Cara Pembuatan Obat Yang Baik (CPOB) menyangkut seluruh aspek produksi dan pengendalian mutu, bertujuan untuk menjamin mutu yang telah disesuaikan dengan tujuan penggunaannya.
Ketentuan umum memuat beberapa landasan yang penting diperhatikan yaitu:
1. Pengawasan menyeluruh pada proses pembuatan obat untuk menjamin
bahwa konsumen obat yang bermutu tinggi. Pengawasan menyeluruh merupakan salah satu kegiatan yang sangat esensial pada pembuatan obat.
2. Untuk menjamin mutu suatu obat jadi tidak boleh hanya mengandalkan pada
suatu pengujian tertentu saja. Mutu obat harus dibangun dalam produk obat itu sendiri. Mutu obat tergantung mutu bangunan, peralatan dan personalia yang terlibat.
3. CPOB merupakan pedoman yang dibuat untuk memastikan agar sifat dan
mutu obat yang dihasilkan sesuai dengan syarat bahwa standar mutu obat yang telah ditentukan telah tercapai.
b. Personalia
Kualitas sediaan obat yang dihasilkan ditentukan oleh beberapa faktor penunjang, salah satu faktor terpenting adalah faktor manusia. Oleh karena alur produksi hanya bisa terjadi jika personil yang mengerjakannya mempunyai kualitas yang sesuai dengan tingkat pendidikan dan pengalamannya.
Jumlah karyawan disemua tingkatan hendaklah cukup serta memiliki pengetahuan, keterampilan dan kemampuan sesuai dengan tugasnya serta
kesehatan mental dan fisik yang baik sehingga mampu melaksanakan tugasnya secara professional dan sebagaimana mestinya. Mereka hendaklah mempunyai sikap dan kesadaran tinggi untuk mewujudkan CPOB. Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam aspek ini adalah:
1. Organisasi dan tanggung jawab
Dalam perusahaan, struktur organisasi disusun sedemikian rupa sehingga bagian pengawasan mutu dipimpin oleh orang yang berbeda yang tidak saling bertanggung jawab satu terhadap lain. Masing-masing hendaklah diberi wewenang penuh dan sarana yang cukup yang diperlukan untuk melaksanakan tugasnya secara efektif. Keduanya tidak dapat menghambat atau membatasi tanggung jawabnya atau yang dapat menimbulkan pertentangan kepentingan pribadi atau financial.
Manajer Produksi dan Pengawasan Mutu hendaklah seorang Apoteker yang cakap, terlatih dan memiliki pengalaman praktis dan memadai di bidang industri farmasi dan keterampilan dalam kepemimpinan sehingga memungkinkan melaksanakan tugas secara professional.
Manajer Produksi hendaklah memiliki wewenang serta tanggung jawab penuh untuk mengelola produksi obat. Manajer Produksi hendaklah memiliki tanggung jawab bersama dalam menjaga mutu obat, baik dengan Manajer Pengawasan Mutu maupun Manajer teknik.
Manajer Pengawasan Mutu hendaklah diberi wewenang dan tanggung jawab penuh dalam seluruh tugas pengawasan mutu yaitu dalam penyusunan, verifikasi dan pelaksanaan seluruh prosedur pengawasan mutu. Manajer pengawasan Mutu adalah satu-satunya yang memiliki wewenang untuk
meluluskan bahan awal produk antara, produk ruahan dan obat jadi bila produk sesuai dengan spesifikasinya, atau menolaknya bila tidak cocok dengan spesifikasinya atau bila tidak dibuat dengan prosedur yang tidak disetujui kondisi yang ditentukan.
2. Pelatihan
Seluruh karyawan yang berhubungan langsung dengan proses pembuatan obat hendaklah dilatih mengenai kegiatan tertentu yang sesuai dengan tugasnya maupun mengenai prinsip CPOB. Pelatihan hendaklah diberikan olah tenaga kompoten. Pelatihan khusus hendaklah bagi mereka yang berkerja didaerah steril dan daerah bersih atau bagi mereka yang bekerja menggunakan bahan yang mempunyai resiko tinggi,toksik atau yang menimbulkan sensitifisasi.
Latihan mengenai CPOB harus dilakukan secara berkesinambungan dan dengan frekuensi yang memadai untuk menjamin agar para karyawan terbiasa dengan persyaratan dengan CPOB yang berkaitan dengan tugasnya. Pelatihan mengenai CPOB dilaksanakan menurut program tertulis yang telah disetujui oleh Manajer Produksi dan Manajer Pengawasan.
Catatan pelatihan karyawan mengenai CPOB hendaklah disimpan dan efektifitas program pelatihan dinilai secara berkala. Setelah mengadakan pelatihan, pelatihan karyawan hendaklah dinilai untuk menentukan apakah mereka memilki kualifikasi yang memadai untuk melaksanakan tugas yang diberikan kepadanya.
3. Bangunan dan Fasilitas
Bangunan untuk produksi obat-obatan hendaklah memiliki ukuran, rancangan konstruksi dan letak yang memadai untuk mencegah bahan yang dapat meiliki kualitas dan hendaknya memberikan kondisi lingkunagan yang sesuai, karena akan mempengaruhi kelancaran kerja. Letak bangunan dibuat cukup tinggi agar terhindar dari banjir dan dilengkapi dengan saluran pembuangan air.
Beberap persyartan yang perlu diperhatikan pada bangunan industri farmasi, antara lain:
1. Pabrik ditata sedemikian rupa untuk mencegah kekacauan dan kemungkinan
pencemaran silang serta tercampurnya obat, komponen , dan bahan pengemas ysang berlainan.
2. Sekat ruangan hendaknya digunakan untuk mencegah pencemaran atau
kasalahan.
3. Diperlukan pemisahan ruangan untuk kegiatan tertentu sesuai dengan fungsi
kegiatan produksi.
4. Ruangan yang diperlukan untuk pembutan steril harus terpisah dari kegiatan
lainnya.
5. Untuk daerah produksi, permukaan bagian dalam ruangan (dinding, lantai,
dan langit-langit) harus licin, bebas dari keretakan dan sambungan terbuka, mudah didesinfeksi dan dibersihkan. Lantai dibuat dari bahan kedap air, permukaan rata, dan mudah dibersihkan.
6. Daerah penyimpanan hendaknya diatur sedemikian rupa, sehingga
memungkinkan penyimpanan bahan dan produk dalam keadaan kering, bersih, dan teratur. Hendaknya disediakan daerah khusus untuk menyimpan
bahan yang mudah terbakar, yang mudah meledak, yang sangat beracun, narkotika dan bahan berbahaya lain serta untuk produk atau bahan yang ditolak..
Berdasarkan kelompok kegiatan dan tingkat kebersihannya, maka tata ruang bangunan industri farmasi terdiri atas:
1. White area (Daerah putih), termasuk kelas I dan II. Untuk kelas I, jumlah
partikel maksimum permeter kubik (m3) sebanyak 3.500 sedangkan untuk
kelas II jumlah partikel maksimum permeter kubik (m3) sebanyak 350.000.
Meliputi ruang penyaringan steril, pengolahan, pengisian salep mata, pengisian injeksi, pengolahan aseptis, dan pengisian bubuk steril.
2. Grey area ( Daerah abu-abu), termasuk kelas III dimana, jumlah partikel
permeter kubik (m3) sebanyak 3.500.000. Meliputi ruang pengolahan dan
pengemasan obat nonsteril dan ruang pembuatan salep selain salep mata. 3. Black area (Daerah hitam) termasuk kelas IV yang meliputi ruang ganti
pakaian, ruang masuk, kantor penerimaan bahan awal, gudang bahan awaldan obat jadi, ruang generator, ruang makan, ruang istirahat, dan toilet.
c. Peralatan
Peralatan yang digunakan dalam pembuatan obat hendaklah memiliki rancangan bangunan dan konstruksi yang tepat, ukuran yang memadai, dan ditempatkan dengan tepat, sehingga mutu setiap produk terjamin secara seragam dari batch ke batch serta memudahkan pembersihan dan perawatannya.
Rancangan bangunan dan konstruksi peralatan hendaklah memenuhi persyaratan sebagai berikut:
1. Permukaan peralatan yang bersentuhan dengan bahan baku, produk antara, produk jadi tidak boleh bereaksi. Mengadisi atau mengabsorbsi, yang dapat mengubah identitas, mutu atau kemurniannya diluar batas yang ditentukan. 2. Peralatan tidak boleh menimbulkan akibat yang merugikan terhadap produk. 3. Bahan-bahan yang diperlukan untuk suatu tujuan khusus, seperti pelumas atau
pendingin tidak boleh bersentuhan langsung dengan bahan yang diolah.
4. Peralatan hendaknya dapat dibersihkan dengan mudah, baik bagian dalam maupun bagian luar.
5. Peralatan yang digunakan untuk menimbang, mengukur, menguji, dan mencatat hendaklah diperiksa ketelitiannya secara teratur serta dikalibrasi menurut suatu program dan prosedur yang tepat.
6. Peralatan hendaknya dirawat sesuai dengan jadwal yang tepat.
7. Alat-alat harus dikalibrasi dan divalidasi untuk menjamin kelancaran kerja. 8. Daerah yang digunakan sebagai tempat penyimpanan bahan yang mudah
terbakar hendaklah dilengkapi dengan perlengkapan elektris yang eksploisasi serta dibumikan dengan sempurna.
d. Sanitasi dan Higiene
Sanitasi dan Higiene mutlak diperlukan dalam setiap aspek pembuatan obat Ruang lingkup sanitasi dan hygiene meliputi semua sumber pencemaran produk seperti personalia, bangunan, peralatan, bahan awlal serta wadahnya. Sumber pencemaran hendaklah dihilangkan dengan program sanitasi dan higiene yang menyeluruh dan terpadu.
1. Personalia
Seluruh karyawan hendaknya menjalani kesehatan baik sebelum maupun setelah diterima sebagai karyawan selama bekerja. Higiene perorangan harus dilatih dan diterapkan semua karyawan yang berhubungan dengan proses produksi, dan semua karyawan hendaknya menghindari untuk bersentuhan langsung dengan produksi, sehingga diperlukan pakaian pengaman yang memadai dan sesuai dengan tugasnya.
2. Bangunan
Bangunan yang digunakan untuk pembuatan obat hendaknya dirancang dan dibangun dengan tepat untuk memudahkan pelaksanaan sanitasi yang baik. Bangunan hendaknya dilengkapi fasilitas sanitasi yang memadai seperti toilet, loker, bak cuci, tempat penyimpanan bahan pembersih, insektisida, bahan fungi dan lain-lain. Hendaknya disusun pula suatu prosedur yang merupakan prosedur tetap untuk melaksanakan sanitasi dengan jadwal yang teratur, serta diuraikan dengan cukup rinci.
3. Peralatan.
Peralatan harus dibersihkan sebelum dan sesudah digunakan sesuai prosedur yang telah ditetapkan. Suatu prosedur yang dirinci untuk pembersihan dan sanitasi peralatan sekurang-kurangnya meliputi penanggung jawab, jadwal, metode, peralatan dan bahan yang dipakai dalam pembersihan, merupakan prosedur tetap untuk melaksanakan sanitasi dengan jadwal yang teratur yang tidak bersamaan dengan jadwal produksi. Selain itu prosedur sanitasi dengan higiene hendaknya diatur dan dievaluasi secara berkala untuk memastikan
bahwa seluruh prosedur telah memenuhi syarat dan telah dilakukan secara efektif.
e Produksi
Produksi obat-obatan hendaklah dilaksanakan sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan agar senantiasa diperoleh obat jadi yang memenuhi spesifikasi yang ditentukan. Aspek-aspek yang harus diperhatikan dalam kegiatan produk meliputi:
1. Bahan awal
Pemeriksaan bahan awal dilakukan oleh bagian pemastian mutu berdasarkan spesifikasi yang ditentukan dan dikarantina, sampai diluluskan untuk dipakai. Bahan awal yang tidak memenuhi syarat disimpan terpisah untuk dikembalikan kepada pemasok atau dimusnahkan.
2. Validasi proses
Semua prosedur produksi hendaklah divalidasi dengan tetap dan dilaksanakan menurut prosedur yang telah ditentukan. Proses dan prosedur tersebut hendaknya secara rutin dievaluasi ulang untuk memastikan bahwa proses dan prosedur tetap mampu memberikan hasil yang diinginkan.
3. Pencemaran.
Pencemaran kimiawi atau mikroba terhadap suatu obat yang dapat merugikan kesehatan atau mempengaruhi daya terapeutik serta mempengaruhi kualitas produk tidak dapat diterima. Perhatian khusus hendaklah diberikan pada masalah pencemaran silang, karena sekalipun sifat dan tingkatanya tidak berpengaruh langsung pada kesehatan, hal ini
4. Sistem penomoran batch atau lot
Suatu system yang menjabarkan cara penomoran batch dan lot secara rinci diperlukan untuk memastikan bahwa produk antara, produk ruahan atau obat jadi suatu batch dan lot dapat dikenali dengan nomor batch dan lot tertentu tidak digunakan secara berulang
5. Penimbangan dan penyerahan
Penimbangan atau perhitungan dan penyerhan bahan baku, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan dianggap suatu bagian dari siklus produksi dan memerlukan dokumentasi yang lengkap
6. Pengembalian
Semua bahan baku, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan yang dikembalikan ketempat penyimpanan hendaklah didokumentasikan dan dicek dengan baik. Bahan-bahan tersebut tidak boleh dikembalikan kecuali memenuhi spesifikasi yang ditetapkan.
7. Pengelolaan
Pemeriksaan awal pada pengolahan baik bahan, kondisi daerah pengolahan, wadah dan peralatan harus mengikuti prosedur tertulis yang telah ditetapkan. Pencegahan pencemaran silang dalam seluruh tahap pengolahan.
8. Produk steril
Produk steril hendaklah dibuat dengan pengawasan khusus untuk menghilangkan pencemaran mikroba dan partikel lain. Produksi steril dapat digolongkan dalam dua kategori utama, yaitu yang harus diperoses dengan cara aseptic pada semua tahap, dan yang disterilkan dalam wadah akhir yang disebut juga sterilisasi akhir. Untuk membuat produk steril diperlukan suatu
ruangan terpisah yang selalu bebas debu dan dialiri udara yang melewati saringan bakteri. Tekanan udara dalam ruangan hendaklah lebih tinggi dari ruangan disebelahnya.
9. Pengemasan
Produk ruahan menjadi obat jadi, yang dilaksanakan dengan pengawasan yang tepat untuk menjaga identitas, keutuhan dan kualitas barang yang sudah dikemas. Semua kegiatan pengemasan hendaklah dilaksanakan dengan instruksi yang diberikan dan menggunakan bahan pengemas yang tercantum dalam prosedur pengemasan induk.
10. Bahan atau produk pulihan
Bahan atau produk dapat diolah ulang atau dipulihkan asalkan bahan tersebut layak untuk diolah ulang melalui prosedur tertentu yang telah disahkan, serta hasilnya masih memenuhi persyaratan spesifikasi yang ditentukan dan tidak terjadi perubahan yang berarti terhadap mutunya Sisa produk yang tidak layak untuk diolah ulang atau bahan pulihan yang tidak memiliki spesifikasi, mutu kemanjuran atau keamanan tidak boleh ditambahkan kedalam batch berikutnya.
11. Obat kembalian
Obat jadi yang dikembalikan dari gudang pabrik jika, ditemukan adanya kerusakan kualitas teknis obat atau adanya reaksi merugikan dari obat misal karena label atau kemasan luar kotor atau rusak, dapat diberi label kembali atau diolah ulang kebatch berikut asalkan tidak ada resiko terhadap mutu produk dan pengerjaan pengolahan ulang hendaklah disahkan dan didokumentasikan secara khusus. Obat kembalian dari peredaran dapat
dijual kembali, diberi label kembali atau diolah kembali jika telah dilakukan evaluasi secara cermat dan hasil pemeriksaan ulang olah Bagian Pemastian Mutu dinyatakan memenuhi syarat.
12. Karantina obat jadi dan penyerahan kegudang obat jadi
Karantina obat jadi merupakan titik akhir pengawasan sebelum obat jadi diserahkan ke gudang dan siap didistribusikan.
13. Pengawasan distribusi obat jadi
Sistem distribusi hendaknya dirancang dengan tepat sehingga menjadi obat jadi yang pertama masuk didistribusikan terlebih dahulu (First In First Out). 14. Penyimpanan bahan awal, Produk antara, produk ruahan dan obat jadi.
Bahan tersebut disimpan rapi dan teratur untuk mencegah resiko tercampur baur atau pencemaran sera memudahkan pemeriksaan dan pemeliharaan.
f. Pengawasan Mutu
Pengendalian mutu obat dilaksanakan melalui sistem pengawasan yang terencana dan terpadu. Pengawasan mutu merupakan bagian yang esensial dari cara pembuatan obat yang baik untuk memastikan tiap obat yang dibuat senantiasa memenuhi persyaratan mutu yang sesuai dengan penggunaannya. Pengawasan mutu penting dalam penetapan spesifikasi, pengambilan contoh dan pengujian beserta dukungan dan prosedur yang menjamin bahwa pengujian benar-benar dilaksanakan, serta kelulusan bahan dan produk tidak akan diberikan sebelum mtunya dinilai memuaskan. Keterlibatan dan rasa tanggung jawab semua unsur yang berkepentingan dalam seluruh rangkaian pembuatan adalah mutlak untuk mencapai sasaran mutu yang ditetapkan mulai dari saat obat dibuat sampai didistribusi obat jadi.
Untuk keperluan tersebut harus ada suatu bagian pengawasan mutu yang berdiri sendiri. Bagian pengawasan mutu bertanggung jawab untuk memastikan bahwa:
1. Tahap produksi obat telah dilaksanakan sesuai prosedur yang telah
ditetapkan dan telah divalidasi sebelumnya, antara lain melalui evaluasi dokumentasi produk terdahulu.
2. Semua pengawasan selama proses dan pemeriksaan laboratorium terhadap
suatu bets obat telah dilkasanakan dan bets tersebut telah memenuhi spesifikasi yang ditetapkan sebelum didistribusi.
3. Suatu bets memenuhi persyaratan mutunya selama waktu peredaran yang ditetapkan.
Bagian pengawasan mutu ini memiliki wewenang khusus untuk memberikan keputusan akhir meluluskan atau menolak atas mutu bahan baku atau produk obat ataupun hal lain yang mempengaruhi mutu obat.
g. Infeksi Diri
Tujuan infeksi diri adalah untuk melakukan penilaian apakah seluruh aspek produksi dan pengendalian mutu dalam pabrik memenuhi ketentuan CPOB. Program infeksi diri harus dirancang untuk mendeteksi kelemahan dan pelaksanaan CPOB dan untuk menetapkan tindakan perbaikan. Infeksi diri ini harus dilakukan secara teratur. Seluruh tindakan perbaikan yang disarankan untuk melaksanakan infeksi diri ditunjuk tim infeksi diri yang mampu menilai secara objektif pelaksanaan CPOB. Tim infeksi diri ditunjuk oleh manager perusahaan, sekurang-kurangnya terdiri dari 3 orang yang ahli dibidang pekerjaan dan paham mengenai CPOB. Infeksi diri hendaknya dilakukan oleh orang yang kompeten
dari perusahaan dengan atau tanpa bantuan tenaga ahli dari luar. Keseluruhan prosedur dan pencatatan mengenai infeksi diri ini harus didokumentasikan.
h. Penanganan Ketentuan Terhadap Obat, Penarikan Kembali Obat dan Obat Kembalian
Keluhan terhadap obat dan laporan keluhan dapat menyangkut mutu, efek samping yang merugikan atau masalah efek terapeutik. Semua laporan dan laporan keluhan hendaknya diteliti dan dievaluasi dibuatkan laporan.
Penarikan kembali obat dapat berupa penarikan kembali satu atau beberapa bacth atau seluruh obat jadi tertentu dari suatu mata rantai distribusi. Penarikan kembali dilakukan apabila ditemukan adanya produk yang tidak memenuhi persyaratan mutu atau dasar pertimbangan adanya efek samping yang tidak diperhitungkan yang merugikan kesehatan.
Obat kembalian adalah obat jadi yang telah beredar, yang kemudian dikembalikan kepabrik karena adanya keluhan, kerusakan, kadarluarsa, masalah keabsahan atau sebab lain mengenai kondisi obat, wadah atau kemasan sehingga menimbulkan keraguan akan keamanan, identitas, mutu dan jumlah obat yang bersangkutan.
Prosedur pengamanan obat kembalian hendaklah dengan memperhatikan hal-hal berikut antara lain: Identifikasi dan pencatatan mutu dari obat kembalian, dikarantina, dilakukaan penelitian, pemeriksaan dan pengujian.
Obat kembalian yang tidak dapat diolah ulang hendaklah dimusnahkan dan hendaklah dibuat prosedur pemusnahan bahan atau produk yang ditolak mencakup pencegahan pencemaran lingkungan dan mencegah kemungkinan jatuhnya obat tersebut ketangan orang yang tidak berwenang.
Pelaksanaan penanganan terhadap obat kembalian dan tindak lanjut yang dilakukan hendaklah dicatat dan dilaporkan. Untuk tiap pemusnahan obat kembalian hendaknya dibuat berita acara yang ditandatangani oleh pelaksana pemusnahan dan saksi.
i .Dokumentasi
Dokumentasi pembuatan obat merupakan bagian dari sistem informasi managemen yang meliputi spesifikasi prosedur, metode dan instruksi, perencanaan, pelaksanaan, pengendalian, serta evaluasi seluruh rangkaian pembuatan obat. Dokumentasi sangat penting untuk memastikan bahwa setiap petugas dapat instruksi secara rinci dan jelas mengenai bidang tugas yang harus dilakukan sehingga memperkecil resiko terjadinya salah tafsir dan kekeliruan yang biasanya timbul karena hanya mengandalkan komunikasi lisan.
Sistem dokumentasi harus menggambarkan riwayat lengkap dari setiap
bacth atau lot suatu produk sehingga memungkinkan penyelidikan serta
penelusuran terhadap bacth atau lot produk yang bersangkutan. Sistem dokumentasi juga digunakan dalam pemantauan dan pengendalian.