and oxidized) glutation selular. Pengembalian keseimbangan redox sangat penting dalam mengatur respon terhadap inflamasi (Hansen et al, 2004).
d. N-Asetil Sistein mencegah kerusakan membran sel dan lipid peroksidasi sehingga tidak terjadi dampak berlebihan dari leukotrein seperti vasokonstriksi dan bronkokonstriksi. Kinerja NAS sebagai immune booster mampu mengurangi frekuensi dan keparahan infeksi (Voghel et al, 2008).
e. N-Asetil Sistein bekerja sebagai mukolitik pada bronkhitis dan penyakit paru sudah banyak digunakan (Cuzzocrea et al, 2001).
f. N-Asetil Sistein memperbaiki struktur dan fungsi sel darah merah sebagai transpor oksigen sehingga memperbaiki keadaan hipoksemia.
3. Keamanan dan Dosis N-Asetil Sistein
NAS sudah digunakan selama puluhan tahun (>45 tahun) dan tidak menunjukkan efek samping yang bermakna sehingga keamanan NAS dalam terapi tidak perlu diragukan lagi. Pada berbagai uji klinik kontrol internasional yang telah dilakukan tehadap lebih dari 3000 pasien, tidak ada reaksi efek samping bermakna secara statistik. Banyak uji klinik NAS dengan indikasi khusus menggunakan dosis tinggi atau dalam pengobatan jangka panjang telah memperlihatkan bahwa NAS ditoleransi dengan sangat baik bila diberikan secara oral atau parenteral. Pada laporan paska marketing di 5 negara Eropa dimana NAS dipasarkan selama lebih dari 2 tahun, kadang-kadang dijumpai kelainan gastro-intestinal (nausea, vomitus,
commit to user
dispepsia), jarang berupa urtikaria, anoreksia, vomitus maupun meteorism.
Batas keamanan NAS sangat luas dan LD 50 adalah 7.888 mg/ kg berat badan (Borras et al, 2004; Shimizu et al, 2005; Aguiar-Souto et al, 2008).
4. Peran NAS pada pasien PGK stadium V
L-Sistein tidak larut dalam air, tidak diserap dengan baik oleh usus. Protein adalah sumber makanan yang kaya sistein. Karena sistein sangat tidak stabil, sumber ekstraseluler utama sistein intraselular adalah sistein dipeptida (dua sistein terkonjugasi) (Efrati et al, 2003).
Suplementasi dengan NAS menyediakan sarana alternatif untuk meningkatkan glutation intraseluler melalui peningkatan sistein intraselular. NAS mencapai tingkat plasma maksimum dalam 2-3 jam, dengan waktu paruh sekitar enam jam. NAS mudah masuk sel dan dihidrolisis untuk sistein (Aguiar-Souto et al, 2008).
N-Asetil sistein mengurangi iskemia dan cedera reperfusi secara signifikan sehingga kerusakan sel endotel berkurang. NAS juga menghambat ekspresi molekul adesi endotel dan kerusakan radikal bebas peroxynitite yang berhubungan dengan iskemia atau reperfusi kardiovaskular. NAS dapat mengurangi gejala inflamasi dengan menghambat langsung dari inflamasi profaktor transkripsi NF- B (Cuzzocrea et al, 2000).
protein dalam sitoplasma, tetapi ketika terjadi stres oksidatif ikatan tersebut dilepaskan sehingga menyebabkan degradasi ubiquitination dan selanjutnya terjadi protease dari
commit to user
sebagai faktor transkripsi akan menyebabkan makrofag mengekspresikan sejumlah sitokin proinflamasi (TNF- -6 dan IL-1) yang dapat menghasilkan umpan balik positif (Hayakawa et al, 2003;
Guntur, 2008). Pemberian NAS akan mengurangi aktivasi NF independen sedangkan aktivitas antioksidannya akan menyebabkan perubahan struktural pada afinitas reseptor IL-6 yang menjadi lebih rendah (gambar 2.5).
N-Asetil Sistein telah digunakan untuk meregenerasi kompleks fosforilasi oksidatif dalam mitokondria yang berhubungan dengan penurunan fungsi tubuh dan NAS melindungi terhadap kerusakan oleh tindakan radikal scavenger langsung dengan cara mengkonversi glutation (Kleinman et al, 2003).
5. NAS sebagai antioksidan
NAS bekerja sebagai direct antioxidant karena mempunyai gugus thiol (SH) bebas yang dapat berinteraksi langsung dengan elektron dari ROS. Interaksi NAS dengan ROS menyebabkan pembentukan radikal NAS thiol dan NAS disulfid sebagai produk akhir utama. Selain itu NAS juga berperan sebagai antioksidan tidak langsung di mana NAS akan dimetabolisme sebagai sistein yang merupakan prekursor gluthatione intrasel sehingga akan meningkatkan aktifitas enzim gluthatione S-transferase mensuplai gluthatione untuk gluthatione peroksidase (Marcelo et al, 2010). Antioksidan melindungi DNA di dalam gen dari serangan
commit to user
radikal bebas. Pertahanan antioksidan yang kuat dapat menghentikan radikal bebas sebelum mereka dapat menyerang DNA (Hayakawa et al, 2003).
6. NAS sebagai prekursor glutation
Glutation (GSH) adalah nature master antioxidant yang paling kuat sebagai immune booster (meningkatkan imunitas) dan merupakan detoksifikan. Glutation dapat menurunkan respon inflamasi agar inflamasi pada PGK tidak semakin menjadi kronik dengan meningkatkan fungsi imun dan sebagai detoxifier tubuh. Glutation tidak bisa diberikan secara oral karena akan mengalami degradasi dan rusak oleh asam lambung dan ensim oleh karena itu harus dibentuk didalam tubuh dengan memberikan NAS sebagai prekursor glutation. Sintesis glutation terutama di dalam hati (yang mana berfungsi sebagai cadangan), paru dan ginjal. Sintesis terjadi didalam sitoplasma seluler dalam dua tingkat ensimatik yang terpisah. Pertama, asam amino asam glutamat dan sistein diikat oleh gama glutamilsistein sintetase dan yang kedua glutation sintetase menambah glisin menjadi dipeptida-gama glutamilsistein untuk membentuk glutation (Kleinman et al, 2003).
N-Asetil Sistein bekerja diluar sel untuk mengurangi sistin (cystine) menjadi sistein (cysteine) dimana dapat ditranspor kedalam sel 10 kali lebih cepat dibandingkan sistin dan selanjutnya digunakan untuk biosintesis glutation (GSH). Dengan memfasilitasi biosíntesis glutation, NAS berperan sebagai indirect antioxidant dimana akan meningkatkan aktivitas enzim glutation-S-transferase, mensuplai glutation untuk glutation peroksidase, mengkatalisasi detoksifikasi peroksid (Marcelo et al, 2010).
commit to user
NAS adalah powerful free radical scavenger dan dapat mengurangi radikal bebas HO dan H2O2. NAS juga sebagai obat yang dapat mengembalikan keadaan redox-equilibrium sel sehingga menjadi obat yang sangat baik untuk mengontrol inflamasi sistemik seperti pada pasien PGK (Hansen et al, 2004).
7. NAS atasi inflamasi sistemik PGK
Inflamasi berperan penting dalam patogenesis penyakit seperti PGK.
Reaksi inflamasi adalah reaksi fisiologis dari sel, jaringan atau tubuh terhadap noxious (bakteri, oksidan, polutan, virus, zat kimia, radiasi, trauma) yang berasal dari luar dan dalam tubuh sendiri dengan tujuan melindungi dan menyembuhkan luka akibat inflamasi tersebut. Proses inflamasi dicirikan dengan pelepasan proinflamasi kemokin, leukotrien, -6 ke dalam sirkulasi (Pahan et al, 1998).
NAS berfungsi sebagai anti inflamasi pada penderita PGK dengan cara menurunkan aktivitas . sebagai faktor transkripsi akan menyebabkan makrofag menurunkan ekspresi sitokin proinflamasi dalam hal ini IL-6. Dengan penurunan mediator inflamasi ini stimulasi end organs seperti hati untuk melepaskan protein fase akut menurun, sehingga menurunkan stimulasi disfungsi endotel, yang pada akhirnya dapat mencegah terjadinya pembentukan plak dan proses terjadinya aterosklerosis (Pahan et al, 1998; Paterson et al, 2003; Borras et al, 2004).
