III. Tinjauan Pustaka
III.6. Diagnosis Banding
Diagnosis banding tumor otak metastasis cukup luas, mencakup tumor primer (glioma, meningioma, limfoma), infeksi (abses serebri, ensefalitis), lesi demielinasi, infark serebral dan perdarahan intraserebral. Sebagian besar tumor metastasis berupa lesi multipel yang menyangat kontras.2
Beberapa penyebab lesi multipel pada otak yang menyangat kontras terlihat pada tabel 3.
Tabel 3. Penyebab Multiple Enhancing Lesion pada Otak Diagnosis banding multiple enhancing lesion pada otak terlihat pada tabel 4.
Gambar 4. Algoritme pasien dengan multiple enhancing lesion
III.7. PENATALAKSANAAN
III.7.1. TERAPI SIMPTOMATIS DAN SUPORTIF
Penatalaksanaan pasien dengan metastasis otak selalu difokuskan pada pilihan
terapi seperti pembedahan, radioterapi dan kemoterapi. Namun begitu manajemen gejala dan perawatan suportif juga sama pentingnya, termasuk pemberian kortikosteroid, penatalaksanaan kejang dan nyeri, penilaian gangguan menelan, penatalaksanaan kejadian tromboemboli, penggunaan antikoagulan yang tepat dan aman, serta evaluasi masalah psikiatrik. Penatalaksaaan suportif yang baik akan meningkatkan kualitas hidup dan memungkinkan pasien untuk berkonsentrasi pada terapinya.4
Seizure dan Terapi Antikonvulsan
Seizure merupakan komplikasi tumor otak yang sering dijumpai dan dapat
mengganggu kualitas hidup karena membatasi aktivitas pasien, dapat menimbulkan cedera yang terkait seizure, mengurangi waktu kerja dan menambah kecemasan pasien, juga akibat efek samping, interaksi obat dan biaya akibat penggunaan obat anti epilepsi (OAE). Sekitar 20 hingga 40% pasien dengan tumor otak metastasis mengalami seizure. Terdapat konsensus
yang menyatakan bahwa tiap pasien dengan tumor otak metastase yang mengalami seizure
harus mendapatkan OAE. (tabel 3). Monoterapi dengan fenitoin, karbamazepin, atau valproat merupakan pilihan awal pada sebagian besar pasien.Pada beberapa pasien, obat kedua harus
aktivitas seizure. Pilihan lain terdiri dari antikonvulsan generasi baru (misalnya levetiracetam, gabapentin, topiramat, zonisamide) dapat ditambahkan.4
Tabel 5. Obat Anti Epilepsi pada Tumor Otak
Dikutip dari : Schiff D, Wen PT. Cancer Neurology in Clinical Practice. New Jersey. 2003.
Kortikosteroid
Penggunaan kortikosteroid seringkali dibutuhkan pada pasien tumor otak metastasis untuk mengendalikan gejala yang disebabkan oleh peningkatan tekanan intrakranial. Edema peritumoral merupakan penyebab utama peningkatan tekanan intrakranial dan dimediasi oleh berbagai mekanisme, termasuk peningkatan permeabilitas yaang dinduksi oleh faktor-faktor yang disekresi oleh tumor dan jaringan sekitar, seperti radikal bebas, asam arakidonat, glutamat, histamin, bradikinin, atrial natriuretic peptide, dan VEGF. Dexamethasone merupakan steroid potensi tinggi yang paling sering digunakan untuk mengatasi edema yang berhubungan dengan tumor otak. Mekanisme dexamethasone dan glukokortikoid lain dalam
mengurangi edema masih belum jelas.Seperti diketahui bahwa tumor otak metastasis memiliki konsentrasi reseptor glukokortikoid yang tinggi. Efek obat-obatan ini tampaknya dimediasi melalui pengikatan dengan reseptor ini yang akhirnya menyebabkan ekspresi gen baru.Inhibisi produksi dan pelepasan faktor vasoaktif yang disekresi oleh sel-sel tumor dan sel-sel endotel, seperti VEGF dan prostasiklin, tampaknya terlibat dalam proses ini. Debagai tambahan, glukokortikoid tampaknya menghambat reaktivitas sel-sel endotel terhadap beberapa substansi yang menginduksi permeabilitas kapiler.4
Pada pasien tumor otak metastase dengan gejala ringan akibat efek massa, direkomendasikan pemberian kortikosteroid dengan dosis 4-8 mg per hari, sedangkan untuk pasien dengan gejala menengah hingga berat direkomendasikan dosis 16 mg atau lebih per hari (level 3). Dexamtehasone merupakan kortikosteroid pilihan dan sebaiknya diturunkan perlahan selama 2 minggu. (level 3). Dexamethasone diturunkan setelah pemberian selama satu minggu dan dihentikan setelah 2 miggu jika memungkinkan.
14
Nyeri Kanker
Nyeri dapat timbul pada tumor otak metastasis. Metastasis pada parenkim otak menyebabkan nyeri dengan meningkatkan tekanan intra kranial (TIK) dan menyebabkan traksi dura. Nyeri kepala biasanya tidak terlokalisasi dengan baik dan sering dirasakan di seluruh kepala. WHO telah menetapkan pendekatan farmakologis dalam tatalaksana nyeri kanker, yang bergantung pada intensitas nyeri, apakah ringan, sedang atau berat. Langkah 1 adalah untuk pasien dengan nyeri ringan atau menengah dan terdiri dari penggunaan analgetik nonopioid, yaitu asetaminofen, salisilat dan nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID). Langkah 2 ditujukan pada pasien dengan nyeri ringan hiingga menengah yang tidak teratasi dengan analgesik onopioid dan untuk pasien dengan nyeri menengah hingga berat saat onset yang terdiri dari opioid potensi rendah yaitu kodein, oxycodone, hydrocodone, dan
propoxyphene. Langkah 3 merupakan opioid potensi tinggi, mencakup morfin, oxycodone,
hydromorphone, levorphanol, methadone dan fentanyl. Langkah 3 ditujukan pada pasien dengan nyeri berat atau yang tidak teratasi dengan opioid potensi rendah. Analgetik ajuvan dapat diberikan bersamaan dengan obat-obat pada langkah 1,2,3. 1
Gambar 2. Langkah Pendekatan Nyeri Kanker
Gambar 5. Langkah Pendekatan Nyeri Kanker
Dikutip dari : Schiff D, Wen PT. Cancer Neurology in Clinical Practice. New Jersey. 2003.
Tabel 6. Analgetik Non Opioid
Tabel 7. Opioid Potensi Rendah
Dikutip dari : Schiff D, Wen PT. Cancer Neurology in Clinical Practice. New Jersey. 2003.
Tabel 8. Opioid Potensi Tinggi
III.7.2. Tindakan Bedah
Tindakan bedah pada metastasis intrakranial memberikan beberapa keuntungan. Pertama, reseksi total menghilangkan efek massa, iritasi otak, dan edema. Karena lesi metastatik tumbuh dengan cara ekspansi dan bukannya invasi ke jaringan otak, maka eksisi dapat memperbaiki disfungsi neurologis yangdisebabkan oleh kompresi ke jaringan otak. Kedua, tindakan bedah memungkinkan diagnosis patologis pada kasus dimana kanker primernya belum diketahui. Keuntungn tindakan bedah harus ditimbang dengan risikonya pada tiap pasien. Operasi harus dipertimbangkan hanya pada pasien yang akan mendapat manfaat dari tindakan bedah. Manfaat dari operasi dalam pengobatan fokus metastasis tunggal telah divalidasi oleh data dari berbagai studi. Tindakanbedah tetap menjadi terapi utama pada pasien dengan metastasis tunggal yang terlalu besar jika hanya diterapi dengan radiosurgery. Peran tindakan bedah pada pasien dengan metastasis multipel masih belum jelas. 6 Tindakan bedah dilakukan jika terdapat efek massa yang signifikan dan /atau debulking diiperlukan untuk menghilangkan gejala dengan segera dan atau meningkatkan kualitas hidup. 9 (tabel)
Tabel 9. Faktor Pertimbangan Keputusan Operasi
Tujuan dari gross total resection (GTR) adalah untuk mengangkat seluruh jaringan tumor dan jaringan normal sekitarnya seminimal mungkin untuk memperoleh batas ynag jelas. Ini biasa dilakukan dengan reseksi mikorsurgikal agar dapat membedakan jaringan tumor dan jarungan normal dengan jelas. Harus dilakukan dengan hati-hati agar tidak mencederai pembuluh darah di sekitarnya yang dapat melalui ata uberdekatan dengan tumor namun memberikan perfusi ke jaringan otak normal.9
Klasifikasi RPA
The Radiation Therapy Oncology Group mengembangkan metode stastistik untuk
mengkategorikan pasien kanker yang dikenal dengan sistem klasifikasi Recursive Partitioning Analysis. Sistem klasifiksi ini berdasarkan usia, skor Karnofsky Performance Scale (KPS) dan luasnya penyakit sistemik. Pasien dengan RPA kelas 1 memiliki usia kurang dari 65 tahun, memiliki skor KPS 70 atau lebih dan tidak memiliki penyakit sistemik atau memiliki penyakit sistemik yang terkontrol. Pasien dengan RPA kelas 2 memiliki usia 65 tahun atau lebih dan memiliki penyakit sistemik yang tidak terkontrol, namun nilai KPS yang lebih dari 70. Pasien dengan KPS kurang dari 70 dikategorikan sebagai RPA kelas 3. Pasien dengan RPA kelas 1 dianggap sebagai kandidat yang baik untuk tindakan kraniotomi, sedangkan pasien dengan RPA kelas 3 dianggap sebagai kandidat yang buruk. Pemilihan pasien dengan RPA kelas 2 kurang begitu jelas, dan membutuhkan pertimbangan yang lebih hati-hati seperti durasi dan faktor risiko medis.
Selama lebih dari 30 tahun, radiosurgery (RS) merupakan pilihan terapi bagi pasien tumor otak. Pada 15 tahun terakhir, RS merupakan pilihan terapeutik yang juga dipertimbangkan pada pasien dengan metastasis otak. Tindakan RS relatif aman dan efektif bagi pasien dengan metastasis otak. Walaupun data kelas I terbatas, sejumlah studi menunjukkan bahwa penambahan RS pada WBRT meningkatkan survival pasien dengan metastasis tunggal, memperbaiki kontrol lokal pada pasin dengan dua hingga empat metastasis dan memperbaiki outcome fungsional pasien.Sejumlah data kelas II dan III juga mendukung penggunaan RS dengan WBRT atau sebagai moterapi dan menunjukkan bahwa efikasinya serupa dengan tindakan bedah.
4
Beberapa studi retrospektif menunjukkan bahwa RS dan tindakan bedah memiliki efektivitas yang sama pada metastasis otak. Tabel berikut menunjukkan risiko dan manfaat tindakan bedah dan RS. Lokasi dan ukuran tumor dan adanya edema merupakan perimbangan yang penting dala memutuskan penggunaan RS atau tindakan bedah. Tumor dengan ukuran
tindakan bedah.Tindakan bedah juga harus dieprtimbangkan pada pasien dengan lesi primer yang tidak diketahui untuk memperoleh diagnosis. Tumor dengan ukuuran kecil (<3 cm) harus diterapi dengan RS jika tumor ini tidak dapat direseksi.8
Tabel 10. Tindakan bedah vs Radiosurgery
Dikutip dari : Sills AK. Current Treatment Approaches to Surgery for Brain Metastases. Neurosurgery. 2005.57. S4-24-32.
Level Rekomendasi
Pembedahan + WBRT vs
Pembedahan saja
1 Pembedahan diikuti WBRT lebih unggul dibanding
pembedahan saja
Pembedaha n + WBRT vs
SRS ± WBRT
2 Efektivitas sama (SRS blm utk lesi > 3 cm atau yg menimbulkan efek massa signifikan)
3 SRS saja memberikan outcome yang hampir sama
dengan pembedahan + WBRT untuk metastasis tunggal
Pembedahan + WBRT vs
WBRT saja
1 Pembedahan diikuti WBRT lebih baik dibanding
WBRT saja pada pasien dengan status performance
Belum cukup bukti untuk membuat rekomendasi pada pasien dengan status performance yang buruk,
penyakit sistemik lanjut atau metastasis multipel
Kalkanis N, et al. The role of surgical resection in the management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol (2010) 96:33–43
Level Rekomendasi
SRS +WBRT vs WBRT
saja 1
SRS + WBRT lebih baik dibandingkan WBRT saja pada pasien dengan metastasis tunggal dan KPS ≥ 70
2
SRS + WBRT lebih baik jika dibandingkan dengan WBRT saja untuk pasien dengan lesi metastatik 1-4 dan KPS ≥ 70
3
SRS + WBRT memberikan survival yang lebih lama dibandingkan WBRT saja pada pasien dengan 2-3 lesi metastatik
4
SRS + WBRT memberikan survival yang lebih lama dibandingkan WBRT pada pasien dengan lesi tunggal atau multipel dengan KPS <70
SRS + WBRT vs WBRT
saja 2
SRS saja memberikan keuntungan yang sama dibandingkan dengan SRS + WBRT
SRS vs WBRT
3
SRS saja lebih unggul dibandingkan WBRT saja pada pasien dengan 1-3 lesi metastatik
Linskey ME, et al. The role of stereotactic radiosurgery in the management of patients with newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol (2010) 96:45–68
III.7.3. Radiasi
Whole brain radiation therapy (WBRT) telah menjadi terapi utama pada tumor otak metastase selama lebih dari 50 tahun dan merupakan terapi paliatif yang paling efektif pada sebagian besar pasien. Isu penting pada penggunaan WBRT adalah mengoptimalkan
efikasinya jika digunakan bersamaan dengan tindakan bedah, radiosurgery, agen
radiosensitizing dan agen kemoterapi. Pendekatan multimodal ini memberikan peningkatan median survival yang signifikan pada banyak pasien. Tindakan bedah dengan atau tanpa WBRT masih menjadi pilihan penting pada pasien dengan metastasis otak tunggal. Walaupun begitu reseksi bedah dikontraindikasikan pada banyak pasien karena kondisi komorbid atau lokasi yang unresectable.10
Level Rekomendasi Pembedahan + WBRT vs
WBRT saja
1 Pembedahan diikuti WBRT lebih baik
dibanding WBRT saja pada pasien dengan status performance yang baik
Belum cukup bukti untuk membuat rekomendasi pada pasien dengan status performance yang buruk, penyakit sistemik lanjut atau metastasis multipel
Dosis optimal WBRT 1 Dosis terbagi/terjadwal tidak menunjukkan
perbedaan signifikan dengan dosis standar WBRT yaitu 30 Gy dalam 10 fraksi
Gaspar LE, et al. The role of whole brain radiation therapy in the management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol (2010) 96:17–32
III.7.4. Kemoterapi
Tumor otak metastasis umumnya menunjukkan respon yang buruk terhadap kemoterapi. Hal ini tampaknya disebabkan oleh beberapa faktor misalnya sifat tumor yang relatif resisten obat, fakta bahwa metastasis otak biasanya dijumpai pada pasien dimana kemoterapi sebelumnya telah gagal dan adanya sawar darah otak.Terdapat sejumlah studi tentang penggunaan temozolamide pada tumor otak metastasis. Agen kemoterapi oral ini telah banyak dgunakan pada terapi highgrade glioma dan menunjukkan penetrasi yang baik pada sawar darah otak. Sejauh ini, efek obat ini masih terbatas. Obat ini lebih efektif jika digunakan dengan kombinasi dengan WBRT atau radiosurgery.6
III.7.5. Pendekatan Terapi
Penatalaksanaan tumor otak metastasis terdiri dari tindakan bedah, radiosurgery (RS), WBRT dan kemoterapi. Belum ada terapi standar, walaupun terdapat panduan umum untuk penatalaksanaan metastasis tunggal,oligometastases (dua atau tiga metastasis), dan multipel (empat atau lebih) dan untuk penyakit rekuren.8
Metastasis Tunggal
Pasien dengan metastasis tunggal dan penyakit sistemik yang terkontrol atau stabil harus diterapi secara agresif dengan tindakan bedah atau RS, kecuali jika faktor prognostik lainnya seperti skor KPS atau penyakit sistemik tidak memungkinkan tindakan yang sangat agresif. Hasil studi menunjukkan bahwa pada pasien dengan prognosis yang baik, tindakan bedah dan radioterapi lebih unggul jika dibandngkan dengan radioterapi saja; begitu pula RS
Pada pasien dengan lesi tunggal dan skor KPS ≥ 70 terapi dengan single-dose SRS bersamaan dengan WBRT menunjukkan survival pasien yang lebih lama jika dibandingkan dengan WBRT saja.(level 1) 15
Oligometastasis
Gambar berikut menunjukkan rekomendasi untuk pasien dengan dua atau tiga lesi metastatik. Seperti hal nya metastasis tunggal, tindakan bedah harus dipertimbangkan pada metastasis dengan efek massa yang signifikan.8
Metastasis Multipel
Penatalaksanaan pasien dengan empat lesi metastatik atau lebih masih terbatas. Secara umum, pasien ini harus menerima terapi paliatif dengan WBRT saja dengan dosis yang standar.Lebih kurang setengah pasien dengan metastasis multipel akhirya meninggal karena perkembangan penyakitnya. Tindakan bedah harus dilakukan pada tumor dengan efek massa dan RS dapat dipertimbangkan pada pasien dengan tumor yang radioresistan.8
Metastasis Rekuren
Pada pasien dengan penyakit rekuren sangat penting utuk melakukan penilaian faktor prognostik (misalnya skor KPS) dan meninjau ulang respon terhadap terapi sebelumnya. Pada pasien dengan respon yang baik terhadap terapi sebelumnya, pemberian terapi ulang harus dipertimbangkan, sedangkan modalitas yang berbeda harus dilakukan pada pasien dengan respon yang buruk (yaitu interval waktu yang singkat antara terapi awal dengan rekurensi).8
Penatalaksanaan Tumor Otak Metastasis yang Berasal dan Kanker Paru
Secara umum, penatalaksanaan terdiri dari tindakan bedah, SRS dan WBRT. Steroid diberikan pada pasien dengan gejala neurologi yang disebabkan oleh tumor. Reseksi bedah diindikasikan untuk memperoleh diagnosis histologis jika diagnosis belum pasti atau jika lesi nya besar dan menyebabkan efek massa, hidrosefalus atau herniasi. Pasien dengan SCLC biasanya memiliki prognosis yang buruk, namun metastasis otak dianggap radiosensitif. Penatalaksanaan pada pasien dengan SCLC adalah PCI (prophylactic cranial irradiation).
The Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group melakukan studi dan menunjukkan bahwa pasien SCLC yang diterapi dengan PCI menunjukkan 3-year survival rate ( 15.3% vs 20.7%) dan insidensi metastasi otak yang lebih rendah (58.33 vs 33.3%) jika dibandingkan dengan pasien SCLC yang tidak mendapatkan PCI. Metastasis SCLC ke otak secara umum merpakan lesi yang radiosensitif. Oleh sebab itu, jika pasien menunjukkan lesi tunggal yang besar, terapi steroid diberikan. Jika gejala membaik, WBRT atau SRS dapat diberikan dengan harapan menghindari tindaan pembedahan bahkan untuk lesi yang besar (misalnya 3 hingga 4.5 cm). Pada pasien dengan NSCLC (seperti adenokarsinoa atau squamous cell carcioma), pengambilan keputusan sedikit lebih rumit. Tindakan bedah tampaknya bukan merupakan pilihan pada pasien dengan NSCLC jika lesi otak kecil. Jika terdapat lesi tunggal dengan ukuran lebih kecil dari 2 atau 3 mm, terapi biasanya ditunda hingga 6 atau 8 minggu dan dilakukan imejing ulang. Penundaan ini memungkinkan lesi
bertambah besar dan memudahkan tindakan SRS dengan lebih akurat. Data juga menunjukkan bahwa SRS adalah metode yang bermanfaat dalam tatalaksana NSCLC yang bermetastasis ke otak, teruatam pada pasien dengan penyakit sistemik yang lanjut, lesi kecil (3 cm atau lebih kecil), atau hingga 5 lesi yang secara medis tidak memungkinkan dilakukan kraniotomi. 13
DAFTAR PUSTAKA
1. Schiff D, Wen PT. Cancer Neurology in Clinical Practice. New Jersey. 2003.
2. De angelis LM, Gutin PH, Leibel SA, Posner JB. Intracranial Tumors: Diagnosis and
treatment. United Kingdom: Martin Dunitz; 2002.
3. Kaye AH, Laws ER. Brain Tumor, 2nd
4. Raizer JJ, Abrey LE. Brain Metastases. New York ; Springer; 2007.
ed. London : Churchiil Livingstone; 2001.
5. Brem S, Panattil JG. An Era of Rapid Advancement: Diagnosis and Treatment of
Metastatic Brain Cancer. 2005. Neurosurgery 57:S4-5-9.
6. Tonn JC. Westphal M, Rutka JT, Grossman SA. Neurooncology of CNS Tumors. Berlin:
Springer. 2006.
7. Young RJ, Sills AK, Brem S.Neuroimaging of Metastatic Brain Disease. Neurosurgery. 2005. S4-10-23.
8. Ewend MG, Elbabaa S, Carey LA. Current Treatment Paradigms for The Management of
Patients With Brain Metastases. Neurosurgery. 2005; 57: S4-54-S4-56.
9. Sills AK. Current Treatment Approaches to Surgery for Brain Metastases. Neurosurgery. 2005.57. S4-24-32.
10.Mehta MP, Khuntia D. Current Strategies in Whole-Brain Radiation Therapy for Brain Metastases. Neurosurgery. 2005. 57; S4-33-S4-44.
11.McDermott MW, Sneed PK. Radiosurgery in Metastatic Brain Cancer. Neurosurgery.
2005; S5-45-S4-53.
12.Peereboom DM. Chemotherapy in Brain Metastases. Neurosurgery. 2005; 57:
S4-54-S4-56.
13.DeMonte F, Gilbert, Mahajan A, et al. Tumors of the Brain and Spine. New York”
Springer. 2007.
14.Ryken TC, McDermott, Robinson PD, et al. The Role of Steroids in The Management of Brain Metastases: A Systematic Review and Evidence-Based Clinical Practice Guideline. J Neurooncol. 2010; 96 : 103-114.
15.Linskey ME, Andrews DW, Asher AL, et al. The role of stereotactic radiosurgery in the management of patients with newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol. 2010; 96 : 45-68.
16.Rojiani MV, Aldina J, Espositi N, et al. Expression of MMP-2 correlates with increased angiogenesiss on CNS metastasis of lung carcinoma. Int J Clin Exp Pathol. 2010; 3 (8): 775-781.
17. Kalkanis N, et al. The role of surgical resection in the management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol. 2010: 96:33–43
18.Linskey ME, et al. The role of stereotactic radiosurgery in the management of patients with newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol. 2010. 96:45–68
19.Gaspar LE, et al. The role of whole brain radiation therapy in the management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol. 2010.96:17–32
LAMPIRAN HEAD CT SCAN
HEAD CT SCAN CONTRAS
