BAB 2.TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Antithrombin
AT adalah molekul protein kecil yang menginaktifasi beberapa sistem koagulasi. AT adalah glikoprotein dengan berat molekul 58 kDa yang diproduksi oleh hati dan sel endotel, terdiri dari 432 asam amino, berisi tiga ikatan disulfida. α-antithrombin adalah bentuk dominan dari
antithrombin ditemukan 90% dalam plasma darah. Sedangkan
β-antithrombin ditemukan kira-kira 10% dalam plasma darah. 3,5,6,14,15 Mekanismenya memblok pembekuan darah dengan menonaktifkan protein "trombin". Oleh karena itu, disebut "anti-thrombin". Sementara antithrombin III adalah nama asli yang diberikan untuk protein ini, nama yang benar sekarang ini hanya antithrombin, dengan menghilangkan angka "III". Nama-nama lain dan singkatan dari antithrombin ialah antithrombin III, AT, AT III, dan heparin kofaktor I. 5
Beberapa perbedaan aktifitas AT pada plasma telah dilaporkan pertama kali pada pertengahan abad 20, disebutkan klasifikasi dari AT I - IV. AT I mengacu pada penyerapan trombin ke fibrin setelah trombin mengaktifkan fibrinogen. AT II mengacu pada kofaktor dalam plasma, yang bersama-sama dengan heparin mengganggu interaksi trombin-fibrinogen. AT III mengacu pada suatu zat dalam plasma yang
menonaktifkan trombin. AT IV mengacu pada antithrombin yang diaktifkan selama dan segera setelah pembekuan darah. Kemudian setelah mempertunjukkan berbagai macam aktivitas AT ini, fungsi sebenarnya adalah dari satu molekul AT III, yang namanya telah dipendekkan hanya “antithrombin” ditetapkan pada “Meeting of the International Society on Thrombosis and Haemostasis” tahun 1993. 5,14
2.1.1. Fisiologi dan Biokimia Antithrombin
AT adalah serin protease inhibitor, antikoagulan alami yang menghambat thrombin (IIa), faktor Xa dan juga menghambat faktor IXa, XIa, XIIa, kallikrein dan plasmin. Konsentrasi AT pada plasma normal adalah 150 µg/ml dan waktu paruh plasma sekitar 2 - 3 hari. 4,5,16,17,18
Pengkodean gen AT terletak pada kromosom 1 (q23-25) dan berbagai mutasi telah diidentifikasi pada individu dengan defisiensi AT dan trombosis vena. 5,6
Gambar 2.1. Struktur Gen Antithrombin 5 Sumber : Kottke-Marchant K
Gambar 2.2. Skema Sistem Hemostasis 4 Sumber : Axelsson Frank
2.1.2. Aktivitas Antithrombin
AT melindungi dari koagulasi darah yang terlalu banyak. Jika kadar AT rendah, darah seseorang akan memiliki kecenderungan untuk koagulasi lebih mudah. Jika kadar AT terlalu tinggi, seseorang dapat secara teoritis memiliki kecenderungan pendarahan. Namun peningkatan kadar AT tampaknya tidak menyebabkan perdarahan atau tidak memiliki signifikansi klinis. 5,18,19
Aktivitas endogen AT sangat dipotensiasi oleh keberadaan proteoglikan yang bersifat asam seperti heparin. Zat ini terikat dengan tempat kationik spesifik pada AT dengan menginduksi perubahan bentuk dan meningkatkan pengikatannya pada trombin disamping substrat lainnya. 6,20
Ada juga beberapa kondisi dimana AT seseorang menurun, tetapi kadarnya kembali normal setelah kondisi sembuh. Jika kadar AT diukur pada saat terjadi koagulasi akut atau saat diberikan heparin, kadarnya akan menurun untuk sementara. Namun kadar AT biasanya kembali normal setelah pasien pulih (dalam beberapa hari - minggu) atau ketika heparin dihentikan. Ini penting diketahui untuk menghindari diagnosis yang salah "defisiensi AT " jika ditemukan kadar AT yang rendah. 21
2.1.3. Kompleks trombin-antithrombin (TAT) dan pengaruhnya terhadap pemeriksaan kadar aktivitas Antithrombin (AT)
Jika terjadi aktivasi koagulasi maka akan terbentuk trombin dari protrombin dengan melepaskan fragmen protrombin 1 dan 2 (F 1.2). Trombin akan diikat oleh antithrombin sehingga terbentuk kompleks trombin-antithrombin (TAT). Trombin juga akan mengubah fibrinogen menjadi fibrin monomer dengan melepaskan fibrinopeptida A dan B (FPA dan FPB). Fibrin monomer akan mengalami polimerisasi membentuk fibrin polimer yang selanjutnya oleh pengaruh F XIII akan terjadi ikatan silang sehingga terbentuk croos-linked fibrin. Kemudian plasmin akan memecah cross-linked fibrin menghasilkan D-dimer. Oleh karena itu parameter yang dapat dipakai sebagai petanda aktivasi koagulasi adalah F1.2, TAT, fibrin monomer, FPA dan D-dimer. 19
Selanjutnya untuk mencari faktor risiko trombus/fibrin formation salah satu pemeriksaan yang perlu dilakukan adalah pemeriksaan aktivitas AT. AT berperan penting dalam pengaturan dan pencegahan pembentukan fibrin yang berlebihan dengan menghambat sirkulasi trombin.
Pada kadar AT yang diperiksa secara imunologi (AT antigen) kadarnya normal, bisa saja pada pemeriksaan aktivitas AT (AT fungsional) menunjukkan aktivitas AT yang rendah. Maka yang terpenting untuk pemeriksaan kadar AT adalah dengan pemeriksaan aktivitas AT.
2.1.4. Pengukuran Kadar Aktivitas Antithrombin
AT plasma dapat diukur baik secara imunologi (AT antigen) atau fungsional (AT activity). Pada uji fungsional ditetapkan aktivitas AT dengan metode Chromogenic menggunakan anti - Xa. 5,18,19,23,24
2.1.5. Defisiensi Antithrombin
Defisiensi AT dapat terjadi secara bawaan maupun didapat. Defisiensi AT menyebabkan faktor koagulasi yang aktif tidak dinetralkan sehingga kecenderungan trombosis meningkat. Defisiensi AT dapat digolongkan atas 2 tipe yaitu tipe I dan Tipe II. Tipe I ditandai dengan kadar AT yang rendah, sedang tipe II ditandai dengan kadar AT yang normal tetapi aktivitasnya rendah. 5,6,17,19,23,25,26
Nilai normal AT fungsional / AT activity : 27 • Prematur infant : 26 – 61 % • Full-term infant : 44 – 76 % • After 6 month : 80 – 120 %
Defisiensi AT bawaan diturunkan secara autosomal dominan, pada individu yang heterozigot kadarnya 25 – 50% dari orang normal. Frekuensi defisiensi AT heterozigot pada pasien trombosis sekitar 2,5-4%, sedangkan pada populasi sehat sekitar 0,05-1,0%. Resiko trombosis pada individu dengan defisiensi AT heterozigot 5 kali lipat lebih tinggi dari pada individu dengan AT normal. Pada umumnya, individu dengan defisiensi heterozigot antikoagulan alamiah akan mengalami trombosis pada usia
muda kurang dari 40 tahun, sering kali tanpa faktor lingkungan sebagai pencetus dan kadang-kadang di tempat yang tidak biasa seperti di sinus serebri, vena abdomen atau vena dalam lengan. Individu ini juga cenderung mengalami trombosis berulang dan sering mempunyai riwayat trombosis dalam keluarga. 5,19,23,25
Defisiensi AT didapat dijumpai pada sirosis hati, sindroma nefrotik, pemakaian pil kontrasepsi, setelah trombosis yang luas dan setelah pengobatan dengan heparin dosis tinggi. AT disintesis dihati sehingga pada sirosis hati produksinya menurun. Pada sindroma nefrotik terjadi kehilangan AT melalui urin karena kebocoran membran glomeruli. Pada pemakai pil kontrasepsi yang mengandung estrogen terjadi penurunan aktivitas AT yang bersifat reversibel. Mekanisme terjadinya hal ini belum diketahui dengan jelas. Setelah trombosis yang luas, AT banyak terpakai untuk menetralkan faktor-faktor yang aktif, sehingga aktivitasnya berkurang.Demikian pula setelah pengobatan dengan heparin dosis tinggi, AT banyak terpakai karena heparin tidak dapat bekerja tanpa AT.
5,17,19,21,27
Obat –obat yang meningkatkan kadar AT : anabolic steroids, androgens, oral kontrasepsi (yang mengandung progesteron) dan sodium warfarin. Obat-obat yang menurunkan kadar AT : fibrinolitik, heparin, oral kontrasepsi (yang mengandung estrogen) dan L-asparaginase.21