Anemia yang disebabkan abnormalitas hematopoiesis dengan karakterisitik dismaturasi nukleus dan sitoplasma sel mieloid dan eritroid sebagai akibat gangguan sintesis DNA.
1. Defisiensi asam folat
• Asupan kurang:
Gangguan Nutrisi : alkoholisme, bayi prematur, orang tua, hemodialisis, anoreksia nervosa.
Malabsorbsi : alkoholisme, celiac,dan tropical sprue, gastrektomi parsial, rseksi usus halus, penyakit Crohn’s, skleroderma, obat antikonvulsan (fenitoin, fenobarbital, karbamazepin), sulfasalazine, kolestiramine, limfoma intestinal, hipotiroidisme.
• Peningkatan Kebutuhan :kehamilan, anemia hemolitik, keganasan, hipertiroidisme, dermatitis eksfoliativa, eritropoesis yang tidak efektif (anemia pernisiosa, anemia sideroblastik, leukimia, anemia hemolitik,, mielofibrosis) • Gangguan metabolisme folat : alkoholisme, antagonis folat (metotreksat,
pirimetamin, trimetoprim), defisiensi enzim.
• Penurunan cadangan folat di hati : alkoholisme, sirosis non alkoholik, hepatoma.
2. Defisiensi vitamin b12 :
• Asupan kurang : vegetarian • Malabsorbsi :
o Dewasa : anemia pernisiosa, gastrektomi total (parsial, gastritis atropikan, tropical sprue, blind loop syndrome (operasi striktur, divertikel, reseksi ileum), penyakit Crohn’s, parasit (Diphyllobothrium latum), limfoma usus halus, skleroderma, obat-obat (asam paraaminosalisilat, kolsisin, neomisin, etanol, KCl)
o Anak-anak: anemia pernisiosa, gangguan sekresi faktor intrinsik lambung, gangguan fungsi faktor intrinsik lambung, gangguan reseptor kobalamin di ileum.
• Gangguan metabolisme seluluer : defisiensi enzim, abnormalitas protein pembawa kobalamin (defisiensi transkobalamin II), paparan nitrit oksida yang berlangsung lama.
c. Patofisiologi
Absorbsi B12 (kobalamin) di ileum memerlukan faktor intrinsik yaitu glikoprotein yang disekresi lambung, faktor intrinsik akan mengikat 2 molekul kobalamin. Pada orang dewasa, intrinsik faktor dapat berkurang karena adanya atropi lambung (gastritis atropikan), gangguan imunologis (antibodi terhadap faktor intrinsik lambung) yang mengakibatkan defisiensi kobalamin. Defisiensi kobalamin menyebabkan defisiensi metlonin intraseluler, kemudian menghambat pembentukan folat tereduksi dalam sel, Folat intrasel yang berkurang akan menurunkan prekursor timidilat yang selanjutnya mengganggu sintesis DNA. Model ini disebut Methylfolate trap hypothesis harena defisiensi kobalamin mengakibatkan penumpukan 5 metil tetrahidrofolat.
Defisiensi kobalamin yang berlangsung lama mengganggu perubahan proprionat menjadi suksinil co A yang mengakibatkan gangguan sintesis myelin pada susunan saraf pusat. Proses demielinisasi ini menyebabkan kelainan medula spinalis dan gangguan neurologis.
Sebelum diabsorbsi, asam folat (pteroyglutamic acid) harus diubah menjadi bentuk monoglutamat. Bentuk folat tereduksi yaitu tetrahidrofolat (FH4) merupakan koenzim aktif. Defisiensi folat menyebabkan penurunan FH4 intrasel yang akan menggangu sintesis timidilat dan selanjutnya mengganggu sintesis DNA.
d. Riwayat Penyakit
Biasanya penderita datang berobat karena keluhan neuropsikiatri, keluhan epigastrik, diare dan bukan oleh keluhan aneminya. Penyakit biasanya berjalan secara perlahan-lahan. Keluhan lain berupa rambut cepat memutih, lemah badan, penurunan berat badan, Pada defisiensi B12 diagnosis ditegakkan rata-rata setelah 15 bulan dari onset gejala,biasanya didapatkan triad : lemah badan, sore tongue, parestesi sampai gangguan berjalan.
Umumnya terjadi pada usia pertengahan dan usia tua.
o Pada defisiensi B12, terdapat 3 manifestasi utama : anemia megaloblastik, glositis, dan neuropati.
Gangguan neurologis terutama mengenai substansia alba kolumna dorsalis dan lateral medulla spinalis, korteks serebri dan degenerasi saraf perifer sehingga disebut suacute combined degeneration / combined system disease.
Manifestasi Gangguan Neurologis pada Defisiensi Besi :
Kalsifikasi Gejala Pemeriksaan Fisik Lesi
Ringan Parestesi Normal/gangguan
rasa raba dan suhu
Saraf perifer, kolumna dorsalis Sedang Kelemahan unsteady gait, clums iness Gangguan rasa vibrasi dan posisi
Kolumna dorsalis
Berat Kelemahan berat
spastisitas Hiperrefleksia klonus, refleks Babinski Kolumna dorsalis dan lateralis
Pada defisiensi B12 dapat diremukan (gangguan mental, depresi, gangguan memori, gangguan kesadaran, delusi,halusinasi, paranoid,skizopren,. Gejala neurologis lainnya adalah : opthalmoplegia, atoni kandung kemih, impotensi, hipotensi ortostastik (neuropati otonom) dan neuritis retrobulbar.
o Pada defisiensi asam folat, manifestasi utama : anemia megaloblastik, glositis
f. Laboratorium
Anemia makrositer dengan peningkatan MCV
Neutropenia dengan neutrofil berukuran besar dan mengalami hipersegmentasi dengan granula kasar (Glant Stab-cell)
Trombositopenia ringan (rata-rata 100-150x103/mm3) Sumsum tulang dengan gambaran megaloblastik Pada defisiensi B12 :
Serum kobalamin rendah (<100 pg/mL)
Schiling test : radiobeled B12 absorption test akan menunjukkan absorbsi kobalamin yang rendah yang menjadi normal dengan pemberian faktor intrinsik lambung.
Cairan Lambung : sekresi berkurang, rata-rata 15ml/jam (kira-kira 10% normal), aklorhidira,pH >6
Masa hidup eritrosit berkurang,rata-rata 20-75 harri
LDH meningkat karena peningkatan destruksi eritrosit akibat eritropoesis yang tidak efektif di sumsum tulang.
MCV: pada anemia ringan berkisar antara 100-110 fl, pada anemia berat berkisar antara 110-130 fl.
Pada defisiensi asam folat :
Biopsi jejunum
g. Diagnosis
• Gejala : anemia, ikterus ringan, glositis, stomatitis, purpura, neuropati
• Apus darah tepi : eritrosit yang besar dengan bentuk lonjong, trombosit dan leukosit agak menurun, didapatkan hipersegmentasi neutrofil, Glant stab-cell, retikulosit menurun
• Sumsum tulang, hiperseluluer dengan sel-sel eritroblast yang besar (megaloblast), Giant stab-cell.
• Pada anemia pernisiosa : Schilling test (+)
h. Diagnosis Banding
• Leukemia akut
• Anemia hemolitik (pada krisis hemolitik)
• Anemia aplastik
• Eritremik mielosis/eritroleukemia
• Penyakit hati yang berat
• Hipotiroidisme
• Nefritis kronis
i. Terapi
1. Suportif : transfusi bila ada hipoksia, suspensi bila trombositopenia mengancam jiwa 2. Defisiensi B12 :
Dosis : 100 µg IM/ hari selama 6-7 hari, bila ada perbaikan klinis dan ada respon retikulosit dalam 1 minggu, dosis diturunkan 100 µg Imselang sehari sebanyak 7 dosis, kemudian tiap 3-4 hari selama 2-3 minggu (dosis total 1,8-2 mg B12 dalam 5-6 minggu). Pada saat ini kelainan hematologis harus mencapai normal. Setelah kelainan hematologis normal, pada anemia pernisiosa diberikan sianocobalamin 100 µg IM/bulan seumur hidup.
b. Hidroksobalamin :
Diretensi dalam tubuh lebih baik daripada sianokobalamin, 28 hari setelah ineksi, hidroksobalamin diretensi 3 kali lebih banyak daripada sianokobalamin.
Preparat : 100µg/mL, 1000 µg/mL Dosis : 1000 µg IM setiap 5 minggu
Atau
1000 µg setiap hari IM selama 1-2 minggu lalu tiap 3 bulan Respon terapi terhadap vitamin B12 dan folat :
Gejala klinis membaik sebelum didapatkan perubahan hematologis. Respon awal adalah peningkatan retikulosit pada hari ke 2-3 dan maksimum pada hari ke 5-8, dapat ditemukan normoblast pada apus darah tepi. Peningkatan hematokrit terjadi setelah 5-7 hari terapi. Pada anemia tanpa komplikasi, hematokrit terjadi normal dalam 4-8 minggu. Hipersegmenrasi lekosit berkurang secara bertahap secara bertahap dan menghilang dalam 14 hari. Trombosit normal dalam waktu 1 minggu. Pada sumsum tulang, eritropoiesis membaik dalam 24 jam terapi. Setelah 6-10jam terapi megaloblast berkurang dan dalam 24-48 jam maturasi eritrosit menjadi normoblastik.
Untuk mengisi cadangan folat dalam tubuh, diperlukan dosis 1 mg/hari selama 2-3 minggu, kemudian dosis pemeliharaan 0,25-0,5 mg/hari. Apabila diperlukan pemakaian difenilhidantoin dalam waktu lama,diperlukan asam folat 0,5-2 mg/hari. 4. Terapi Penyakit Dasar
5. Menghentikan obat-obatan penyebab anemia megaloblastik
j. Prognosis
Baik,kecuali bila tidak ada komplikasi kardiovaskuler atau infeksi yang berat.
Sebelum adanya terapi efektif, anemia pernisiosa biasanya fatal dengan mortalitas 53% dalam bulan pertama. Pada beberapa kasus, penyakit dapat mengalami remisi dan relaps dengan jangka waktu dan berat penyakit bervariasi selama 1-3 tahun. Setelah terapi relaps terjadi bervariasi antara 21-213 bulan. Remisi didapatkan pada 86% penderita, beberapa penderita bertahan hidup selama 14-20 tahun.
ANEMIA AKIBAT PENYAKIT KRONIS