BAB 3. METODE PENELITIAN
3.11. Definisi operasional
1. Epilepsi idiopatik adalah suatu bangkitan kejang yang berulang, yang diketahui bahwa proses yang terjadi adalah primer, tanpa disertai gangguan neurologis lain dan tidak dijumpai gangguan organik pada penderita epilepsi idiopatik, dapat dibuktikan dari kegiatan sehari hari yang dapat dilakukan secara normal seperti anak-anak lainnya.
Diagnosis epilepsi idiopatik ditegakan melalui anamnesis dan alat diagnostik EEG dan Head CT scan untuk menyingkirkan apakah ada kelainan organik.4
2. Epilepsi idiopatik terdiri dari epilepsi general idiopatik dan epilepsi parsial idiopatik. Epilepsi general idiopatik yaitu bila kejang terjadi seluruh tubuh, Epilepsi parsial idiopatik, jika hanya mengenai sebelah tubuh.
3. Penggunaan obat monoterapi asam valproat adalah penggunaan obat anti epilepsi hanya asam valproat secara tunggal
4. Epilepsi terkontrol dengan baik didefinisikan dengan timbulnya bangkitan kejang kurang dari atau sama dengan satu kali pertahun
5. Nilai tiroid normal yaitu TSH µIU/mL, T3 total ng/mL, T4 total µg/dL
Hormon
13
Usia Nilai normal
T4 Prepubertas 1-3 tahun 6.8-13.5 (µg/dL) 3-10 tahun 5.5-12.8 (µg/dL) Pubertas (11-18 tahun) 4.9-13 (µg/dL) T3 Prepubertas (1-10 tahun) 11.9-21.8 (ng/dL) Pubertas (11-18 tahun) 8-18.5 (ng/dL) TSH Prepubertas 0.6-5.5 (µIU/mL) Pubertas 0.5-4.8 (µIU/mL) Tabel 3.1 Kadar hormon tiroid normal pada anak
6. Kelainan fungsi tiroid yang diderita oleh orang tua sehingga dapat menimbulkan kelainan pada anak seperti penyakit Graves, kanker tiroid, penggunaan obat-obatan antitiroid seperti propylthiouracyl (PTU), metimazol, carbimazole, dan yodium reaktif.
13
7. Hipertiroidisme merupakan kelainan fungsi tiroid yang ditandai dengan adanya aktivitas berlebihan dari kelenjar tiroid yang ditandai dengan adanya peningkatan nilai T3 dan T4, serta penurunan nilai TSH. Hipotiroidisme merupakan kelainan fungsi tiroid yang ditandai dengan
penurunan aktivitas kelenjar tiroid yang disebabkan penurunan nilai T3, T4, dan peningkatan nilai TSH.
8. Hipotiroidisme subklinik merupakan suatu keadaan penurunan fungsi tiroid yang digambarkan dengan adanya peningkatan nilai TSH, namun nilai T3 danT4 atau nilai fT3 dan fT4 normal.
13
9. Obat-obatan yang dapat mengganggu fungsi tiroid diantaranya adalah estrogen, glukokortikoid, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, kolestiramin,
ferrous sulphate, diazepam, salisilat, furosemid, heparin, propanolol,
carbamazepine, kolestiramin, amiodarone, asam mefenamat, 5-fluorouracil, agen kontras iodinasi.
3.12. Rencana Pengolahan dan Analisis Data 34
Analisis data menggunakan uji Chi-square untuk melihat hubungan usia pertama penggunaan asam valproat dan lama penggunaan asam valproat dengan terjadinya gangguan fungsi tiroid. Syarat uji Chi-square bila nilai
expected kurang dari 5, maksimal 20% dari jumlah sel. Apabila tidak memenuhi syarat tersebut maka digunakan uji Fisher exact. Untuk variabel independen dengan p< 0.25 dapat dilakukan analisis multivariat. Pengolahan data menggunakan perangkat lunak SPSS dengan tingkat kemaknaan P <0,05 dan interval kepercayaan IK 0,95.
BAB 4. HASIL
Subjek diperoleh dengan cara consecutive sampling dari pasien poli neurologi anak dan ruang rawat inap Rumah Sakit Umum Haji Adam Malik Medan, serta poli Rumah Sakit Umum Pringadi Medan yang berkunjung selama bulan Oktober 2012 hingga Mei 2013. Jumlah total pasien epilepsi idiopatik yang berkunjung adalah 53 orang. Dari 53 sampel tersebut, 4 orang tidak memenuhi kriteria inklusi sehingga tidak diikutkan dalam penelitian. Dua orang sampel penelitian dieksklusikan karena sewaktu pemeriksaan sedang menggunakan obat-obatan yang diketahui menyebabkan gangguan fungsi tiroid yaitu asam mefenamat yang dikonsumsi selama 3 minggu dan ferrous sulphate yang sudah dikonsumsi selama 1 bulan. Dua orang sampel lainnya juga ikut diekslusikan karena menderita penyakit berat yaitu gastroenteritis dengan dehidrasi berat dan penyakit jantung reumatik.
Empat puluh sembilan penderita epilepsi idiopatik yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi dilakukan pemeriksaan tinggi badan dan berat badan, kemudian dilakukan wawancara untuk menjawab kuesioner. Dari 49 orang yang memenuhi kriteria, selanjutnya dilakukan pengambilan darah oleh petugas laboratorium Patologi Klinik untuk memeriksa kadar T3, T4, dan TSH. Data laboratorium yang sudah ada, dikategorikan sebagai fungsi tiroid yang normal, maupun fungsi tiroid terganggu.
Gambar 4.1. Profil penelitian
Penderita epilepsi idiopatik yang mendapatkan asam valproat
(N=53)
Kuesioner, pengukuran berat badan, tinggi badan (n=49)
Lama waktu penggunaan asam valproat
Usia pertama kali menggunakan asam valproat
4 orang dieksklusikan:
- 2 orang menggunakan obat-obatan
yang diketahui mengganggu fungsi tiroid
- 2 orang menderita penyakit berat
< 6 bulan (n=5) > 24 bulan (n-15) 6-24 bulan (n=29) >4 tahun (n=38) ≤ 4 tahun (n= 11)
Pemeriksaan laboratorium T3, T4, dan TSH
Fungsi tiroid
Terganggu / tidak terganggu
Fungsi tiroid terganggu (n=7)
TSH meningkat dengan T3, T4,normal
Tabel 4.1 . Karakteristik subjek
Karakteristik Subjek n = 49
Usia, rerata (SD), tahun 7.8 (4.23)
≤ 4 tahun 11 (22.40)
> 4 tahun 38 (77.60)
Jenis Kelamin, n (%)
Laki-laki 27 (55.10)
Perempuan 22 (44.90)
Tinggi Badan, mean (SD), cm 122.5 (23.80) Berat Badan, mean (SD), kg 28.3 (15.41) Jenis epilepsi, n (%)
Epilepsi umum idiopatik 44 (89.80) Epilepsi parsial idiopatik 5 (10.20) Lama pengobatan, rerata (SD), bulan 22.4 (17.11)
< 6 bulan 5 (10.20)
6 – 24 bulan 29 (55.20)
> 24 bulan 15 (30.60)
Dosis obat, mean (SD), mg/kgBB 22.3 (3.59) Kadar T3, mean (SD), ng/dl 1.6 (0.41) Kadar T4, mean (SD), µg/dl 8.5 (2.14) Kadar TSH, mean (SD), µlU/ml 3.3 (1.97)
Dari 49 subjek, jumlah laki-laki sebanyak 27 subjek (55.1%) lebih banyak dibanding subjek perempuan. Rerata usia subjek 7.82 tahun dan dominan oleh kelompok usia lebih dari 4 tahun sebanyak 77.6 %. Umumnya subjek memiliki tipe epilepsi umum idiopatik yaitu sebanyak 44 orang (89.8%). Sebanyak 55.2 % subjek telah menggunakan asam valproat selama 6 bulan sampai 24 bulan. Pada subjek dijumpai sebanyak 7 orang yang mengalami hipotiroidisme subklinis, yaitu 14.3%.
Tabel 4.2. Perbedaan Kadar T3, T4 dan TSH pada penderita epilepsi idiopatik Variabel Fungsi Tiroid Hipotiroidisme subklinik Eutiroid T3 (ng/dL), rerata (SD) Pre pubertas 1,51 (0,80) 1,63 (0,34) Pubertas 1,53 1,38 (0,27) T4(µg/dl), rerata (SD) Prepubertas 1-3 tahun 8,36 (4,14) 9,13 (1,74) 3-10 tahun 6,99 (0,02) 8,82 (2,15) Pubertas 10,25 7,31 (1,33) TSH(µlU/ml), rerata (SD) Pre pubertas 6,77 (1,54) 2,71 (1,15) Pubertas 9,29 2,61 (0,99)
Dari tabel 4.2 digambarkan perbedaan kadar T3, T4, dan TSH pada penderita epilepsi idiopatik yang menggunakan asam valproat. Nilai T3 dan T4 pada penderita epilepsi idiopatik berada dalam rentang normal sesuai dengan usianya. Sedangkan untuk nilai TSH dijumpai perbedaan antara kelompok hipotiroidisme subklinik dibandingkan dengan normal, dimana pada usia pre pubertas kadar TSH 6.77±1.54 µlU/ml, sedangkan pada usia pubertas kadar TSH adalah 9.29 µlU/ml (1 subjek).
Tabel 4.3. Faktor risiko penggunaan asam valproat untuk terjadinya gangguan fungsi tiroid
Variabel Fungsi Tiroid P Terganggu Tidak Terganggu Jenis Kelamin Laki-laki 5 (71.4) 22 (52.4) 0.436 Perempuan a 2 (28.6) 20 (47.6) Usia, n (%) ≤ 4 tahun 4 (57.1) 7 (16.7) 0.036 > 4 tahun a 3 (42.9) 35 (83.3) Lama pengobatan, n (%) < 6 bulan 0 5 (11.9) 0.06 6 – 24 bulan b 7 (100) 22 (52.4) > 24 bulan 0 15 (35.7) Tipe epilepsi
Epilepsi general idiopatik 7 (100) 37 (88.1) 1.000 Epilepsi parsial idiopatik
a
0 5 (11.9)
Dosis valproat, mean (SD), mg/kgBB 24.14 (2.41) 22.02 (3.69) 0.087 Kadar T3, mean (SD), ng/dl c 1.51 (0.73) 1.57 (0.34) 0.732 Kadar T4, mean (SD), µg/dl d 7.78 (3.02) 8.46 (1.99) 0.98c a
Fisher exact, b chi square, c
Dari hasil analisis bivariat faktor risiko terjadinya ganguan fungsi tiroid dalam penelitian ini menunjukkan bahwa hanya usia pertama penggunaan asam valproat yang memiliki hubungan yang signifikan (P= 0.036, IK 95% 1,22-36,6), sedangkan variabel lain tidak berhubungan signifikan (P > 0.05).
BAB 5. PEMBAHASAN
Efek obat anti epilepsi terhadap fungsi tiroid sudah mulai banyak diteliti oleh para ahli. Beberapa studi menunjukkan adanya hubungan gangguan fungsi tiroid dengan penggunaan obat-obatan antiepilepsi Beberapa obat antiepilepsi seperti fenobarbital, primidone, fenitoin, dan karbamazepin diketahui dapat menyebabkan terjadinya gangguan homeostasis hormon tiroid dengan mekanisme kerja menginduksi enzim dengan menurunkan kadar fT4 dan atau T4 dan fT3 atau T3.12,35 Sedangkan asam valproat diduga menyebabkan peningkatan TSH, tanpa menyebabkan terganggunya kadar T3 dan T4 atau kadar fT4. Keadaan ini disebut dengan hipotiroidisme subklinik.8
Studi ini sejalan dengan penelitian Ahmad Talebian dkk dimana dari penggunaan obat antiepilepsi karbamazepin, fenobarbital, dan asam valproat, yang menunjukkan gangguan TSH hanya asam valproat. Demikian juga studi yang dilakukan di India oleh Mishra, Harsh, didapatkan adanya penurunan ringan hormon T3 dan T4, serta peningkatan hormon TSH.
36
Meskipun demikian, tidak semua studi menyatakan adanya gangguan fungsi tiroid pada penggunaan antiepilepsi. Penelitian yang dilakukan Amirsalari dkk menyimpulkan tidak dijumpai kadar serum tiroid yang signifikan setelah penggunaan obat setelah penggunaan selama 2 bulan.37 Pada studi yang dilakukan oleh Jouko I. T. Isojärvi, dijumpai serum tiroid yang rendah pada
penggunaan carbamazepine dan oxcarbamazepine, namun tidak dijumpai kelainan hormon tiroid pada penggunaan asam valproat.
Studi oleh Mikati dkk mendapatkan 25.2% dari penderita epilepsi yang menggunakan asam valproat sebagai antiepilepsi yang mengalami hipotiroidisme subklinik dibandingkan dengan kontrol.
38
10 Pada studi yang
dilakukan oleh Jitendra dkk, didapatkan prevalensi hipotiroidisme subklinik pada penderita epilepsi yang menggunakan asam valproat monoterapi adalah 26%.8
Pada studi sebelumnya menggunakan rujukan nilai yang berbeda, sehingga nilai yang dihasilkan bervariasi. Pada studi ini, kadar serum T3, T4, dan TSH dinilai dengan rujukan nilai normal dari UKK endokrinologi anak, dimana parameter nilai normal yang digunakan berdasarkan usia. Studi yang dilakukan oleh See dimana kadar serum TSH yang dinilai bermakna adalah lebih dari 4 µIU/L, kadar T3 antara 60 sampai 195 ng/dL dan kadar fT4 0.7 sampai 1.8 ng/dL.
Pada studi ini didapatkan frekuensi gangguan fungsi tiroid pada anak yang menggunakan asam valproat adalah 14.3%.
6 Sedangkan pada studi yang dilakukan oleh Mikati dkk
didapatkan kadar TSH dikatakan bermakna apabila lebih dari 5 µIU/L.10
Beberapa faktor diduga berperan dalam menimbulkan gangguan fungsi tiroid pada penderita epilepsi yang menggunakan asam valproat sebagai obat anti epilepsi. Pada sebuah penelitian yang dilakukan oleh Jitendra dkk, didapatkan beberapa faktor yang berperan dalam menimbulkan gangguan fungsi tiroid, yaitu usia anak pada waktu pertama kali menggunakan asam valproat, penggunaan jangka waktu yang panjang, dan
penggunaan obat antiepilepsi lebih dari 1 jenis.8 Hal ini sejalan dengan penelitian yang dilakukan Mehmet Ibrahim dkk yaitu dimana kejadian hipotiroid subklinik meningkat pada penggunaan asam valproat lebih dari 12 bulan.
Pada penelitian yang dilakukan Mikati dkk, didapatkan faktor risiko untuk terjadinya hipotiroidisme subklinik adalah penggunaan pertama pada usia muda, lama penggunaan obat antara 6 sampai 24 bulan, dan adanya penggunaan obat yang bersamaan dengan obat antiepilepsi lainnya. Usia yang lebih muda memiliki risiko yang tinggi untuk terjadinya gangguan fungsi tiroid, yaitu pada anak kurang dari 4 tahun.
39
10 Studi ini berbeda dengan studi sebelumnya dimana gangguan tiroid berhubungan secara linear dengan lama waktu penggunaan asam valproat. Mekanisme adaptasi pada penggunaan asam valproat jangka panjang mungkin membantu untuk menjelaskan mengapa pada penelitian ini terjadi hipotiroidisme subklinik yang signifikan pada lama penggunaan 6 hingga 24 bulan.
Pada penelitian yang dilakukan Cansu, dkk di Turki, didapatkan pada penggunaan oxcarbazepine, kadar serum T4, fT4, T3, fT3, dan rT3 menurun pada bulan ketiga dan keenam, sedangkan pada pengguna asam valproat didapatkan kadar T4, fT4, T3, fT3, dan rT3 hampir sama dengan nilai dasar, namun dijumpai peningkatan kadar serum TSH rerata terutama setelah penggunaan selama 6 bulan, sedangkan pada penderita yang menggunakan
oxcarbazepine tidak mengalami perubahan nilai TSH serum yang signifikan. 28
Hal ini menunjukan bahwa gangguan fungsi tiroid dapat terjadi pada penggunaan asam valproat setelah penggunaan selama 6 bulan.
Pada penelitian ini didapatkan hanya usia pertama penggunaan asam valproat yang memiliki pengaruh terhadap terjadinya gangguan fungsi tiroid yaitu usia yang lebih muda terutama kurang dari empat tahun (P=0.036, IK 95% 1,22-36,6), sedangkan lama penggunaan asam valproat tidak bermakna, meskipun kejadian hipotiroidisme subklinik pada studi ini paling banyak dijumpai pada penggunaan asam valproat antara 6 hingga 24 bulan. Kami tidak menilai subjek yang menggunakan asam valproat bersamaan dengan obat antiepilepsi lain seperti karbamazepin, fenitoin, dan fenobarbital. Hal ini mengingat kerja obat tersebut juga dapat mengganggu fungsi tiroid, sehingga dapat menyebabkan bias pada penelitian ini. Pada usia pertama penggunaan asam valproat kurang dari 4 tahun diketahui lebih sering mengalami defisiensi zink dan selenium, yang merupakan salah satu patofisiologi terjadinya hipitiroidisme subklinik.
40
Selain dapat menyebabkan terjadinya hipoiroid subklinik, penggunaan asam valproat pada usia muda terutama kurang dari dua tahun juga diketahui meningkatkan risiko efek samping lain seperti hepatotoksik, trombositopenia, serta peningkatan berat badan. Hal ini juga dapat membantu menjelaskan bahwa risiko efek samping meningkat pada anak dengan usia muda yang menggunakan asam valproat sebagai obat anti epilepsi.41
Pada penelitian yang dilakukan oleh Se Hee Kim dkk juga dinilai beberapa faktor lain seperti kadar serum, jenis kelamin, tipe epilepsi dan
dosis obat. Diantara faktor tersebut, hanya kadar serum asam valproat yang memiliki hubungan dengan terjadinya gangguan fungsi tiroid.6
Hipotiroidisme subklinik dapat menimbulkan gejala klinis apabila jatuh ke dalam keadaan overt hypothyroidism, seperti gagal tumbuh dan gangguan kognitif. Hal itu yang menyebabkan pemantauan terhadap hormon tiroid diperlukan sehingga apabila dijumpai adanya defisit, maka dapat diberikan terapi segera, terutama pada kelompok yang berisiko tinggi, yaitu pada usia dibawah dua tahun.
Sesuai dengan studi sebelumnya, pada studi ini juga dilakukan analisis terhadap jenis kelamin, tipe epilpsi, dan dosis obat, dan juga tidak dijumpai pengaruh yang signifikan diantara faktor tersebut. Pengukuran kadar serum asam valproat tidak dilakukan pada penelitian ini karena keterbatasan alat.
7
Beberapa studi menunjukan pengobatan hipotiroidisme subklinik dapat mengurangi risiko terjadinya overt hypothyroidism. Saat ini belum ada konsensus yang membahas tatalaksana hipotiroidisme subklinik oleh penggunaan asam valpoat, karena data yang ada masih kurang. Untuk tatalaksana hipotiroidisme subklinik yang sudah memiliki manifestasi, dapat dipertimbangkan pemberian L-thyroxine. Hal ini ditujukan untuk mencegah risiko terjadinya aterosklerosis dan gangguan intelektual.
Pada penelitian ini, tidak dijumpai subjek yang memiliki manifestasi klinis hipotiroidisme subklinik.
9
Pada sebuah studi yang dilakukan di Finlandia pada anak perempuan usia pubertas, didapatkan bahwa fungsi tiroid dapat terganggu oleh semua obat antiepilepsi termasuk asam valproat. Meskipun demikian, terganggunya
fungsi tiroid tersebut bersifat reversibel, dimana jika obat dihentikan, akan terjadi perbaikan fungsi tiroid.32
Studi ini merupakan studi yang pertama kali dilakukan di Indonesia untuk menilai faktor risiko terjadinya gangguan fungsi tiroid pada penderita epilepsi idiopatik yang menggunakan asam valproat monoterapi sebagai obat antiepilepsi. Selain itu, penelitian ini merupakan studi yang fokus pada penggunaan asam valproat sebagai obat antiepilepsi. Penelitian ini memberikan manfaat kepada kita yaitu meskipun relatif aman dan stabil, penggunaan asam valproat monoterapi pada usia muda dapat meningkatkan risiko terjadinya gangguan fungsi tiroid pada penderita epilepsi idiopatik. Penggunaan asam valproat dalam jangka waktu 6 sampai 24 bulan pada penelitian ini, tidak memiliki pengaruh terhadap kejadian gangguan fungsi tiroid pada penderita epilepsi idioatik yang menggunakan asam valproat, hal ini dimungkinkan karena prevalensi hipotiroidisme subklinik sebelumnya adalah 26%, sedangkan pada penelitian ini, yang mengalami gangguan fungsi tiroid hanya14.3%
Beberapa keterbatasan dijumpai pada penelitian ini, antara lain adalah tidak dilakukannya pengukuran nilai dasar TSH, T3, dan T4 sebelum menggunakan asam valproat, sehingga kita dapat menyingkirkan apakah sudah dijumpai adanya gangguan hipotiroid sebelumnya. Pemeriksaan lain yang lebih lengkap seperti antibodi antitiroid juga tidak dilakukan pada penelitian ini. Keterbatasan lain adalah usia subjek penelitian masih terlalu
luas, karena gangguan fungsi tiroid lebih bermakna bagi perkembangan anak dengan usia yang lebih muda.
