PEMERIKSAAN ANTITHROMBIN PADA
INTERVENSI KORONER PERKUTAN
TESIS
DEWI YANTI HANDAYANI
097111010 / PK
PROGRAM MAGISTER KLINIK-SPESIALIS PATOLOGI KLINIK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
PEMERIKSAAN ANTITHROMBIN PADA
INTERVENSI KORONER PERKUTAN
TESIS
Untuk Memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinik di Bidang
Patologi Klinik / M.Ked (Clin.Path) Pada Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
DEWI YANTI HANDAYANI
097111010 / PK
PROGRAM MAGISTER KLINIK-SPESIALIS PATOLOGI KLINIK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
Judul Penelitian : Pemeriksaan Antithrombin pada Intervensi
Koroner Perkutan
Nama Mahasiswa : Dewi Yanti Handayani
Nomor Induk Mahasiswa : 097111010
Program Magister : Magister Kedokteran Klinik
Konsentrasi : Patologi Klinik
Menyetujui
Komisi Pembimbing :
Pembimbing Pertama
Prof. dr. H. Hariman, Ph.D,SpPK-KH,FISH NIP.195011131980031001
Pembimbing Kedua
dr. Nizam Akbar, SpJP-K NIP. 196203211988021002
Disahkan oleh :
Ketua Departemen Patologi Klinik FK-USU/RSUP H.Adam malik Medan
Ketua Program Studi Departemen Patologi Klinik FK-USU/ RSUP H.Adam malik Medan
Prof.dr.Adi Koesoema Aman,SpPK-KH NIP. 194910111979011001
Prof.DR.dr.Ratna Akbari Ganie, SpPK-KH NIP. 194807111979032001
Telah diuji pada
Tanggal : 8 April 2013
PANITIA PENGUJI TESIS
Ketua : Prof. dr. Adi Koesoema Aman, SpPK-KH (...) Anggota : 1. Prof . DR. dr. Ratna Akbari Ganie, SpPK-KH (...) 2. Prof. dr. Herman Hariman, Ph.D, SpPK-KH (...) 3. dr. Nizam Akbar, SpJP-K (...) 4. Prof. dr. Burhanuddin Nasution, SpPK-KN (...) 5. dr. Ricke Loesnihari, M.Ked (Clin.Path), SpPK-K (...)
KATA PENGANTAR
Alhamdulillah, segala puji dan syukur hanyalah bagi Allah SWT pemilik seluruh alam semesta, Maha pemberi kemudahan dan kelapangan, dan dengan pertolongan Allah jua tesis saya berjudul : “Pemeriksaan Antithrombin pada Intervensi Koroner Perkutan” sebagai salah satu persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan magister di bidang Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dapat dirampungkan.
Terima kasih, rasa hormat dan penghargaan yang sangat tinggi saya sampaikan kepada :
1. Yth, Prof. dr. Adi Koesoema Aman, SpPK-KH, FISH, sebagai Ketua Departemen Patologi Klinik FK USU/RSUP H. Adam Malik Medan, yang telah menerima dan memberikan kesempatan kepada saya sebagai peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik dan banyak memberikan bimbingan dan pengarahan selama saya mengikuti pendidikan.
2. Yth,Prof. DR. dr. Ratna Akbari Ganie, SpPK-KH, FISH, sebagai Ketua Program Studi Departemen Patologi Klinik FK-USU/RSUP H. Adam Malik Medan, yang banyak memberikan bantuan, bimbingan, serta motivasi selama saya mengikuti pendidikan.
4. Yth, dr. Nizam Akbar, SpJP-K sebagai pembimbing kedua dari Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskular yang banyak memberikan bimbingan, dukungan dan bantuan sejak awal hingga selesainya tesis ini.
5. Yth, Prof. dr. Burhanuddin Nasution, SpPK-KN, FISH, yang banyak memberikan bimbingan, arahan dan nasehat selama saya menjalani pendidikan.
6. Yth,dr.Ricke Loesnihari, M.Ked(Clin.Path), SpPK-K, sebagai sekretaris Program Studi Departemen Patologi Klinik FK-USU/RSUP H. Adam Malik Medan, yang banyak memberikan bimbingan dan petunjuk selama saya mengikuti pendidikan.
7. Yth, guru-guru saya dr. Muzahar, DMM, SpPK-K, dr. Zulfikar Lubis, SpPK-K, dr.Ozar Sanuddin, SpPK-K, dr.Tapisari Tambunan, SpPK-KH, dr. Nelly Elfrida S, SpPK,yang banyak memberikan bimbingan, arahan selama saya mengikuti pendidikan. Begitu juga kepada guru-guru yang telah mendahului kita yaitu Alm. Prof. dr. Iman Sukiman, SpPK-KH, Alm. dr. R. Ardjuna Burhan, DMM, SpPK-K, saya tidak melupakan semua jasanya dalam pendidikan ini.
8. Yth, Drs. Abdul Jalil Amri Arma, M.Kes, yang banyak memberikan bimbingan dan bantuan dibidang statistik sejak awal penyusunan hingga selesainya tesis ini.
9. Yth, teman-teman sejawat PPDS Departemen Kardiologi dan Kedokteran VaskularFK-USU/RSUP H. Adam Malik Medan, yang telah memberikan bantuan dan kerjasama yang baik pada saat penelitian dilaksanakan.
tidak dapat saya sebutkan satu-persatu yang telah memberikan bantuan dan kerjasama yang baik selama saya mengikuti pendidikan. Kepada Sri Asih sebagai analis bagian Hemostasis dan Ustati, S.si sebagai penanggung jawab logistik bagian Patologi Klinik terima kasih atas kerjasama yang baik selama saya mengadakan penelitian.
Kepada dr. Novianti FP terima kasih atas dukungannya sebagai teman yang selalu bersama dalam menjalani setiap stase.
Kepada dr. Dewi Indah Siregar terima kasih atas saran-sarannya serta sudah menjadi teman diskusi yang baik selama penulisan tesis ini. Khususnya kepada teman-teman grup Sero terima kasih atas dukungannya serta masa-masa indah yang pernah kita jalani bersama. 11. Ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Dekan Fakultas
Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Rektor Universitas Sumatera Utara, Direktur RSUP H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan kepada kami untuk menjalani Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik.
12. Doa senantiasa saya mohonkan kepada Yang Maha Pencipta tertuju kepada Ayahanda dr. H. Ruswardi, SpP dan Ibunda Hj. R. Sri Widari Dewi, SH, SpN yang selama kehidupannya mencurahkan segenap kasih sayang dan berjuang menyekolahkan saya, perkenankanlah ananda mengucapkan terima kasih yang tidak terhingga. Semoga Allah SWT membalas semua budi baik dan kasih sayangnya dan semoga keduanya selalu dalam lindungan Allah SWT.
13. Terima kasih dan penghormatan yang tinggi kepada suami saya tercinta dr. H. Eddy Janis, SpP yang mendampingi saya dengan penuh kesetiaan, pengertian, perhatian, memberikan dorongan dan pengorbanan selama saya mengikuti pendidikan sampai saya dapat menyelesaikan pendidikan ini, semoga apa yang diraih bermanfaat menambah Ridho Allah SWT, kebaikan dan kebahagiaan keluarga di dunia dan akhirat.
14. Ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada : Adik kandung / adik ipar saya M. Dodi Budiantoro, SH, SpN / Zaira Sardina Rasyid, SE, dr. H. M. Wahyu Utomo / dr. Hj. Yosie Anra, dr. Sri Rezeki Arbaningsih, SpP / Rasyid Assaf Dongoran, S.Si, M.Si yang tidak henti-hentinya memberikan semangat selama saya mengikuti pendidikan. Serta abang ipar saya dr. Indra Janis, MKT, dr. Satria Yanis, SpKK, dr.Arjuna Janis yang senantiasa memberikan dukungannya buat saya. Demikian juga kepada seluruh keluarga besar yang dengan ikhlas membantu, mendukung dan memotivasi saya.
Sebagai manusia hamba Allah SWT, saya menyadari akan keterbatasan dan kekurangan serta tidak terlepas dari tutur kata dan tingkah laku yang kurang berkenan di hati, maka pada kesempatan ini saya mohon maaf yang sedalam-dalamnya.
Akhir kata semoga tesis ini bermanfaat bagi kita semua dan semoga Allah SWT memberkati kita semua. Amin ya Robbal Alamin.
Medan, April 2013 Penulis,
DAFTAR ISI
Halaman
Lembar Persetujuan Pembimbing ... i
Kata Pengantar ... iii
Daftar Isi ... vii
Daftar Gambar ... x
Daftar Tabel …... xi
Daftar Grafik ... .... xii
Daftar Lampiran ... xiii
Daftar Singkatan ... xiv
Abstrak ... xv
BAB 1. PENDAHULUAN ... 1
1.1. Latar Belakang Penelitian ... 1
1.2. Perumusan Masalah ... 6
1.3. Hipotesa Penelitian ... 6
1.4. Tujuan Penelitian ... 6
1.4.1. Tujuan umum ... . 6
1.4.2. Tujuan khusus ... . 6
1.5. Manfaat Penelitian ... 6
BAB 2.TINJAUAN PUSTAKA ... 7
2.1. Antithrombin ... 7
2.1.2 . Aktivitas Antithrombin ... 11
2.1.3. Kompleks trombin-antitrhrombin (TAT) dan Pengaruhnya terhadap pemeriksaan kadar aktivitas Antithrombin (AT) ... 12
2.1.4 . Pengukuran Kadar Aktivitas Antithrombin ... 13
2.1.5. Defisiensi Antithrombin ... 13
2.2. Intervensi Koroner Perkutan (IKP) ... 15
2.2.1. Stent bersalut obat (Drugs Eluting Stent-DES) ... 18
2.2.2. Indikasi DES ... 19
2.2.3. Perbandingan IKP dan CABG ... . 19
2.3. Obat Antithrombotik : Unfractionated Heparin (UFH) ... 21
2.3.1 Metabolisme dan Mekanisme kerja UFH ... 21
2.3.2. Dosis dan lama pemberian UFH ... 23
2.3.3. Komplikasi pemberian UFH ... 23
2.4. Kerangka Konsep ... 25
BAB 3. METODE PENELITIAN ... 26
3.1. Desain Penelitian ... ... 26
3.2. Tempat dan Waktu Penelitian ... 26
3.3. Populasi dan Subyek Penelitian ... 27
3.3.1. Kriteria Inklusi ... 27
3.3.2. Kriteria Eksklusi ... 27
3.4. Batasan Definisi Operasional ... . 27
3.6. Prosedur Penelitian ... ... 30
3.7. Ethical Clearance dan Imformed Consent ... 30
3.8. Bahan dan Cara Kerja ... ... 31
3.8.1. Anamnese ... 31
3.8.2. Pengambilan dan Pengolahan Sampel ... 31
3.8.3. Pemeriksaan laboratorium sampel darah ... 31
3.8.4. Pemeriksaan kadar Antithrombin ... 32
3.9. Pemantapan Kualitas Pemeriksaan ... 35
3.10. Hasil Pemantapan Kualitas ... . 37
3.10.1. Pemantapan kualitas pemeriksaan kadar aktivitas AT 37
3.11. Analisa Data ... . 38
3.12. Kerangka Operasional ... 39
BAB 4. HASIL PENELITIAN ... 40
BAB 5. PEMBAHASAN ... ... 48
BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN ... 52
6.1. Kesimpulan ... 52
6.2. Saran ... 52
BAB 7. RINGKASAN ... 53
DAFTAR PUSTAKA ... 55
DAFTAR GAMBAR
Halaman
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 3.1 : Pemantapan kualitas pemeriksaan kadar aktivitas AT.... 37 Tabel 4.1 : Karakteristik Jenis Kelamin ... 41 Tabel 4.2 : Karakteristik Sampel ... 42 Tabel 4.3 : Hasil uji kadar aktivitas AT(%) sebelum IKP dan
sesudah IKP seluruhnya ... 43 Tabel 4.4 : Hasil uji kadar aktivitas AT(%) sebelum IKP dan
sesudah IKP yang memakai stent DES ... 43 Tabel 4.5 : Hasil uji kadar aktivitas AT(%) sebelum IKP dan
DAFTAR GRAFIK
Halaman Grafik 4.1 : Perbedaan rata-rata kadar aktivitas AT(%)
sebelum IKP dan sesudah IKP seluruhnya ... 44 Grafik 4.2 : Perbedaan rata-rata kadar aktivitas AT(%) sebelum IKP
dan sesudah IKP yang memakai stent DES ... 44 Grafik 4.2 : Perbedaan rata-rata kadar aktivitas AT(%) sebelum IKP
dan sesudah IKP yang memakai stent metal ... 45 Grafik 4.4 : Sebaran kadar aktivitas AT(%) sebelum IKP dan
sesudah IKP ... 45 Grafik 4.5 : Sebaran kadar aktivitas AT(%) sebelum IKP dan
sesudah IKP yang memakai stent DES ... 46 Grafik 4.5 : Sebaran kadar aktivitas AT(%) sebelum IKP dan
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1 : Lembaran penjelasan kepada calon subyek penelitian.. 62 Lampiran 2 : Persetujuan setelah penjelasan(Informed Consent) ... 64
Lampiran 3 : Status Pasien ... 65 Lampiran 4 : Data dasar sampel penelitian ... 67 Lampiran 5 : Persetujuan Komite Etik Tentang Pelaksanaan
Penelitian Bidang Kesehatan ... 68 Lampiran 6 : Riwayat Hidup Penulis ... 69
DAFTAR SINGKATAN
AMI = Acute Myocardial Infarction APS = Angina Pektoris Stabil APTS = Angina Pektoris Tak Stabil
aPTT = activated Partial Thromboplastin Time AT = Antithrombin
CABG = Coronary Artery Bypass Grafting DES = Drugs Eluting Stent
EKG = Elektro Kardiography
IKP = Intervensi Koroner Perkutan LMWH = Low Molecular-Weight Heparin
NSTEMI = Non-ST Elevation Myocardial Infarction PCI = Percutaneous Coronary Intervention PJK = Penyakit Jantung Koroner
pNA = p-nitroaniline
PTCA = Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty SKA = Sindroma Koroner Akut
STEMI = ST Elevation Myocardial Infarction TT = Trombin Time
PEMERIKSAAN ANTITHROMBIN
PADA INTERVENSI KORONER PERKUTAN
Dewi Yanti Handayani*, Herman Hariman*, Nizam Akbar** *Departemen Patologi Klinik,
**Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskular
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Medan, Indonesia Abstrak
Latar Belakang :
Intervensi Koroner Perkutan (IKP) adalah terminologi yang digunakan untuk menerangkan berbagai prosedur yang secara mekanik berfungsi untuk meningkatkan perfusi (aliran) miokard tanpa melakukan tindakan pembedahan. AT adalah salah satu teknik laboratories yang cukup sensitif untuk memonitor trombus/fibrin formation. Nilainya meningkat apabila ada pembentukan fibrin secara lokal maupun sistemik sebagai kompensasi aktivitas inhibisinya terhadap trombin.
Tujuan :
Untuk mengetahui apakah pada IKP dan pemasangan stent memang secara laboratories dapat mencegah trombus/fibrin formation.
Metode :
Selama periode September 2012 sampai dengan November 2012 telah dilakukan suatu penelitian kuasi-eksperimen di Departemen Patologi Klinik dan Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskular Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / RSUP H. Adam Malik Medan. Kelompok kasus adalah pasien yang menjalani IKP elektif oleh dokter spesialis kardiologi. Setelah memenuhi kriteria inklusi, kelompok ini kemudian dilakukan konfirmasi dengan tes kadar aktivitas AT 1 jam sebelum IKP dan 4 jam sesudah IKP.
Hasil :
Kadar Aktivitas AT antara kelompok sebelum IKP dan kelompok sesudah IKP seluruhnya (p<0,05). Untuk kadar aktivitas AT antara kelompok sebelum IKP dan kelompok sesudah IKP yang memakai DES (p>0,05). Sedangkan kadar aktivitas AT antara kelompok sebelum IKP dan kelompok sesudah IKP yang memakai stent Metal (p<0,05).
Kesimpulan :
Terjadi peningkatan bermakna p<0,05 dari aktivitas AT pada pasien-pasien IKP baik secara keseluruhan maupun IKP yang menggunakan stent metal. Tidak terjadi peningkatan bermakna p>0,05 dari aktivitas AT pada pasien-pasien IKP yang menggunakan stent DES.
Kata Kunci :
EXAMINATION ANTITHROMBIN OF
PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTION
Dewi Yanti Handayani*, Herman Hariman*, Nizam Akbar** *Department of Clinical Pathology,
** Department of Cardiology and Vascular Medicine,
Faculty of Medicine, University of North Sumatera, Medan, Indonesia Abstract
Background :
Percutaneous Coronary Intervention (PCI) is the terminology used to describe the various procedures for mechanical work to improve myocardial perfusion (flow) without doing surgery. AT is one of the engineering laboratories to monitor sensitive thrombus/fibrin formation. The value is increased when there is the formation of fibrin in both local and systemic activity of inhibition in compensation against Thrombin.
Objectives :
To find out if the stent did PCI and installation in laboratories can prevent thrombus/fibrin formation.
Methods :
During the period September 2012 to November 2012 has done a research quasi-experiments on Department of clinical pathology and the Department of Cardiology and Vascular Medicine, Faculty of medicine University of North Sumatra/RSUP H. Adam Malik Medan. The case is the Group of patients undergoing elective PCI by a specialist cardiology. After fulfilling the criteria of inclusion, this group then conducted the confirmation with the test levels of AT activity 1 hour before PCI and 4 hour after PCI. Results :
Levels AT activity between group before PCI and after PCI entirely (p<0.05). For levels AT activity between group before PCI and after PCI taking DES (p>0.05). While the level of AT activity the group before PCI and after PCI who wear Metal Stents (p < 0.05).
Conclusion :
An increase in mean p < 0.05 of AT activity PCI patients on both the overall as well as the PCI use of metal stents. No meaningful increase p>0.05 of AT activity at PCI patients who use stents DES.
Key words :
PEMERIKSAAN ANTITHROMBIN
PADA INTERVENSI KORONER PERKUTAN
Dewi Yanti Handayani*, Herman Hariman*, Nizam Akbar** *Departemen Patologi Klinik,
**Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskular
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Medan, Indonesia Abstrak
Latar Belakang :
Intervensi Koroner Perkutan (IKP) adalah terminologi yang digunakan untuk menerangkan berbagai prosedur yang secara mekanik berfungsi untuk meningkatkan perfusi (aliran) miokard tanpa melakukan tindakan pembedahan. AT adalah salah satu teknik laboratories yang cukup sensitif untuk memonitor trombus/fibrin formation. Nilainya meningkat apabila ada pembentukan fibrin secara lokal maupun sistemik sebagai kompensasi aktivitas inhibisinya terhadap trombin.
Tujuan :
Untuk mengetahui apakah pada IKP dan pemasangan stent memang secara laboratories dapat mencegah trombus/fibrin formation.
Metode :
Selama periode September 2012 sampai dengan November 2012 telah dilakukan suatu penelitian kuasi-eksperimen di Departemen Patologi Klinik dan Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskular Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / RSUP H. Adam Malik Medan. Kelompok kasus adalah pasien yang menjalani IKP elektif oleh dokter spesialis kardiologi. Setelah memenuhi kriteria inklusi, kelompok ini kemudian dilakukan konfirmasi dengan tes kadar aktivitas AT 1 jam sebelum IKP dan 4 jam sesudah IKP.
Hasil :
Kadar Aktivitas AT antara kelompok sebelum IKP dan kelompok sesudah IKP seluruhnya (p<0,05). Untuk kadar aktivitas AT antara kelompok sebelum IKP dan kelompok sesudah IKP yang memakai DES (p>0,05). Sedangkan kadar aktivitas AT antara kelompok sebelum IKP dan kelompok sesudah IKP yang memakai stent Metal (p<0,05).
Kesimpulan :
Terjadi peningkatan bermakna p<0,05 dari aktivitas AT pada pasien-pasien IKP baik secara keseluruhan maupun IKP yang menggunakan stent metal. Tidak terjadi peningkatan bermakna p>0,05 dari aktivitas AT pada pasien-pasien IKP yang menggunakan stent DES.
Kata Kunci :
EXAMINATION ANTITHROMBIN OF
PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTION
Dewi Yanti Handayani*, Herman Hariman*, Nizam Akbar** *Department of Clinical Pathology,
** Department of Cardiology and Vascular Medicine,
Faculty of Medicine, University of North Sumatera, Medan, Indonesia Abstract
Background :
Percutaneous Coronary Intervention (PCI) is the terminology used to describe the various procedures for mechanical work to improve myocardial perfusion (flow) without doing surgery. AT is one of the engineering laboratories to monitor sensitive thrombus/fibrin formation. The value is increased when there is the formation of fibrin in both local and systemic activity of inhibition in compensation against Thrombin.
Objectives :
To find out if the stent did PCI and installation in laboratories can prevent thrombus/fibrin formation.
Methods :
During the period September 2012 to November 2012 has done a research quasi-experiments on Department of clinical pathology and the Department of Cardiology and Vascular Medicine, Faculty of medicine University of North Sumatra/RSUP H. Adam Malik Medan. The case is the Group of patients undergoing elective PCI by a specialist cardiology. After fulfilling the criteria of inclusion, this group then conducted the confirmation with the test levels of AT activity 1 hour before PCI and 4 hour after PCI. Results :
Levels AT activity between group before PCI and after PCI entirely (p<0.05). For levels AT activity between group before PCI and after PCI taking DES (p>0.05). While the level of AT activity the group before PCI and after PCI who wear Metal Stents (p < 0.05).
Conclusion :
An increase in mean p < 0.05 of AT activity PCI patients on both the overall as well as the PCI use of metal stents. No meaningful increase p>0.05 of AT activity at PCI patients who use stents DES.
Key words :
BAB 1 PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang Penelitian
Intervensi Koroner Perkutan (IKP) adalah salah satu cara untuk membuka sumbatan trombosis pada arteri koronaria tanpa dilakukan pembedahan. Cara ini adalah dengan memasukkan kateter dari arteri femoralis ataupun arteri brachialis secara retrograd untuk mencapai arteri koronaria. Setelah mencapai daerah yang terobstruksi oleh trombus lalu dilakukan pelebaran dengan cara balloning. Prosedur IKP ini lebih aman dan menyenangkan dibanding operasi pintas koroner (by pass -CABG). Walaupun begitu prosedur melakukan IKP dapat memberikan gesekan pada endothelium sewaktu kateter diarahkan secara retrograd melalui pembuluh darah. Gesekan ini mungkin dapat mencetuskan nidus terbentuknya trombus baru. Trombus pada intrakoronaria merupakan salah satu kemungkinan yang dapat timbul di belakang hari pasca prosedur IKP. Pada beberapa studi, trombus intrakoronaria dihubungkan dengan peningkatan insiden dari tindakan IKP berupa sumbatan pembuluh darah. 1,2
tindakan IKP. Hal ini sering terjadi pada IKP yang dilakukan umumnya pada pasien yang mengalami angina pektoris tidak stabil (unstable angina). Secara teoritis maka heparin sebagai inhibitor trombin yang indirek merupakan pilihan untuk pengobatan, sebagai antikoagulan dan untuk memberikan keamanan selama tidakan IKP. 3
Di dalam darah sendiri ada inhibitor alamiah yang disebut antithrombin III (yang sering hanya disebut antithrombin atau disingkat AT), yang merupakan penghambat utama dari trombin, selain itu AT juga menghambat faktor Xa, IXa, XIa dan XIIa pada plasma. AT adalah suatu rantai tunggal plasma glikoprotein 58 kDa dengan 432 asam amino dan merupakan famili dari serine protease inhibitor, disintesa di liver dan terdapat pada keadaan normal pada konsentrasi sekitar 150 µg/ml dengan waktu paruh 2 - 3 hari.4,5,6
IKP adalah terminologi yang digunakan untuk menerangkan berbagai prosedur yang secara mekanik berfungsi untuk meningkatkan perfusi (aliran) miokard tanpa melakukan tindakan pembedahan. Balonisasi biasanya diikuti dengan implantasi stent (gorong-gorong) pada pembuluh darah koroner untuk mencegah restenosis (penyumbatan kembali). 7
Rao A. Koneti et al (1981) meneliti pemberian heparin 100 unit /kgBB single bolus intravena kepada 10 sukarelawan normal dan pemberian heparin low dose (5000 unit) secara sub kutan setiap 12 jam kepada 8 pasien tanpa masalah akut trombosis, hasilnya tidak mempengaruhi kadar aktivitas AT. Tetapi pada pemberian heparin secara intravena terus-menerus kepada 3 pasien pada masalah trombosis dapat menurunkan kadar aktivitas AT secara bermakna. 11
Matthai WH et al (1999) meneliti pada 250 pasien yang dilakukan IKP pada pasien elektif, urgen dan prosedur emergensi. Ternyata penggunaan heparin sebelum dan sesudah IKP adalah sangat penting akan terjadinya penurunan tingkat aktivitas AT. Pengobatan dengan heparin menyebabkan kadar aktifitas AT turun. Kemudian heparin dihentikan pada hari kedua (pagi hari) setelah IKP. Aktivitas AT secara bertahap kembali normal, dan aktivitas AT mencapai kadar normalnya secara bermakna setelah heparin dihentikan lebih dari 20 jam.12
jam. Hasilnya secara angiografi didapati keberhasilan pada 20 dari 25 pada kelompok suplemen AT dan 21 dari 25 pada kelompok plasebo, tetapi hasil ini secara statistik tidak berbeda bermakna. 3
Karastanev K et al (2002) meneliti efektifitas dari pemakaian heparin selama 72 jam pada pasien acute myocardial infarction (AMI) dengan memonitor parameter hemostasis : activated Partial Thromboplastin Time (aPTT), Thrombin Time (TT), Antithrombin (AT). Hasilnya dari 50 pasien yang mendapat pengobatan heparin, didapati nilai aPTT meningkat dan nilai AT menurun secara bermakna. Sedangkan nilai TT meningkat secara bermakna pada kelompok terakhir dari penelitian. 13
Pada tahun 1980 dikenal 3 cara untuk membuka intra coronary trombus yaitu tehnik CABG (coronary artery bypass grafting), pemberian trombolitik agent seperti streptokinase / t-pa, lalu tehnik PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty) atau lebih dikenal dengan cara membalon arteri coronary.
Untuk beberapa saat CABG menjadi pilihan utama tetapi bahaya mortalitas cukup tinggi dan juga patensi rata-rata hanya 7-10 tahun.
Belakangan PTCA dengan ditambahkannya stent dan prosedur ini dikenal sebagai PCI / IKP menjadi populer karena dengan dipasang stent (ring) maka lumen menjadi terbuka. Tetapi tetap saja reocclusion rate terjadi dan kali ini mencapai 10-12 tahun.
Untuk memperpanjang waktu reocclusion free time maka dilakukanlah pemberian DES pada permukaan stent yg dilepas secara slow release.
Maka dari itu prosedur PCI/IKP dan pemasangan stent akan tetap memacu trombus/fibrin formation. Apabila benar DES bisa mencegah trombus/fibrin formation tersebut, maka diperlukan suatu teknik monitor laboratories untuk mengetahui apakah pada IKP dan pemasangan stent memang secara laboratories dapat mencegah trombus/fibrin formation bisa dimonitor. Dengan demikian pada DES trombus/fibrin formation dapat dicegah.
1.2. Perumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang penelitian yang telah diuraikan, maka perumusan masalah adalah sebagai berikut :
Kadar AT sebelum dan sesudah IKP kemungkinan besar berbeda aktivitasnya.
1.3. Hipotesa Penelitian
AT akan meningkat pada prosedur IKP dan pemasangan stent.
1.4. Tujuan Penelitian 1.4.1. Tujuan umum
Tujuan penelitian adalah untuk mempelajari aktivitas AT pada pasien-pasien yang mendapat prosedur IKP dan pemasangan stent.
1.4.2. Tujuan khusus
Untuk membuktikan bahwa pemberian DES benar menginhibisi trombus/fibrin formation yang dimonitor lewat aktivitas AT.
1.5. Manfaat Penelitian
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Antithrombin
AT adalah molekul protein kecil yang menginaktifasi beberapa sistem koagulasi. AT adalah glikoprotein dengan berat molekul 58 kDa yang diproduksi oleh hati dan sel endotel, terdiri dari 432 asam amino, berisi tiga ikatan disulfida. α-antithrombin adalah bentuk dominan dari
antithrombin ditemukan 90% dalam plasma darah. Sedangkan
β-antithrombin ditemukan kira-kira 10% dalam plasma darah. 3,5,6,14,15
Mekanismenya memblok pembekuan darah dengan menonaktifkan protein "trombin". Oleh karena itu, disebut "anti-thrombin". Sementara antithrombin III adalah nama asli yang diberikan untuk protein ini, nama yang benar sekarang ini hanya antithrombin, dengan menghilangkan angka "III". Nama-nama lain dan singkatan dari antithrombin ialah antithrombin III, AT, AT III, dan heparin kofaktor I. 5
menonaktifkan trombin. AT IV mengacu pada antithrombin yang diaktifkan selama dan segera setelah pembekuan darah. Kemudian setelah mempertunjukkan berbagai macam aktivitas AT ini, fungsi sebenarnya adalah dari satu molekul AT III, yang namanya telah dipendekkan hanya “antithrombin” ditetapkan pada “Meeting of the International Society on Thrombosis and Haemostasis” tahun 1993. 5,14
2.1.1. Fisiologi dan Biokimia Antithrombin
AT adalah serin protease inhibitor, antikoagulan alami yang menghambat thrombin (IIa), faktor Xa dan juga menghambat faktor IXa, XIa, XIIa, kallikrein dan plasmin. Konsentrasi AT pada plasma normal adalah 150 µg/ml dan waktu paruh plasma sekitar 2 - 3 hari. 4,5,16,17,18
2.1.2. Aktivitas Antithrombin
AT melindungi dari koagulasi darah yang terlalu banyak. Jika kadar AT rendah, darah seseorang akan memiliki kecenderungan untuk koagulasi lebih mudah. Jika kadar AT terlalu tinggi, seseorang dapat secara teoritis memiliki kecenderungan pendarahan. Namun peningkatan kadar AT tampaknya tidak menyebabkan perdarahan atau tidak memiliki signifikansi klinis. 5,18,19
Aktivitas endogen AT sangat dipotensiasi oleh keberadaan proteoglikan yang bersifat asam seperti heparin. Zat ini terikat dengan tempat kationik spesifik pada AT dengan menginduksi perubahan bentuk dan meningkatkan pengikatannya pada trombin disamping substrat lainnya. 6,20
Ada juga beberapa kondisi dimana AT seseorang menurun, tetapi kadarnya kembali normal setelah kondisi sembuh. Jika kadar AT diukur pada saat terjadi koagulasi akut atau saat diberikan heparin, kadarnya akan menurun untuk sementara. Namun kadar AT biasanya kembali normal setelah pasien pulih (dalam beberapa hari - minggu) atau ketika heparin dihentikan. Ini penting diketahui untuk menghindari diagnosis yang salah "defisiensi AT " jika ditemukan kadar AT yang rendah. 21
2.1.3. Kompleks trombin-antithrombin (TAT) dan pengaruhnya terhadap pemeriksaan kadar aktivitas Antithrombin (AT)
Jika terjadi aktivasi koagulasi maka akan terbentuk trombin dari protrombin dengan melepaskan fragmen protrombin 1 dan 2 (F 1.2). Trombin akan diikat oleh antithrombin sehingga terbentuk kompleks trombin-antithrombin (TAT). Trombin juga akan mengubah fibrinogen menjadi fibrin monomer dengan melepaskan fibrinopeptida A dan B (FPA dan FPB). Fibrin monomer akan mengalami polimerisasi membentuk fibrin polimer yang selanjutnya oleh pengaruh F XIII akan terjadi ikatan silang sehingga terbentuk croos-linked fibrin. Kemudian plasmin akan memecah cross-linked fibrin menghasilkan D-dimer. Oleh karena itu parameter yang dapat dipakai sebagai petanda aktivasi koagulasi adalah F1.2, TAT, fibrin monomer, FPA dan D-dimer. 19
Selanjutnya untuk mencari faktor risiko trombus/fibrin formation salah satu pemeriksaan yang perlu dilakukan adalah pemeriksaan aktivitas AT. AT berperan penting dalam pengaturan dan pencegahan pembentukan fibrin yang berlebihan dengan menghambat sirkulasi trombin.
2.1.4. Pengukuran Kadar Aktivitas Antithrombin
AT plasma dapat diukur baik secara imunologi (AT antigen) atau fungsional (AT activity). Pada uji fungsional ditetapkan aktivitas AT dengan metode Chromogenic menggunakan anti - Xa. 5,18,19,23,24
2.1.5. Defisiensi Antithrombin
Defisiensi AT dapat terjadi secara bawaan maupun didapat. Defisiensi AT menyebabkan faktor koagulasi yang aktif tidak dinetralkan sehingga kecenderungan trombosis meningkat. Defisiensi AT dapat digolongkan atas 2 tipe yaitu tipe I dan Tipe II. Tipe I ditandai dengan kadar AT yang rendah, sedang tipe II ditandai dengan kadar AT yang normal tetapi aktivitasnya rendah. 5,6,17,19,23,25,26
Nilai normal AT fungsional / AT activity : 27 • Prematur infant : 26 – 61 % • Full-term infant : 44 – 76 % • After 6 month : 80 – 120 %
muda kurang dari 40 tahun, sering kali tanpa faktor lingkungan sebagai pencetus dan kadang-kadang di tempat yang tidak biasa seperti di sinus serebri, vena abdomen atau vena dalam lengan. Individu ini juga cenderung mengalami trombosis berulang dan sering mempunyai riwayat trombosis dalam keluarga. 5,19,23,25
Defisiensi AT didapat dijumpai pada sirosis hati, sindroma nefrotik, pemakaian pil kontrasepsi, setelah trombosis yang luas dan setelah pengobatan dengan heparin dosis tinggi. AT disintesis dihati sehingga pada sirosis hati produksinya menurun. Pada sindroma nefrotik terjadi kehilangan AT melalui urin karena kebocoran membran glomeruli. Pada pemakai pil kontrasepsi yang mengandung estrogen terjadi penurunan aktivitas AT yang bersifat reversibel. Mekanisme terjadinya hal ini belum diketahui dengan jelas. Setelah trombosis yang luas, AT banyak terpakai untuk menetralkan faktor-faktor yang aktif, sehingga aktivitasnya berkurang.Demikian pula setelah pengobatan dengan heparin dosis tinggi, AT banyak terpakai karena heparin tidak dapat bekerja tanpa AT.
5,17,19,21,27
2.2. Intervensi Koroner Perkutan (IKP)
IKP telah dikenalkan lebih dari 20 tahun yang lalu. IKPadalah suatu teknik untuk menghilangkan trombus dan melebarkan pembuluh darah koroner yang menyempit dengan memakai kateter balon dan sering kali dilakukan pemasangan stent. Tindakan ini dapat menghilangkan penyumbatan dengan segera, sehingga aliran darah dapat menjadi normal kembali, sehingga kerusakan otot jantung dapat dihindari. Angka keberhasilan dari arteri dilatasi dengan tindakan IKP > 90 % pada lesi yang tunggal. 9,10
Pada pasien PJK stabil, tindakan IKP dilakukan hanya pada pasien dengan adanya keluhan dan tanda-tanda iskemik akibat penyempitan pembuluh darah koroner. Pada penelitian-penelitian awal dijumpai manfaat yang lebih kecil terhadap survival pasien yang dilakukan IKP tanpa stent dibandingkan dengan operasi pintas koroner. Tetapi dengan adanya stent dan stent bersalut obat (DES-Drugs Eluting Stent) serta tersedianya obat-obatan ajuvan maka tindakan IKP saat ini menghasilkan manfaat yang lebih besar dibandingkan operasi pintas koroner. 7
Pada NSTEMI dan angina pektoris tak stabil (APTS) tindakan intervensi koroner perkutan bertujuan mengurangi kejadian morbiditas dan mortalitas koroner di belakang hari.7
setelah onset nyeri dada, tanpa sebelumnya diberi trombolitik atau terapi lain untuk menghancurkan penyumbatan tersebut.7
dan menekan arteri sehingga mengembang. Jika stent ada pada balon, maka stent diimplantkan atau ditinggalkan pada tubuh untuk mendukung arteri dari dalam agar tetap mengembang.
Prosedur melakukan IKP ini dapat menyebabkan pengaruh terhadap cederanya arteri akibat gesekan pada endothelium sewaktu kateter diarahkan secara retrograd melalui pembuluh darah. Gesekan ini mungkin dapat mencetuskan nidus terbentuknya trombus baru. Trombus pada intrakoronaria merupakan salah satu kemungkinan yang dapat timbul di belakang hari pasca prosedur IKP.10
Terjadinya trombus dapat melalui 3 tahap: (1) paparan sirkulasi darah terhadap permukaan yang bersifat trombogenik seperti kerusakan endothelium vaskular akibat ruptur plaque atherosklerotik; (2) terjadi rangkaian peristiwa yang berhubungan dengan platelet lebih lanjut meliputi adhesi, aktifasi dan agregasi bersama-sama dengan pengeluaran substrat yang akan memacu timbulnya agregasi kembali; (3) terjadi pemacuan mekanisme anti pembekuan. 28
Antikoagulan selama IKP dibutuhkan untuk meminimalisasi resiko dari komplikasi trombosis setelah tindakan IKP. Antikoagulan yang secara umum dikenal adalah Unfractionated heparin (UFH). UFH adalah indirect antithrombotic activity, mempunyai fungsi sebagai kofaktor untuk AT, meningkatkan aktivitas molekul 1000 kali lipat. Pemeriksaan AT dengan darah vena dimulai sebelum dan sesudah tindakan IKP. Pemeriksaan dilakukan dengan metode chromogenic menggunakan anti-Xa.
20,23,24,30,31,32,33,34,35
2.2.1. Stent Bersalut Obat (Drugs Eluting Stent-DES) 7
Stent bersalut obat (drugs eluting stent) merupakan salah satu hal yang sangat penting dalam perkembangan kardiologi intervensi, karena DES dapat mengurangi angka restenosis. Tetapi DES ini lebih mahal daripada stent biasa sehingga penggunaannya di negara berkembang masih terbatas. Saat ini harga DES empat kali lebih mahal dari stent biasa.
obat-obat anti proliferasi di atas tidaklah sama menunjukkan efek dalam mencegah restenosis.
2.2.2. Indikasi DES 7
Keadaan-keadaan di mana dijumpai peningkatan risiko terjadinya restenosis sehingga dibutuhkan penggunaan DES, yakni:
- small vessel (pembuluh darah kecil)
- chronic total occlusions (oklusi total kronik) - bifurcational (percabangan)
- ostial lesion (lesi pangkal)
- by pass stenosis (penyumbatan pembuluh by pass) - insulin dependent diabetes melitus (DM tipe 1)
- multivessel disease (pembuluh darah banyak terlibat) - unprotected left main stenosis (oklusi cabang utama kiri) - instent restenosis (oklusi pada tempat stent)
2.2.3. Perbandingan IKP dan CABG 36
Data yang dikumpulkan selama arteriografi koroner membantu dokter menentukan apakah pasien sebaiknya dipertimbangkan untuk IKP atau CABG untuk meningkatkan aliran darah arteri.
menyusuri kawat untuk mencapai segmen yang menyempit. Balon kemudian dikembangkan untuk menekan arteri agar terbuka dan sebuah stent penahan besi kemudian disisipkan.
Bedah CABG dilakukan untuk mengurangi angina pada pasien yang telah gagal dengan terapi obat-obatan dan bukan kandidat yang baik untuk IKP. Bedah CABG ideal untuk pasien-pasien dengan penyempitan multipel pada cabang arteri koroner yang berbeda seperti sering terlihat pada pasien dengan diabetes. Bedah CABG telah memperlihatkan peningkatan harapan hidup jangka panjang pada pasien-pasien dengan penyempitan signifikan arteri koroner utama kiri dan pada pasien-pasien dengan penyempitan signifikan arteri multipel khususnya pada pasien-pasien dengan penurunan fungsi pompa otot jantung.
2.3. Obat Antitrombotik : Unfractionated Heparin (UFH) Group obat antitrombotik termasuk indirect thrombin inhibitor (UFH atau low molecular-weight heparin / LMWH) dan direct thrombin inhibitor (Hirudin, Bivalirudin, Dabigatran etexilate, Ximelagatran dan Argatroban).37
Telah lebih dari 40 tahun UFH digunakan sebagai terapi standar untuk pengobatan awal trombosis vena. Di samping itu terapi UFH juga cukup efektif untuk mencegah dan mengobati emboli paru, sebagai terapi awal unstable angina serta infark miokard akut. UFH juga digunakan untuk mengobati penderita operasi jantung dengan cara by pass - CABG, operasi pembuluh darah dan prosedur IKP. Pada umumnya UFH diberikan untuk keadaan dimana tidak dapat diberikan antikoagulan oral.22
2.3.1. Metabolisme dan Mekanisme kerja UFH
UFH merupakan mukopolisakarida dengan panjang rantai berbeda-beda sehingga berat molekulnya bervariasi antara 5000 sampai 30.000 dalton, dengan berat molekul rata-rata 15.000 dalton, yang kira-kira terdiri dari 45-50 rantai polisakarida. UFH diisolasi dan dimurnikan dari paru sapi atau mukosa usus babi. Aktifasi antikoagulan dan clearance UFH tergantung juga dari panjang molekulnya. Makin besar berat molekulnya, makin cepat dibersihkan dari sirkulasi. 19,20,22,35
Brinkhous dan kawan-kawan menunjukkan bahwa efek antikoagulan UFH membutuhkan kofaktor yang terdapat dalam plasma yang disebut AT, sehingga AT disebut kofaktor UFH. Efek antikoagulan UFH menurun pada kondisi defisiensi AT baik herediter maupun didapat. Bahkan pada kadar AT yang sangat rendah dapat menyebabkan heparin resisten.19,20,32,33,34,38
UFH mempunyai waktu paruh 30 menit – 2 jam tergantung dosis pemberian. Efek antikoagulan segera timbul pada pemberian suntikan bolus IV dengan dosis terapi, dan terjadi kira-kira 20-30 menit setelah suntikan subkutan. Sebagian UFH akan mengalami degradasi di hati oleh heparinase dan sebagian lagi diekskresi dalam bentuk utuh melalui ginjal. UFH keluar melalui urin dalam waktu 5-9 jam setelah penyuntikan. Pasien dengan kelainan hati atau ginjal lebih sensitif terhadap UFH karena waktu paruh UFH menjadi lebih panjang. UFH juga diserap otot, lemak dan limfe.22
kompleks AT-heparin juga menginaktifasi faktor koagulasi lain, yaitu faktor Xa, IXa, XIa dan XIIa.19,35,36,37
2.3.2. Dosis dan lama pemberian UFH
Berbagai penelitian telah banyak dilakukan untuk mendapatkan cara pemberian, dosis optimal dan lamanya pemberian UFH yang efektif untuk pengobatan dan pencegahan trombosis. 38
Studi terakhir mendapatkan bahwa lama pemberian UFH dapat dikurangi dari 10 hari menjadi 5 hari, apabila pemberiannya dikombinasikan dengan antikoagulan oral. 22,38
Dosis pemberian UFH diberikan dengan dosis inisial 5000 U bolus IV, kemudian dilanjutkan dengan drip 1000 U/jam, dosis ini harus selalu di evaluasi dan disesuaikan untuk mendapatkan nilai aPTT 1,5 – 2,5 kontrol (46 -70 detik), aPTT ini diperiksa setiap 4–6 jam. 22,38
Alternatif lain pemberian UFH adalah diberikan 5000 unit secara subkutan setiap 8-12 jam, dengan catatan besarnya dosis yang diberikan harus disesuaikan dengan pemeriksaan aPTT, nilai aPTT tetap dipertahankan 1,5-2,5 kontrol. 2,22,35
2.3.3. Komplikasi pemberian UFH
sekitar 3-5%. Resiko perdarahan akan meningkat pada pasien dengan faktor resiko, seperti : usia (wanita >60 tahun, pria >70 tahun), operasi yang lama, peningkatan kreatinin serum, stroke perdarahan, penyakit ulkus peptikum, hipertensi, riwayat kelainan perdarahan dan aPTT >2 kali nilai normal. Trombositopenia pada pasien pasca bedah frekuensinya mencapai 5% bahkan pada pasien bedah jantung sampai 50%, sedangkan pada pasien non bedah frekuensinya sekitar 3,5%.
Pada pemberian UFH berkepanjangan dapat juga menyebabkan osteoporosis. Radiografi membuktikan terdapat penurunan densitas tulang kira-kira 15% pada wanita yang mendapat pengobatan jangka panjang selama kehamilan dan 2% mengalami fraktur vertebra yang simptomatik. Pada penelitian lain dilaporkan, bahwa pemakaian UFH selama 3 bulan menyebabkan osteoporosis pada 2-3% pasien.19,20,22,39,40
2.4. Kerangka Konsep
Kriteria Inklusi Kriteria Eksklusi
IKP
(Intervensi Koroner Perkutan)
Pasien IKP Primer Pasien IKP Elektif
Pemeriksaan Antithrombin
BAB 3
METODE PENELITIAN
3.1. Desain Penelitian
Jenis penelitian ini adalah kuasi-eksperimen (Quasi Experiment). Kuasi eksperimental juga termasuk dalam jenis penelitian eksperimen, namun tidak dilakukan random terhadap unit-unit samplingnya. Salah satu bentuk kuasi eksperimental adalah rancangan “perlakuan” ulang disebut juga dengan one group pre-test and post-test design, yaitu rancangan penelitian yang hanya menggunakan satu kelompok subjek serta melakukan pengukuran sebelum (pre-test) dan sesudah (post-test) pemberian perlakuan untuk jangka waktu tertentu. Perbedaan kedua hasil pengukuran tersebut dianggap sebagai perlakuan.41
3.2. Tempat dan Waktu Penelitian
Penelitian dilakukan di Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / RSUP H. Adam Malik Medan bekerjasama dengan Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskular Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / RSUP H. Adam Malik Medan.
3.3. Populasi dan Subyek Penelitian
Kelompok kasus adalah pasien yang menjalani IKP elektif oleh dokter spesialis kardiologi di RSUP H. Adam Malik Medan. Setelah memenuhi kriteria inklusi, kelompok ini kemudian dilakukan konfirmasi dengan tes kadar aktivitas AT sebelum dan sesudah IKP.
3.3.1. Kriteria Inklusi :
• Pasien yang menjalani prosedur IKP elektif. • Pasien umur ≥ 40 tahun.
3.3.2. Kriteria Eksklusi :
• IKP primer
• Pasien dengan riwayat trombosis sejak usia muda < 40 tahun. Pada pasien < 40 tahun kemungkinan timbulnya hiperkoagulabilitas adalah karena gangguan pembekuan darah bawaan. Kalau pasien < 40 tahun dimasukkan, maka kemungkinan pasien gangguan pembekuan darah bawaan (gangguan AT defisiensi yang inherited) terukur.
3.4. Batasan Definisi Operasional 1. IKP Primer
setelah onset nyeri dada, tanpa sebelumnya diberi trombolitik atau terapi lain untuk menghancurkan penyumbatan tersebut.
IKP primer merupakan pilihan pada pasien dengan kontra indikasi trombolisis, syok kardiogenik dan trombolisis yang gagal yakni gagalnya resolusi segmen ST pada 60-90 menit setelah pemberian obat trombolitik dan keluhan nyeri dada menetap.
2. IKP Elektif
Adalah IKP yang direncanakan. Pada pasien PJK stabil, tindakan IKP dilakukan hanya pada pasien dengan adanya keluhan dan tanda-tanda iskemik akibat penyempitan pembuluh darah koroner. Pada NSTEMI dan angina pektoris tak stabil (APTS) / unstable angina pectoris (UAP), tindakan IKP bertujuan mengurangi kejadian morbiditas dan mortalitas koroner di belakang hari.
3. Sindroma Koroner Akut
SKA merupakan istilah terhadap sekumpulan penyakit arteri koroner yang bersifat trombotik. SKA mencakup APTS, NSTEMI dan STEMI.
4. Angina Pektoris Tak Stabil
5. NSTEMI
Infark miokard akut yang ditandai nyeri dada khas > 20 menit, peningkatan enzim jantung 2 kali nilai normal dan gambaran ST depresi pada gelombang EKG.
6. STEMI
Infark miokard akut yang ditandai dengan nyeri dada khas > 20 menit, peningkatan enzim jantung 2 kali nilai normal, dengan gambaran ST elevasi pada gelombang EKG.
3.5. Perkiraan Besar Sampel 42
Sampel dipilih secara consecutive sampling dengan perkiraan besar sampel minimum dari subyek yang diteliti dipakai rumus uji hipotesis terhadap rerata dua kelompok berpasangan, sebagai berikut :
n ≥ σ2 ( ZI – α/2 + ZI – β )2 ( µo - µa )2
Dimana :
n = jumlah sampel σ2
= standart deviasi antithrombin.
Dari kepustakaan12 nilai SD untuk antithrombin adalah 18%. ZI – α/2 = nilai distribusi normal baku (tabel Z) pada α
ZI – β = nilai distribusi normal baku (tabel Z) pada β untuk nilai β = 0,10 → ZI – β = 1,282 µo - µa = selisih rata-rata yang bermakna = 15
Berdasarkan rumus diatas, dapat diperhitungkan besar sampel minimal dalam penelitian ini adalah :
n ≥ 182 ( 1,96 + 1,282 )2 ( 15)2
n ≥ 15,1352 ≈ 15 3.6. Prosedur Penelitian
Setiap pasien yang ditetapkan menjalani IKP elektif dilakukan pemeriksaan kadar aktivitas AT sebelum dan sesudah IKP elektif dilakukan. Dari kedua kelompok yang saling berhubungan tersebut lalu dilakukan perbandingan antara grup kadar aktivitas AT sebelum IKP elektif dilakukan dengan grup kadar aktivitas AT sesudah IKP elektif dilakukan.
3.7. Ethical Clearance dan Informed Consent
3.8. Bahan dan Cara Kerja 3.8.1. Anamnese
Anamnese dilakukan dengan wawancara berpedoman pada daftar pertanyaan pada status yang telah disiapkan dan keterangan yang ada pada medical record. Seluruh data dan hasil pemeriksaan dicatat dalam status khusus penelitian.
3.8.2. Pengambilan dan pengolahan sampel19,43,44
Sampel darah diambil dua kali yaitu 1 jam sebelum tindakan IKP dan 4 jam sesudah tindakan IKP melalui vena punksi dari vena mediana cubiti. Tempat punksi vena terlebih dahulu dibersihkan dengan alkohol 70% dan dibiarkan kering. Darah diambil dengan vacum venoject, darah dimasukkan ke dalam tabung vakutainer yang berisi antikoagulan 0,2 ml Natrium sitrat 3,2% hingga darah berhenti dengan sendirinya (1,8 ml). Campur darah dengan Natrium sitrat 3,2% dengan cara membolak balik tabung secara perlahan.
3.8.3. Pemeriksaan laboratorium sampel darah45,46
kemudian dilakukan pemeriksaan kadar aktivitas AT. Sementara menurut Laboratory Hemostasis yang dikeluarkan oleh University of Utah Health Sciences Center Salt Lake City, USA plasma dapat disimpan selama 6 bulan pada suhu -700 C.
Pemeriksaan kadar aktivitas AT dengan metode Chromogenic menggunakan alat automatik Coatron A4.
3.8.4. Pemeriksaan kadar Antithrombin 4,24,30,40,47
Metode: Metode Chromogenic untuk penentuan kuantitatif dari aktivitas AT pada plasma citrat manusia menggunakan metode anti-Xa otomatis.
Prinsip: Metode Chromogenic berdasarkan penghambatan Faktor Xa yang berada pada konstan konsentrasi yang lebih dengan AT. Sisa Faktor Xa kemudian diukur dengan tingkat hidrolisis substrat chromogenic Faktor Xa spesifik yang melepaskan pNA. Jumlah pNA dihasilkan berbanding terbalik dengan AT yang muncul dalam konsentrasi plasma yang diuji.
AT + heparin → [AT - heparin]
[AT - heparin] + FXa (excess) →[AT – heparin – FXa ] + FXa (residual)
FXa (residual)
FXa-specific Chromogenic Substrate peptide + pNA Aktivitas AT ditentukan dengan dua tahap metode chromogenic:45
1. Factor Xa ditambahkan ke pengenceran plasma yang mengandung AT, heparin dan kalsium.
2. Factor Xa-spesific chromogenic substrate ditambahkan dan tingkat hydrolyis dipantau dengan photometer pada panjang gelombang 405nm. Pelepasan pNA tergantung pada sisa faktor Xa dan berbanding terbalik dengan konsentrasi AT.
Reagen : 45
1. Factor Xa Reagent
Isi : freeze-dried bovine factor Xa.
Dilarutkan dengan 2mL air suling. (REF C1000-010) 2. Factor Xa Substrate
Isi : freeze-dried CH3OCO-D-CHA-Gly-Arg-pNA•AcOH. Dilarutkan dengan 2mL air suling. (REF C1000-010) 3. Sample Diluent
Isi : 5x buffer konsentrat dengan natrium azide 0.1% sebagai pengawet. Bila diencerkan sepenuhnya, buffer berisi 0.05 M Tris-HCI, 0.175 M NaCI, 7.5 mM Na2EDTA dan natrium heparin pada pH 8.4.
4. TECal N (normal) : reagent kalibrasi
Isi: citrated human plasma. Dilarutkan dengan 1 mL air suling. 5. TEControl A Plus : reagent kontrol
isi: citrated human plasma. Dilarutkan dengan 1 mL air suling.
Diputar-putar lembut setelah dilarutkan dan biarkan selama 15 menit pada suhu kamar. Diputar dengan lembut sebelum digunakan. Jangan dikocok.
Cara kerja : 48
- Pemeriksaan kadar aktivitas AT dilakukan dengan alat Automatic analyzer Coatron A4.
- Masukkan reagen pada Reagent Block, Sample diluent pada System Block dan kuvet sesuai dengan volume yang dibutuhkan alat.
- Masukkan Plasma Kontrol dan Plasma Sampel pada rak sampel sesuai dengan posisi Kontrol dan Sampel yang ditampilkan di layar.
- Masukkan ID pasien.
- Pilih AT untuk jenis tes yang akan diperiksa
- Running sampel pasien sesuai dengan tahapan yang ditampilkan pada alat Coatron A4.
- Setelah tes selesai dikerjakan alat Coatron A4, maka alat akan menampilkan hasil tes. Hasil akan tercetak secara otomatis.
3.9. Pemantapan Kualitas Pemeriksaan
Pemeriksaan laboratorium klinik baik apabila test tersebut tepat (precision) dan akurat (accuracy). Pemantapan kualitas laboratorium yang baik harus dilakukan untuk mendapatkan hasil pemeriksaan laboratorium yang dapat dipercaya (valid). Pemantapan kualitas dilakukan pada tahap pra-analitik, analitik dan post-analitik.
Untuk pemantapan kualitas pemeriksaan AT pada tahap pra-analitik pemeriksaan tidak dapat dilakukan bila sampel plasma hemolisis.
Pada tahap analitik, kalibrasi dilakukan bila :
- Terhadap alat Coatron A4 secara rutin dilakukan setiap 3 bulan sekali. - Nilai TEControl A Plus tidak masuk ke dalam nilai target.
- Pada awal setiap pergantian reagen dengan nomor lot baru.
Kalibrasi alat dilakukan dengan menggunakan TECal N (Calibrator Antithrombin for Coatron A4) yang dilarutkan dengan 1 mL air suling. 45
Hasilnya:
Tipikal hasil normal aktivitas AT adalah 75 - 125%. Namun hasil dapat bervariasi antara laboratorium. Setiap laboratorium mempunyai range normal tersendiri pada instrumen tertentu yang digunakannya.
Kondisi penyimpanan reagen : 45
- Stabilitas reagen sampai kadaluarsa bila reagen tidak dibuka pada suhu 2– 8°C.
- Stabilitas reagen yang dilarutkan, disimpan dalam vial aslinya : 2-8°C 20-25°C 37°C Factor Xa Reagen 2 bulan 1 bulan 2 hari Factor Xa Substrat 2 bulan 1 bulan 7 hari Sample Diluent 1 bulan
- Plasma kontrol yang dilarutkan menyebabkan perubahan tingkat analitik di bawah 10%, jika disimpan sebagai berikut:
Plasma kontrol yang dilarutkan dapat dibekukan hanya satu kali dalam aliquots (120-150µL). Disimpan pada suhu -20°C dalam tabung polypropylene tertutup, aliquots harus digunakan dalam waktu 30 hari.
3.10. Hasil Pemantapan Kualitas
3.10.1. Pemantapan kualitas pemeriksaan kadar aktivitas AT Tabel 3.1. Pemantapan kualitas pemeriksaan kadar aktivitas AT
Kelompok Pemeriksaan
Tanggal Pemeriksaan
Nilai Kontrol (%)
Nilai Range (%) N = 30 5 – 11 - 2012 84,2 75 - 125
3.11. Analisa Data 49
Untuk menjelaskan variabel karakteristik antara kedua kelompok disajikan dalam bentuk tabulasi dan dideskripsikan.
Untuk melihat perubahan rerata kadar aktivitas AT pada 1 jam sebelum dan 4 jam setelah IKP digunakan Uji T dependent. Pada tes normalitas, karena jumlah sampel kecil (n= 50), maka dipakai hasil uji Shapiro-Wilk. Dengan melihat hasil Test of Normality Shapiro-Wilk, diperoleh hasil nilai kemaknaan untuk kedua kelompok data adalah >0,05. Dengan demikian, dapat diambil kesimpulan bahwa distribusi kedua kelompok data adalah normal.
3.12. Kerangka Operasional
Subjek penelitian
Sebelum IKP Sesudah IKP
Pengisian formulir penelitian (Inform consent)
Plasma Citrat Plasma Citrat
Pemeriksaan Kadar Antithrombin Pemeriksaan Kadar Antithrombin
Pengambilan sampel darah
Pengambilan sampel darah Sebelum IKP
Pasien IKP Elektif
Pemeriksaan Kadar Antithrombin Pengambilan
sampel darah Anamnese
BAB 4
HASIL PENELITIAN
Penelitian ini dilakukan secara kuasi-eksperimen (Quasi Experiment), dilaksanakan mulai bulan September 2012 sampai dengan November 2012.
Populasi penelitian adalah penderita APS dengan adanya keluhan dan tanda-tanda iskemik akibat penyempitan pembuluh darah koroner, STEMI dan NSTEMI yang didiagnosa oleh bagian Kardiologi dan Kedokteran Vaskular FK USU/RSUP H. Adam Malik.
Subjek penelitian ditentukan secara consecutive sampling pada penderita APS, STEMI dan NSTEMI rawat inap di RSUP H. Adam Malik Medan, penderita yang memenuhi kriteria inklusi, setelah mendapat penjelasan dan menandatangani inform consent, dilakukan pemeriksaan laboratorium kadar aktivitas AT 1 jam sebelum IKP dan 4 jam sesudah IKP.
Hasil penelitian yang didapat adalah sebagai berikut : Gambar 4.1. Profil dari penelitian
Dari 15 orang penderita yang menjalani IKP, berdasarkan diagnosa penyakit yang tercantum dalam medical record dan data pasien di catat dalam status khusus penelitian, 13 orang (86,7%) dengan diagnosa APS, 1 orang (6,7%) dengan diagnosa STEMI dan 1 orang (6,7%) dengan diagnosa NSTEMI.
Hasil penelitian tersebut diuraikan dalam tabel berikut: Tabel 4.1: Karakteristik Jenis Kelamin
Karakteristik Nilai
Jenis Kelamin : n (%)
Laki-laki 14 (93,3%)
Perempuan 1 (6,7%)
Umur (tahun): Mean (min-max) 57,87 (44-71) 15 orang populasi
IKP dengan DES dan IKP dengan Stent Metal
9 orang populasi IKP dengan DES
6 orang populasi IKP dengan Stent Metal 15 orang populasi
Tabel 4.2. Karakteristik Sampel
- Biomatrix : Rapamycin derivative, Biolimus A9 Eluting Coronary Stent - Absorb : Everolimus-Eluting Coronary Stent
- Taxcor : Paclitaxel-Eluting Coronary Stent
- Nobori : Biolimus A9-Eluting Coronary Stent
- Yukon : Sirolimus-Eluting Coronary Stent
Tabel 4.3. Hasil uji kadar aktivitas AT (%) sebelum IKP dan sesudah IKP
*P<0,05 : bermakna secara statistik
Tabel 4.4. Hasil uji kadar aktivitas AT (%) sebelum IKP dan sesudah IKP yang memakai stent DES :
n Rerata±SD p
Tabel 4.5. Hasil uji kadar aktivitas AT (%) sebelum IKP dan sesudah IKP yang memakai stent Metal :
n Rerata±SD p
Grafik 4.1. Perbedaan rata-rata kadar aktivitas AT (%) sebelum IKP dan sesudah IKP seluruhnya
Grafik 4.2. Perbedaan rata-rata kadar aktivitas AT (%) sebelum IKP dan sesudah IKP yang memakai stent DES
Grafik 4.3. Perbedaan rata-rata kadar aktivitas AT (%) sebelum IKP dan sesudah IKP yang memakai stent Metal
Grafik 4.4. Sebaran kadar aktivitas AT(%) sebelum IKP dan sesudah IKP
Grafik 4.5. Sebaran kadar aktivitas AT (%) sebelum IKP dan sesudah IKP yang memakai stent DES
Grafik 4.6. Sebaran kadar aktivitas AT (%) sebelum IKP dan sesudah IKP yang memakai stent Metal
Sebelum menganalisis hubungan antar variabel terlebih dahulu dilakukan uji normalitas data. Hasil uji normalitas menunjukkan bahwa variabel untuk seluruh sampel berdistribusi normal.
Hubungan antara kadar aktivitas AT sebelum dan sesudah IKP dianalisis dengan uji statistik yaitu uji t berpasangan.
Dari analisis ini didapatkan perbedaan antara kadar aktivitas AT sebelum dan sesudah IKP pada sampel seperti yang tertera pada tabel di atas. Dalam hal ini untuk kadar aktivitas AT pada IKP seluruhnya dijumpai perbedaan yang bermakna secara statistik dengan p<0,05.
Untuk kadar aktivitas AT pada IKP dengan DES tidak dijumpai perbedaan yang bermakna secara statistik dengan p>0,05.
Sedangkan untuk kadar aktivitas AT pada IKP dengan stent metal dijumpai perbedaan yang bermakna secara statistik dengan p<0,05.
BAB 5 PEMBAHASAN
AT berperan penting dalam pengaturan dan pencegahan pembentukan fibrin yang berlebihan dengan menghambat sirkulasi trombin. Aktivitas endogen AT sangat dipotensiasi oleh keberadaan proteoglikan yang bersifat asam seperti heparin. Zat ini terikat dengan tempat kationik spesifik pada AT dengan menginduksi perubahan bentuk dan meningkatkan pengikatannya pada trombin disamping substrat lainnya.
Rao A. Koneti et al (1981) meneliti pemberian heparin 100 unit /kgBB single bolus intravena kepada 10 sukarelawan normal dan pemberian heparin low dose (5000 unit) secara sub kutan setiap 12 jam kepada 8 pasien tanpa masalah akut trombosis, hasilnya tidak mempengaruhi kadar aktivitas AT. Tetapi pada pemberian heparin secara intravena terus-menerus kepada 3 pasien pada masalah trombosis dapat menurunkan kadar aktivitas AT secara bermakna. 11
Pada setiap subyek yang menjalani IKP dengan DES dan IKP dengan stent biasa, maka setiap subyek ini mendapat terapi UFH dengan dosis 100 IU/kgBB single bolus intravena disaat akan dilakukan tindakan IKP oleh dokter ahli jantung bagian Kardiologi dan Kedokteran Vaskular FK USU /RSUP H. Adam Malik.
Pada penelitian ini pemeriksaan kadar AT dilakukan 1 jam sebelum IKP dan 4 jam sesudah IKP pada subyek yang sama. Subyek yang masuk dalam penelitian ini sebanyak 15 orang dengan karakteristik jenis kelamin terdiri dari 14 laki-laki (93,3%) dan 1 perempuan (6,7%), usia rata-rata 57,87 ± 9,27 tahun.
Pada penelitian ini pemeriksaan kadar aktivitas AT dilakukan pada dua kelompok dengan subyek yang sama yaitu kelompok sebelum tindakan IKP dilakukan dan kelompok sesudah tindakan IKP dilakukan. Dalam hal ini kadar aktivitas AT menunjukkan adanya perbedaan yang bermakna antara kelompok sebelum IKP seluruhnya didapati rerata kadar aktivitas AT 92,76 ± 8,05 dan kelompok sesudah IKP seluruhnya didapati rerata kadar aktivitas AT 98,72 ± 8,85 (p<0,05).
Sedangkan untuk kadar aktivitas AT menunjukkan adanya perbedaan yang bermakna antara kelompok sebelum IKP dengan stent Metal didapati rerata kadar aktivitas AT 87,95 ± 6,2 dan kelompok sesudah IKP dengan stent Metal didapati rerata kadar aktivitas AT 94,9 ± 9,51 (p<0,05).
AT adalah inhibitor terhadap trombin. Nilai dalam darah bisa meningkat, ini menunjukkan akan adanya trombus/fibrin formation. Hasil kami menunjukkan bahwa secara total terjadi peningkatan kadar aktivitas AT pada prosedur IKP. Jadi prosedur IKP secara umum ternyata membentuk trombus dan hal ini sudah diketahui oleh para klinisi. Sehingga dilakukanlah pada pemasangan stent diberikan DES, ternyata dengan menggunakan DES maka terlihat bahwa fibrin formation praktis tidak meningkat. Hal ini terlihat dari kadar aktivitas AT yang tidak meningkat secara signifikan pada subyek yang menggunakan DES (p>0,05).
Sedangkan pada subyek yang hanya memakai stent metal biasa ternyata menunjukkan bahwa penggunaan stent metal tidak menahan fibrin formation. Dalam hal ini terlihat dari kadar aktivitas AT yang meningkat secara signifikan pada subyek yang menggunakan stent metal (p<0,05).
BAB 6
KESIMPULAN DAN SARAN 6.1. KESIMPULAN
1. Terjadi peningkatan dari aktivitas AT pada pasien-pasien yang menjalani IKP baik secara keseluruhan (nilai p : 0,002) maupun IKP yang menggunakan stent metal (nilai p : 0,006). Peningkatan ini bermakna secara statistik karena p<0,05.
2. Tidak terjadi peningkatan aktivitas AT pada pasien-pasien IKP yang menggunakan stent DES. Hal ini dibuktikan dengan hasil statistik yang diperoleh dari penelitian ini (nilai p : 0,066). Peningkatan ini tidak bermakna secara statistik karena p>0,05.
6.2. SARAN
BAB 7 RINGKASAN
IKP adalah terminologi yang digunakan untuk menerangkan berbagai prosedur yang secara mekanik berfungsi untuk meningkatkan perfusi (aliran) miokard tanpa melakukan tindakan pembedahan. Balonisasi biasanya diikuti dengan implantasi stent (gorong-gorong) pada pembuluh darah koroner untuk mencegah restenosis (penyumbatan kembali).
Untuk memperpanjang waktu reocclusion free time maka dilakukanlah pemberian DES pada permukaan stent yg dilepas secara slow release. Apabila benar DES bisa mencegah trombus/fibrin formation tersebut, maka diperlukan suatu teknik monitor laboratories untuk mengetahui apakah pada IKP dan pemasangan stent memang secara laboratories dapat mencegah trombus/fibrin formation bisa dimonitor. Dengan demikian pada DES trombus/fibrin formation dapat dicegah.
AT adalah salah satu teknik laboratories yang cukup sensitif untuk memonitor trombus/fibrin formation. Nilainya meningkat apabila ada pembentukan fibrin secara lokal maupun sistemik sebagai kompensasi aktivitas inhibisinya terhadap trombin.
Adam Malik Medan. Kelompok kasus adalah pasien yang menjalani IKP elektif oleh dokter spesialis kardiologi. Setelah memenuhi kriteria inklusi, kelompok ini kemudian dilakukan konfirmasi dengan tes kadar aktivitas AT sebelum dan sesudah IKP. Darah diambil dua kali yaitu 1 jam sebelum tindakan IKP dan 4 jam sesudah tindakan IKP melalui vena punksi dari vena mediana cubiti dengan vacum venoject, darah dimasukkan ke dalam tabung vakutainer yang berisi antikoagulan 0,2 ml Natrium sitrat 3,2% hingga darah berhenti dengan sendirinya (1,8 ml). Darah citrat dengan perbandingan 9 : 1 segera disentrifus selama 15 menit, dengan kecepatan 1500 g untuk mendapatkan plasma. Pemeriksaan kadar aktivitas AT dengan metode Chromogenic menggunakan alat automatik Coatron A4.
Dari penelitian ini didapatkan bahwa kadar aktivitas AT menunjukkan adanya perbedaan yang bermakna antara kelompok sebelum IKP dan kelompok sesudah IKP seluruhnya (p<0,05). Untuk kadar aktivitas AT tidak menunjukkan perbedaan yang bermakna antara kelompok sebelum IKP dan kelompok sesudah IKP yang memakai DES (p>0,05). Sedangkan untuk kadar aktivitas AT menunjukkan adanya perbedaan yang bermakna antara kelompok sebelum IKP dan kelompok sesudah IKP yang memakai stent Metal (p<0,05).
DAFTAR PUSTAKA
1. Schachinger V, Allert M, Kasper W, Just H, Vach W, Zeiher AM. Adjunctive Intracoronary Infusion of Antithrombin III During Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty. Results of Prospective, Randomized Trial. American Heart Association Journal 1994; 90: 2258-66.
2. Hoffbrand AV, Pettit JE, Moss PAH. Trombosis dan terapi anti trombotik. Dalam: Kapita selekta hematologi. Edisi 4. Penerbit buku kedokteran EGC 2005; 257-271.
3. Grip L, Blomback M, Egberg N, Svane B, Velander M. Antithrombin III supplementation for patients undergoing PTCA for unstable angina pectoris. A controlled randomized double-blind pilot study. European Heart Journal 1997; 18: 443-49.
4. Axelsson Frank. Antithrombin, Product Monograph 1995. Chromogenix AB. Version 1.1. Sweden.
5. Kottke-Marchant K, Duncan A. Antithrombin Deficiency Issues in Laboratory Diagnosis. Archives of Pathology and Laboratory Medicine 2002; 126: 1326-1336.
6. Griffin JH. Control of coagulation reactions. In: Lichtman MA, Kipps TJ, Kaushansky K, Beutler E, Selingsohn U, Prchal JT, editors. Williams Hematology. 7th ed. McGraw-Hill companies 2006: 1695-1714.
8. Lombo B, Diez JG. Future anticoagulants in interventional cardiology: anti-IXa and anti-Xa agents in percutaneous coronary intervention. Future Cardiol 2011; 7(3): 281-285.
9. Diez JG, Wilson JM. Practical strategies for the management of anticoagulation therapy: Unsolved Issues in the cardiac catheterization laboratory. Cardiovascular Drugs Therapy 2010; 24: 161-174.
10. Windecker S, Meier B. Coronary disease intervention in coronary artery disease. Heart 2000; 83: 481-490.
11. Rao A Koneti, Niewiarowski S, Guzzo J, Day HJ. Antithrombin III Levels During Heparin Therapy. Thrombosis Research 1981; 24: 181-186.
12. Matthai WH, Kurnik PB, Groh WC, Untereker WJ, Siegel JE. Antithrombin Activity During the Period of Percutaneous Coronary Revascularization. Journal of the American College of Cardiology 1999; 33: 1248-56.
13. Karastanev K, Kichukov K, Ledgev I, Aliman O. Monitoring of heparin treatment in patients with acute myocardial infarction. Departements of cardiology and clinical laboratory, Medical university of plovdiv 2002; 19(2): 96-99.
15. Tadjoedin H. Kondisi hiperkoagulabilitas. Dalam: Sudoyo AW, Setiyohadi B, dkk, editor. Buku ajar penyakit dalam. Edisi 4, cetakan ke-2. Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK UI, 2007: 779 -785.
16. H Yang, Q –W Li, Z-S Han, J-H Hu, W-Y Li, Z-B Liu. Recombinant human antithrombin expressed in the milk of non-transgenic goats exhibits high efficiency on rat DIC model. J Thromb Thrombolysis 2009; 28: 449-457.
17. Desai SP. Hypercoagulable states. In: Clinician’s guide to laboratory medicine, a practical approach. 3rd ed. Lexi-comp inc 2004: 159-166. 18. Deitcher SR, Rodgers GM. Thrombosis and Antithrombotic Therapy. In:
Greer JP. Wintrobe’s Clinical Hematology, 11th ed. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2004: 1713-1758.
19. Setiabudi RD. Hemostasis dan Trombosis. Edisi 4. FKUI 2009.
20. Francis CW, Kaplan KL. Principles of antithrombotic therapy. In: Lichtman MA, Kipps TJ, Kaushansky K, Beutler E, Selingsohn U, Prchal JT, editors. Williams Hematology. 7th ed. McGraw-Hill companies 2006: 283-300.
21. Pagana KD, Pagana TJ. Antithrombin III. In: Mosby’s manual of diagnostic and laboratory test. 3th ed. Mosby elsevier 2006: 105-106. 22. Aulia D. Monitoring penggunaan antikoagulan heparin. Dalam:
23. Marlar RA, Fink LM, Miller JL. Laboratory approach to thrombotic risk. In: McPherson RA, Pincus MR, editors. Henry’s clinical diagnosis and management by laboratory methods. 21th ed. Saunders elsevier 2007: 770-777.
24. Laffan MA, Manning RA. Investigation of a thrombotic tendency. In: Lewis SM, Bain BJ, Bates I, editors. Dacie and lewis practical haematology. 9th ed. Churchill livingstone 2001: 391-413.
25. Selingsohn U, Griffin JH. Hereditary Thrombophilia. In: Lichtman MA, Kipps TJ, Kaushansky K, Beutler E, Selingsohn U, Prchal JT, editors. Williams Hematology. 7th ed. McGraw-Hill companies 2006: 1981-2007. 26. Hillman RS, Ault KA, Rinder HM. Thrombotic disorders. In: Hematology
in clinical practice. 4th ed. McGraw-Hill companies 2005: 393-410.
27. Wilson DD. Antithrombin III. In: Manual of laboratory and diagnostic tests. McGraw-Hill companies 2008: 63-65.
28. Gallo R, Padurean A, Toschi V, Bichler J, Fallon JT, Chesebro JH, Fuster F, Badimon JJ. Prolonged thrombin inhibition reduces restenosis after Balloon Angioplasty in Porcine Coronary Arteries. Circulation 1998; 97: 581-588.
29. Visona A, Tonello D, Zalunardo B, Irsara S, Liessi G, Marigo L, Zotta L. Antithrombotic Treatment Before and After Peripheral Artery Percutaneous Angioplasty. Blood Transfusion 2009; 7: 18-23.
