiên cứu.
Nhóm người khỏe mạnh
Những người hiện tại khỏe mạnh đủ 18 tuổi trở lên, không có tiền căn bản thân hay gia đình mắc các bệnh lý cơ địa hay dị ứng, không sử dụng bất kì loại thuốc nào trong thời gian 2 tuần trước khi tham gia nghiên cứu, có các đặc điểm về tuổi, giới tương đồng với nhóm bệnh nhân mày đay mạn tính, và đồng ý tham gia nghiên cứu.
Tiêu chuẩn loại trừ
Bệnh nhân đã được điều trị các thuốc kháng histamin trong vòng 07 ngày; sử dụng corticoid toàn thân hay cyclosporin trong vòng 1 tháng trước đó.
Bệnh nhân đang mắc các bệnh da dị ứng khác như: viêm da cơ địa, viêm kết mạc dị ứng, viêm da tiếp xúc dị ứng, viêm mũi dị ứng, hen phế quản.
Bệnh nhân đang mắc các bệnh nhiễm trùng cấp hay mạn tính, bệnh lí ác tính, bệnh lý ruột (được xác định qua hỏi bệnh).
Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu
Mô tả hàng loạt ca.
Các bước tiến hành nghiên cứu
Bệnh nhân đến khám tại bệnh viện Da Liễu TP. Hồ Chí Minh từ tháng 11/2019 đến tháng 07/2020, đủ tiêu chuẩn chọn mẫu sẽ được giải thích cặn kẽ về nghiên cứu, nếu đồng ý, bệnh nhân kí vào biên bản đồng ý tham gia nghiên cứu (NC).
Bệnh nhân được phỏng vấn, thăm khám lâm sàng, và đánh giá điểm UAS7.
Bệnh nhân và người khỏe mạnh đủ tiêu chuẩn chọn mẫu sẽ được lấy 2ml máu tĩnh mạch, bảo quản trong ống nghiệm chứa Citrate, vận chuyển về Trung tâm Hòa Hảo trong vòng 24h để định lượng nồng độ IL-13 huyết thanh bằng phương pháp ELISA, với bộ kit thử là Human IL-31 Platinum ELISA (BMS2041, Affymetrix, eBioscience, USA).
Xử lý số liệu
Số liệu được xử lý bằng phần mềm SPSS 20.0.
Các biến số định tính được trình bày dưới dạng tần số và tỉ lệ phần trăm.
Các biến số định lượng được trình bày dưới dạng giá trị trung bình và độ lệch chuẩn nếu là phân phối chuẩn và dạng trung vị, khoảng tứ phân vị nếu không phải phân phối chuẩn.
Dùng phép kiểm Chi bình phương (χ2) hoặc phép kiểm định Fisher’s (vọng trị nhỏ) để kiểm định mối liên quan giữa 2 hay nhiều biến định tính.
Dùng phép kiểm Mann Whitney U, Kruskal Wallis để so sánh sự khác biệt giữa biến phụ thuộc có phân phối không chuẩn với các biến độc lập.
Phép kiểm Spearman để tìm mối tương quan.
Sự khác biệt được xem có ý nghĩa thống kê khi p <0,05 với độ tin cậy 95%.
Y đức
Nghiên cứu đã được thông qua bởi Hội
đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học Đại học Y Dược TP. HCM, số 595/HĐĐĐ, ngày 4/11/2019.
KẾT QUẢ
Bảng 1: Đặc điểm dịch tễ của đối tượng nghiên cứu
Đặc điểm Nhóm bệnh (n=55)
Nhóm người khỏe mạnh
(n=20)
Giá trị p Tuổi 36,4 ± 12,5 32,7 ± 10,9 0,240 Giới tính
Nam Nữ
16 (29,1%) 39 (70,9%)
4 (20,0%)
16 (80,0%) 0,431
Đối tượng tham gia nghiên cứu là nữ nhiều hơn nam. Ở nhóm bệnh nhân mày đay mạn tính có 16 nam (29,1%) và 39 nữ (70,9%). Tỉ số nữ:
nam là 2,43:1. Độ tuổi trung bình của nhóm bệnh là 36,4 ± 12,5 tuổi, trong đó tuổi nhỏ nhất là 20 và tuổi lớn nhất là 70. Sự khác biệt về tuổi, giới tính giữa nhóm bệnh và nhóm chứng là không có ý nghĩa thống kê. Các đặc điểm lâm sàng ở nhóm bệnh được mô tả ở Bảng 1.
Bảng 2: Đặc điểm lâm sàng của nhóm bệnh nhân mày đay mạn tính (n = 55)
Đặc điểm Tần số Tỷ lệ %
Yếu tố khởi phát Thức ăn Thời tiết Nguyên nhân khác Không rõ nguyên nhân
13 10 10 30
23,6 18,2 18,2 54,6 Kiểm soát bệnh
Không tốt Tốt
5 50
9,1 90,9 Thời gian mắc bệnh
6 tuần – < 6 tháng 6 tháng – < 12 tháng 12 tháng – < 36 tháng
≥ 36 tháng
24 9 6 16
43,6 16,4 10,9 29,1 Thời gian tồn tại thương tổn
< 4 giờ 4 – 36 giờ
28 27
50,9 49,1 Phù mạch kết hợp
Không Có
24 31
43,6 56,4 Tiền căn gia đình
Không Có
41 14
74,6 25,4
Đặc điểm Tần số Tỷ lệ % Độ nặng theo UAS7
Nhẹ Trung bình
Nặng
7 30 18
12,7 54,6 32,7 Mức độ ngứa
Nhẹ Trung bình
Nặng
3 38 14
5,4 69,1 25,5 Mức độ sẩn phù
Nhẹ Trung bình
Nặng
11 18 26
20,0 32,7 47,3
Các đặc điểm lâm sàng và độ nặng theo thang điểm UAS7 của nhóm bệnh mày đay mạn tính được thể hiện ở Bảng 2.
Nồng độ IL-31 huyết thanh của nhóm bệnh so với nhóm chứng
Bảng 3: Nồng độ IL-31 huyết thanh của các nhóm bệnh và nhóm người khỏe mạnh
Tần số
Nồng độ IL-31 (pg/mL) Trung vị (khoảng tứ
phân vị) Bệnh nhân mày đay mạn 55 4,48 (3,23 – 7,37)
Người khỏe mạnh 20 3,05 (2,27 – 3,94)
Nhóm bệnh mày đay mạn có nồng độ IL-31 cao hơn so với nhóm người khỏe mạnh có ý nghĩa thống kê với p = 0,004.
Nồng độ IL-31 huyết thanh và mối tương quan với đặc điểm lâm sàng, độ nặng
Bảng 4: Mối tương quan giữa nồng độ IL-31 huyết thanh với một số đặc điểm lâm sàng và độ năng
Đặc điểm Tần số Trung vị (tứ phân vị) Giá trị p Hệ số tương quan r Mức độ ngứa
Nhẹ Trung bình
Nặng
3 38 14
3,66 (3,58 – 27,5) 4,13 (2,80 – 6,12)
6,23 (3,28 – 7,71) 0,400*
Mức độ sẩn phù Nhẹ Trung bình
Nặng
11 18 26
2,48 (2,22-3,95) 3,71 (3,28-4,49)
6,96 (5,17-9,80) <0,001* 0,549
Độ nặng Nhẹ Trung bình
Nặng
7 30 18
2,24 (1,48 – 3,58) 3,64 (3,14 – 5,00)
8,46 (6,68 – 12,97) 0,001* 0,768
(*): Kiểm định Kruskal-Wallis
Nồng độ IL-31 huyết thanh trên nhóm bệnh nhân phân độ năng cao hơn nhóm trung bình và nhẹ có ý nghĩa thống kê (p=0,001). Nồng độ IL- 31và độ nặng có mối tương quan thuận với mức độ tương quan mạnh (r=0,768).
Chỉ xét triệu chứng sẩn phù, nồng độ IL-31 huyết thanh ở nhóm nặng cao hơn nhóm trung bình và nhẹ có ý nghĩa thống kê (p <0,001. Nồng độ IL-31 và điểm sẩn phù có mối tương quan thuận với mức độ tương quan trung bình (r=0,549).
Kết quả nghiên cứu không tìm thấy mối liên quan giữa nồng độ IL-31 huyết thanh và mức độ ngứa trên bệnh nhân mày đay mạn.
Hình 1: Mối tương quan giữa nồng độ IL-31 huyết thanh và điểm UAS7
BÀN LUẬN
Cơ chế bệnh sinh của mày đay mạn tính rất phức tạp và vẫn còn chưa được hiểu biết đầy đủ.
Sinh bệnh học của bệnh liên quan đến việc tế bào mast giải phóng histamin và các hóa chất trung gian hoạt hóa mạch máu khác. Thâm nhiễm tế bào viêm trong mày đay mạn bao gồm tế bào mast, bạch cầu ưa kiềm, tế bào lympho T (CD4 + nhiều hơn CD8 +), bạch cầu đơn nhân, bạch cầu trung tính và bạch cầu hạt ái toan(4). Nhiều yếu tố kích hoạt trực tiếp và gián tiếp và làm nặng thêm bao gồm cơ chế tự miễn dịch, nhiễm trùng, phản ứng không dung nạp giả dị ứng nguyên đã được mô tả trong mày đay mạn và có thể cùng xuất hiện trên một bệnh nhân(7). Mối liên quan giữa mày đay mạn và bệnh tự miễn đã được ghi nhận ở một nhóm bệnh nhân có IgG chống lại FcϵRI và ít gặp hơn với IgE. Những bệnh nhân này bị nổi mày đay nặng hơn và khó kiểm soát hơn. Tự kháng thể (chống IgE, chống FcϵRI) có thể chỉ liên quan đến một phần ba trường hợp(1), có nghĩa là còn các hoạt chất trung gian khác, trong đó có các cytokine, có thể liên quan đến sinh bệnh học của bệnh mày đay mạn. Mày đay mạn có cả hai đặc điểm của bệnh tự miễn và dị ứng(8), có liên quan đến sự mất cân bằng giữa các nhóm tế bào lympho T và cytokine. Vai trò của cytokine trong sinh bệnh học của mày đay mạn ngày càng được củng cố(5).
Vai trò quan trọng của IL-31 đối với bệnh viêm da dị ứng, đặc biệt là viêm da cơ địa đã được biết rõ(9). Trong nghiên cứu này, với mục đích tìm hiểu rõ hơn về vai trò của các cytokine, cụ thể là IL-31 trong quá trình hình thành miễn dịch học của mày đay mạn, chúng tôi đánh giá sự thay đổi nồng độ IL-31. Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận nồng độ IL-31 tăng cao hơn có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân mày đay mạn so với người bình thường. Kết quả này tương đồng với một số nghiên cứu trên thế giới(3,10,11,12).
Nhóm bệnh nhân mày đay mạn nặng có nồng độ IL-31 cao hơn so với nhóm trung bình và nhẹ. Kết quả nghiên cứu ghi nhận mối tương quan thuận giữa nồng độ IL-31 và độ nặng của
bệnh theo thang điểm UAS7. Kết quả của chúng tôi tương đồng với một nghiên cứu trước đó(10), tuy nhiên lại không tương đồng với 2 nghiên cứu khác(3,11). Điều này có thể do việc đánh giá độ nặng của bệnh theo các thang điểm khác nhau giữa các nghiên cứu. Một nghiên cứu dùng thang điểm UAS1 tức là chỉ đánh giá bệnh trong thời gian 1 ngày, nghiên cứu còn lại chỉ đánh giá triệu chứng sẩn phù mà không đánh giá triệu chứng ngứa. Trong khi mày đay là bệnh dao động về triệu chứng nên sự khác biệt có thể quá nhỏ để thấy có ý nghĩa thống kê.
Tăng biểu hiện thụ thể IL-31RA đã được tìm thấy trong các tế bào hạch rễ lưng thần kinh, nên vai trò của IL-31 đối với cường độ ngứa đã được biết rõ(13). Trong viêm da cơ địa thì vai trò của IL- 31 trong triệu chứng ngứa đã được nghiên cứu nhiều. Theo tác giả Nguyễn Ngọc Trai thì nồng độ IL-31 huyết thanh ở nhóm ngứa nặng cao hơn nhóm ngứa nhẹ có ý nghĩa thống kê(14). Có mối tương quan thuận giữa nồng độ IL-31 huyết thanh với điểm ngứa 5D-itch scale. Tuy nhiên trong nghiên cứu này, chúng tôi chưa tìm thấy mối liên quan giữa nồng độ IL-31 và mức độ ngứa trên bệnh nhân mày đay mạn. Do đó chúng tôi tiến hành đánh giá đặc điểm còn lại trong thang điểm UAS7 là triệu chứng sẩn phù, và kết quả cho thấy nồng độ IL-31 ở nhóm nặng cao hơn nhóm trung bình và nhẹ.
Việc xác định nồng độ IL-31 huyết thanh và mối liên quan với các đặc điểm lâm sàng trên bệnh nhân mày đay mạn tính nên được thực hiện trên cỡ mẫu lớn hơn, có so sánh sau điều trị nhằm tìm ra những đặc điểm quan trọng của nhóm bệnh nhân tăng IL-31, góp phần vào tiên lượng và kiểm soát bệnh.
KẾT LUẬN
Kết quả của chúng tôi cho thấy nồng độ IL- 31 huyết thanh tăng cao ở những bệnh nhân mày đay mạn tính. Từ đó có thể nêu bật vai trò chức năng của cytokine này trong cơ chế bệnh sinh của mày đay mạn và có thể cung cấp cơ sở lý luận cho các lựa chọn điều trị mới trong bệnh
nghiên cứu hơn về các cytokine T1, T2 và T17 khác trong huyết thanh và da của bệnh nhân mày đay mạn tính để làm rõ hơn vai trò của mạng lưới cytokine phức tạp trong sinh bệnh học, từ đó làm nền tảng cho việc chẩn đoán, tiên lượng và điều trị bệnh.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Altrichter S, Peter HJ, Pisarevskaja D, Metz M, Martus P, Maurer M (2011). IgE mediated autoallergy against thyroid peroxidase–a novel pathomechanism of chronic spontaneous urticaria? PloS ONE, 6(4):e14794.
2. Altrichter S, Hawro T, Hanel K, et al (2016). Successful omalizumab treatment in chronic spontaneous urticaria is associated with lowering of serum IL-31 levels. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 30(3):454-455.
3. Crişan G, Bocşan I, Stefan C, Victor C (2014). Correlations between serum levels of IL-17, IL-4, IL-31, IFN-gamma and etiological factors in patients with chronic spontaneous urticaria. Human and Veterinary Medicine, 6(1):25-29.
4. Caproni M, Giomi B, Volpi W, et al (2005). Chronic idiopathic urticaria: infiltrating cells and related cytokines in autologous serum-induced wheals. Clinical Immunology, 114(3):284-292.
5. Hennino A, Bérard F, Guillot I, Saad N, Rozières A, Nicolas JF (2006). Pathophysiology of urticaria. Clinical Reviews in Allergy &
Immunology, 30(1):3-11.
6. Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C, et al (2009).
EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline: definition, classification and diagnosis of urticaria. Allergy, 64(10):1417-1426.
7. Yanase Y, Takahagi S, Hide M (2018). Role of TF-Triggered Activation of the Coagulation Cascade in the Pathogenesis of Chronic Spontaneous Urticaria. Current Treatment Options in Allergy, 218(5):383-391.
8. O'Shea J, Ma A, Lipsky P (2002). Cytokines and autoimmunity.
Nat Rev Immunol, 2(1):37-45.
9. Rabenhorst A, Hartmann K (2014). Interleukin-31: a novel diagnostic marker of allergic diseases. Curr Allergy Asthma Rep, 14(4):423.
10. Lin W, Zhou Q, Liu C, Ying M, Xu S (2017). Increased plasma IL-17, IL-31, and IL-33 levels in chronic spontaneous urticaria.
Scientific Reports, 7(1):17797.
11. Raap U, Wieczorek D, Gehring M, et al (2010). Increased levels of serum IL-31 in chronic spontaneous urticaria. Experimental Dermatology, 19(5):464-466.
12. Yun X, Ling-Ling T, Kai W, Juan-Juan Z, Li-Jing Z (2017).
Relationship of peripheral blood TLRs and Tespa1 expression levels with cytokines and oxidative stress in patients with chronic urticarial. Journal of Hainan Medical University, 23(10):165-168.
13. Sonkoly E, Muller A, Lauerma I, et al (2006). IL-31: a new link between T cells and pruritus in atopic skin inflammation. J Allergy Clin Immunol, 117(2):411-417.
14. Nguyễn Ngọc Trai, Văn Thế Trung (2017). Nồng độ interleukin- 31 huyết thanh và mối liên quan với mức độ ngứa và các đặc điểm lâm sàng khác ở bệnh nhân chàm thể tạng, Đại Học Y Dược TP. HCM.
Ngày nhận bài báo: 04/12/2020
Ngày nhận phản biện nhận xét bài báo: 01/02/2021 Ngày bài báo được đăng: 10/03/2020
