• Tidak ada hasil yang ditemukan

Tumor Otak Metastasis

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2016

Membagikan "Tumor Otak Metastasis"

Copied!
41
0
0

Teks penuh

(1)

TUMOR OTAK METASTASIS

FASIHAH IRFANI FITRI

NIP : 198307212008012007

DEPARTEMEN NEUROLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN USU/RSUP H. ADAM MALIK

MEDAN

(2)
(3)

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 1. Patofisiologi Tumor Otak Metastasis 9

Gambar 2. Gambaran CT scan 16

Gambar 3. Gambar 4.

Gambaran MRI

Algoritme Diagnostik Multiple Enhancing Lesions

16 18

Gambar 5. Langkah pendekatan nyeri kanker 21

Gambar 6. Algoritme Penatalaksanaan Single Metastasis 27

Gambar 7. Algoritme Penatalaksanaan Oligometastasis 27

Gambar 8. Algoritme Penatalaksanaan Multiple Metastasis 28

(4)

DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel 1. Jenis Tumor Primer pada Metastasis Otak 7

Tabel 2. Langkah-langkah Metastasis 10

Tabel 3. Penyebab Multiple Enhancing Lesions 17

Tabel 4. Diagnosis Banding Multiple Enhancing Lesions 17

Tabel 5. Obat Anti Epilepsi pada Tumor Otak Metastasis 19

Tabel 6. Analgetik Non Opioid 21

Tabel 7. Opioid Potensi Rendah 22

Tabel 8. Opioid Potensi Tinggi 22

Tabel 9. Faktor Pertimbangan Keputusan Operasi 23

(5)

I. PENDAHULUAN

I.1. LATAR BELAKANG

Tumor otak metastasis merupakan lesi otak yang cukup sering dijumpai.1-3 Metastasis ke otak merupakan komplikasi sistemik kanker yang paling ditakuti dan merupakan tumor

intrakranial yang paling umum pada orang dewasa.4 Sekitar 15-20% pasien kanker akan

didiagnosis dengan tumor otak metastasis. Insiden dari tumor ini diperkirakan 4.1-11.1 per 100.000 populasi/tahun. Insiden tumor otak metastasis meningkat sejalan dengan semakin majunya terapi sistemik yang memperpanjang angka harapan hidup, semakin banyaknya populasi lanjut usia, meningkatnya insiden kanker paru dan melanoma dan kemampuan MRI dalam mendeteksi metastasis berukuran kecil.1,5,6 Pada orang dewasa, sumber metastasis utama adalah kanker paru, payudara dan melanoma.Metastasis ke parenkim otak merupakan bentuk keterlibatan SSP yang tersering dari kanker sistemik. Penyebaran terutama secara hematogen. Selain itu penyebaran ke parenkim bisa juga terjadi sebagai akibat perluasan dari metastasis tulang yang berdekatan. Metastasis cenderung berada di gray-white matter junction

karena pada daerah ini pembuluh darah berubah ukuran sehingga emboli metastatik dapat terperangkap.1,3 Penatalaksanaan tumor otak metastasis hingga saat ini masih terus menjadi tantangan karena asal metastasis otak yang sangat beragam dan waktu survival yang relatif singkat. 5

I.2. TUJUAN

Laporan kasus ini membahas tentang definisi, epidemiologi, patofisiologi, gambaran klinis dan penatalaksanaan kasus tumor otak metastasis.

I.3. MANFAAT

(6)

II. LAPORAN KASUS

II.1 IDENTITAS

Seorang laki-laki (S), 50 tahun, suku Jawa, menikah, masuk ke RS Adam Malik pada tanggal 22 Juni 2011 dengan keluhan utama penurunan kesadaran.

II.2 ANAMNESE

Keluhan Utama : Penurunan Kesadaran

Telaah : Hal ini dialami OS sejak 7 hari sebelum masuk RS, berlangsung

perlahan-lahan dan semakin memberat dalam 1 hari sebelum MRS, diawali dengan OS bicara ngawur hingga akhirnya OS tidak dapat berkomunikasi. Sebelumnya OS sering mengeluhkan nyeri kepala sejak 5 bulan sebelum masuk RS, berdenyut seluruh kepala yang semakin lama semakin memberat, dan tidak hilang dengan obat penghilang nyeri. Saat itu OS didiagnosis dengan tumor paru kanan dengan metastasis otak dan tidak dilakukan tindakan pengobatan baik berupa tindakan bedah, penyinaran (radiasi) maupun kemoterapi. Riwayat muntah tidak dijumpai. Riwayat kejang tidak dijumpai. Batuk tidak dijumpai. Riwayat merokok dijumpai sejak 30 tahun yang lalu.

Tekanan darah : 110/70 mmHg

Nadi : 108 x/menit, reguler

Pernafasan : 24 x/menit

Temperatur : 36,8 C

Kepala : Normosefalik

Thoraks : Simetris

Jantung : Bunyi Jantung normal, desah (-)

Paru : SP : vesikuler melemah lapangan tengah paru kanan

ST : ronki basah lapangan atas paru kanan dan lapangan atas s.d tengah paru kiri

(7)

Kolumna Vertebralis : Dalam batas normal Leher/Aksilla/Inguinal : Dalam batas normal

II.4. PEMERIKSAAN NEUROLOGIS

Sensorium : GCS 11 (E4M5V2)

Tanda perangsangan meningeal : Tidak dijumpai

Tanda Peningkatan TIK : Nyeri kepala (?), muntah (-), kejang (-)

Kekuatan otot : Sulit dinilai, kesan lateralisasi tidak dijumpai

Reflek Fisiologis Kanan Kiri

Biceps/ Triceps +/+ +/+

KPR / APR +/+ +/+

(8)

Babinski (-) (-)

Gejala Ekstrapiramidal : (-)

Sensibilitas : Sulit dinilai

Fungsi luhur : Sulit dinilai

Tampak lesi bulat hipodens multipel di lobus frontal kanan, parietal kiri dan serebelar kiri. Kortikal sulci dan gyri tidak jelas.

Kesan : Multiple intracranial SOL daerah frontal kanan, parietal kiri dan serebelar kiri dengan hidrosefalus.

3. Head CT Scan dengan kontras (Juni 20110

Tampak lesi hipodens bulat multipel dengan enhancement di lobus frontal kanan, parietal kiri dan serebelar kiri. Kortikal sulci dan gyri tidak jelas.

Kesan : Multiple intracranial SOL daerah frontal kanan, parietal kiri dan serebelar kiri dengan hidrosefalus.

DD: metastatic brain tumor

4. CT Scan Toraks

Kesan : Tumor hilus kanan dengan limfadenopati mediastinum. Metastatic lung disease belum dapat disingkirkan.

5. Konsul Paru (22 Juni 2011)

Diagnosa : Tumor primer Paru Kanan + TB paru Metastasis Paru Kanan Pneumonia Rencana : Bronkoskopi

(9)

Diagnosis Anatomis : Intrakranial Diagnosis Etiologis : SOL

Diagnosis Banding : Penurunan Kesadaran ec : SOL intrakranial

1. Tumor Otak Metastase

2. Tumor Otak Primer

3. Abses Serebri

II.7. PENATALAKSANAAN

1. IVFD Ringer Solution 20 gtt/ menit

2. IVFD Mannitol 20 % 100 cc/ 6 jam

3. Injeksi Ceftriaxone 2 gr/12 jam/IV 4. Injeksi Dexametason 1 amp / 6 jam/IV 5. Injeksi Ranitidin 1 amp / 12 jam/IV 6. Injeksi Fenitoin 1 amp/8 jam/IV

II.8 OPERASI : VP SHUNT (26 Juni 2011)

Insisi semilunar keen point dextra

Lcs jernih, tekanan tinggi Analisa dan kultur

Penatalaksanaan pasca VP Shunt :

- IVFD NaCl 0.9% 20 gtt/i

(10)

- Injeksi Tramadol 1 amp/24 jam - Injeksi Fenitoin 100 gr/8 jam

II.9. KESIMPULAN

Telah diperiksa seorang laki-laki, 50 tahun, datang ke RS Adam Malik dengan keluhan utama penurunan kesadaran. Dari anamnese diperoleh penurunan kesadaran Hal ini dialami OS sejak 7 hari sebelum masuk RS, berlangsung perlahan-lahan dan semakin memberat dalam 1 hari sebelum MRS. Hal ini dialami OS sejak 7 hari sebelum masuk RS, berlangsung perlahan-lahan dan semakin memberat dalam 1 hari sebelum MRS, diawali dengan OS bicara ngawur hingga akhirnya pasien tidak dapat berkomunikasi. Sebelumnya OS sering mengeluhkan nyeri kepala sejak 5 bulan sebelum masuk RS, berdenyut seluruh kepala yang semakin lama semakin memberat, dan tidak hilang dengan obat penghilang nyeri. Saat itu OS didiagnosis dengan tumor paru kanan dengan metastasis otak. Riwayat muntah tidak dijumpai. Riwayat kejang tidak dijumpai. Batuk tidak dijumpai. Riwayat merokok dijumpai sejak 30 tahun yang lalu.

Dari hasil pemeriksaan fisik dijumpai kesadaran GCS 11, vital sign dalam batas normal. Hasil pemeriksaan neurologis pada funduskopi dijumpai papil oedema. Dari hasil pemeriksaan penunjang, dijumpai Head CT-scan menunjukkan kesan multiple intracranial

SOL di daeraj frontal kanan, parietal kiri dan serebelar kiri dengan hidrosefalus. Pemeriksaan laboratorium darah terdapat peningkatan lekosit dan pada pemeriksaan CT Scan toraks dijumpai tumor hilus kanan dengan limfadenopati mediastinum. Metastatic lung disease belum dapat disingkirkan .

II.10. DIAGNOSA AKHIR

Multiple Intracranial SOL (Tumor Otak Metastasis) dengan Hidrosefalus Obstruktif + Tumor Paru Kanan

II. 11. PROGNOSIS

• Ad vitam : dubia ad malam

• Ad functionam : dubia ad malam

(11)

III. TINJAUAN PUSTAKA

III.1. DEFINISI

Tumor otak metastasis merupakan neoplasma yang berasal pada jaringan diluar sistem saraf pusat dan menyebar secara sekunder ke otak.6

III.2. EPIDEMIOLOGI

Tumor otak metastasis merupakan tumor intraserebral yang paling sering dijumpai walaupun insidensi pastinya tidak diketahui. Studi dari Percy et al menemukan insidensi metastasis otak sebesar 11.1 per 100.000. Studi lain menemukan insidensi metastasis otak sebesar 3.4 per 100.000.4 Metastasis otak dijumpai pada 20-40% pasien kanker dan memiliki perbandingan 10:1 dengan tumor otak primer. Diperkirakan 98.000 hingga 170.000 pasien didiagnosis dengan tumor otak metastasis setiap tahunnya di Amerika Serikat. Jenis kanker yang paling sering bermetastasis ke otak adalah kanker paru, yaitu 30-60% dari seluruh metastasis otak. 1,6

Tabel 1. Jenis tumor primer pada tumor otak metastasis

(12)

III.3. PATOFISIOLOGI

Metastasis merupakan proses dinamis yang melibatkan berbagai proses.1-4 (gambar 1). Mekanisme spesifik dan urutan kejadian yang menyebabkan metastasis otak belum sepenuhnya dimengerti. Baik sel kanker yang bermetastasis ke otak maupun lingkungan pada otak itu sendiri memainkan peranan yang penting. Agar sel metastatik dapat meninggalkan tumor primer, sel-sel ini harus memiliki kemampuan untuk melepaskan diri, bersirkulasi dan menginvasi. Penyebaran sel tumor terjadi melalui sistem vaskular atau limfatik. Sebagian besar sel tumor menyebar melalui pembuluh darah atau limfatik (hipotesis hemodinamik) dan tertahan secara mekanik pada kapiler atau nodus limfarik yang pertama kali dijumpai. Sel-sel ini kemudian menjadi lokasi perkembangan tumor. Walaupun begitu, mekanisme ini tidak berlaku untuk seluruh fenomena metastasis. Walaupun otot, ginjal dan kulit merupakan struktur dengan vaskularisasi yang banyak, organ ini jarang menjadi tempat metastasis. Pada tahun 1889, Stephen Paget menganalisa hasil autopsi dari 735 kasus kanker payudara dan menemukan bahwa walaupun aliran darah ke ginjal dan limpa lebih banyak, namun organ hepar merupakan tempat metastasis yang lebih sering. Ia menunjukkan bahwa tampaknya ada karakteristik organ host itu sendiri yang mempengaruhi dimana sel-sel tumor ini akan berkembang. Ini menghasilkan hipotesis “seed and soil”. Ia menyatakan bahwa sel-sel tumor (seed) hanya dapat berkembang jika berada pada organ yang tepat (soil).

Banyak bukti yang mendukung hipotesis seed and soil atau molecular recognition. Sel-sel tumor mencapai organ melalui jalur vaskular dan limfatik. Setelah mencapai organ tertentu, sukses tidaknya sel-sel ini berkembang menjadi tumor bergantung pada kesesuaian

soil’. Satu studi otopsi memprediksi bahwa hipotesis hemodinamik berperan pada 66%

metastase, sedagkan 20% mungkin disebabkan hipotesis molecular recognition. Metastasis lokal tampaknya disebabkan oleh proses hemodinamik, sedangkan penyebaran yang lebih jauh tampaknya disebabkan oleh molecular recognition antara sel-sel tumor dan host

organ.

3,4

(13)

Gambar 1. Patofisiologi Metastasis Otak

Dikutip dari : Raizer JJ, Abrey LE. Brain Metastases. New York ; Springer; 2007

Kaskade Metastatik

Kaskade metastatik adalah rangkaian proses yang terjadi pada proses penyebaran kanker. Tidak semua mekanisme dan faktor yang berperan telah teridentifikasi, namun

sejumlah growth factors, sitokin, mediator imunologis dan jalur molekular tampaknya

memainkan peran. Urutan kejadiannya meliputi: detachment, intravasation, transpor

(14)

Tabel 2. Langkah-langkah Metastasis

Dikutip dari : Raizer JJ, Abrey LE. Brain Metastases. New York ; Springer; 2007

Detachment

Setelah sel normal mengalami perubahan genetik yang mengubahnya menjadi sel tumor, agar dapat bermetastasis, sel tersebut pertama kali harus melepaskan diri sendiri dari massa tumor. Seperti pada sel normal, perlekatan antar sel sebagian besar dimediasi oleh

cadherins. Cadherins merupakan bagian dari kelompok protein permukaan sel yang disebut

cellular adhesion molecules (CAMS). CAMS adalah protein permukaan sel yang

memungkinkan perlekatan sel satu sama lain, atau ke extracelluler matrix (ECM). Dari berbagai jenis cadherins, epitel cadherin (E-chaderin) adalah protein penting yang terlibat dalam interaksi antar sel; pada dasarnya molekul ini merupakan ‘lem’ yang merekatkan

sel-sel ini bersama-sama. Sel-sel-sel tumor menonaktifkan E-chaderin, fase penting pada

detachment. Selain hilangnya E-chaderin, sel-sel tumor mengaktifkan N-cadherin, yang meningkatkan motilitas dan invasi dengan memungkinkan sel tumor untuk melekat dan menginvasi stroma di bawahnya. Kehilangan adhesi adalah langkah penting pada

epithelial-mesenchymal transition (EMT). Down-regulation E-chaderin dan up-regulation N-chaderin

merupakan dua peristiwa kunci yang terjadi selama EMT. Dengan demikian, sel dengan penurunan ekspresi E-chaderin memiliki potensi metastasis yang lebih tinggi. Beberapa bukti

terakhir menunjukkan bahwa up-regulation dari N-cadherin dengan sendirinya dapat

(15)

Intravasasi

Setelah memisahkan diri dari tumor primer, sel-sel tumor yang bermetastasis akan bergerak menuju pembuluh darah kemudian menembus membran endotel dan ECM. ECM berfungsi tidak hanya sebagai penopang untuk sel atasnya, namun juga terlibat dalam

signaling, proliferasi dan mengkoordinasi migrasi. Sel-sel ini memulai proses dengan

melepaskan beberapa faktor untuk menghancurkan membran basal. Matrix metalloproteins

(MMPs) adalah salah satu enzim proteolitik kunci yang terlibat dan dirancang untuk menghancurkan sejumlah protein seperti kolagen, laminin dan fibronektin. Dalam sel non-neoplastik yang secara aktif bermitosis, ini memungkinkan remodelling dari ECM untuk mengakomodasi sel progeni. MMPs telah diklasifikasikan sesuai dengan kemampuan mereka untuk mendegradasi protein tertentu.4

MMP-2 dan MMP-9 dianggap yang paling menonjol dalam perkembangan metastasis. Enzim-enzim ini diklasifikasikan sebagai gelatinases karena kemampuan khusus mereka untuk menghancurkan denaturated kolagen. Peningkatan ekspresi MMP-9 telah ditemukan pada metastasis otak dan tumor otak primer. MMPs menunjukkan keragaman fungsi dan dapat bekerja pada banyak tepat di sepanjang kaskade metastatik termasuk proliferasi , migrasi, diferensiasi, angiogenesis, dan apoptosis sel. Misalnya, MMPs adalah salah satu kekuatan pendorong EMT dan merekajuga dapat bertindak untuk

menghancurkan E-chaderin. Urokinase plasminogen activator (UPA) merupakan protease

aktif lainnya. Jika terikat ke molekul permukaan sel, urokinase aktivator plasminogen

reseptor (uPAR), UPA yang aktif mengkonversi zymogens lainnya menjadi protease aktif. Yang paling penting dari ini adalah plasminogen, yang dipecah menjadi plasmin. Plasmin kemudian dapat mengaktifkan MMPs lainnya, terutama jenis 1,2,3,9 dan 14, atau bisa langsung mencerna fibrin. Seperti MMP-2, kadar uPAR yang timggi dapat menunjukkan perjalanan yang lebih agresif dan prognosis yang buruk. Selain meningkatkan degradasi membran basal, kedua protease juga dianggap dapat mengaktifkan faktor pertumbuhan dan kemokin yang pada akhirnya mendorong tumorigenesis.

4

Studi dari Rojiani et al (2010) pada 28 kasus tumor otak metastasis menemukan bahwa 57.14% tumor metastatik menunjukkan immunoreaktivitas untuk MMP-2, sedangkan 42.86% negatif.16

Transpor dan Embolisasi

(16)

anoikis, bahasa Yunani untuk "tunawisma". Sel-sel metastatik bersifat resisten terhadap anoikis. Over-ekspresi dari integrin-linked kinase (ILK), suatu protein yang terlibat dalam

dow-regulation dari E-chaderin, diperkirakan berkontribusi terhadap resistensi terhadap anoikis. Baru-baru ini, sebuah molekul anti-apoptosis baru, TrkB, juga telah diidentifikasi. TrkB adalah reseptor untuk beberapa protein faktor pertumbuhan yang menginduksi kelangsungan hidup dan diferensiasi sel populasi sel. Sel-sel tumor yang terlepas juga harus menahan serangan dari sel natural killer, makrofag dan elemen lain dari sistem kekebalan tubuh serta bertahan dari kerusakan mekanik dari velocity-related shear forces. Untuk mengatasi ini, sel-sel tumor sering merekatkan dirinya dengan trombosit dan leukosit yang bertindak sebagai pendamping. Selectins, subset lain dari CAMS milik leukosit (L-selectin), platelet (P-selectin) dan sel endotel (E-selectin), memungkinkan sel tumor untuk melekat pada trombosit dan leukosit, sehingga memudahkan transportasi mereka. Sebagian besar metastase mencapai otak melalui pembuluh darah, yaitu, menyebar hematogen. Setelah berjalan melalui sirkulasi vena dan melewati jantung, sel tumor akan menetap di kapiler bed pertama kali dijumpai, yaitu paru-paru. Dari sini, mereka mengikuti sirkulasi ke jantung kiri dan kemudian ke organ lain.Sekitar 20% dari cardiac output adalah ke otak, karena itu, tidak mengejutkan bahwa tumor paru-paru, baik primer atau sekunder, seringkali merupakan sumber metastasis otak. Penyebaran melalui CSS dapat dijumpai pada

beberapa kasus penyebaran leptomeningeal, dan metastasis dural atau parenkim dapat terjadi melalui ekstensi langsung dari tumor basis kranii.4

Metastase otak yang paling ditemukan di perbatasan grey-white matter, di mana pembuluh darah menyempit hingga ke titik kritis untuk menjebak emboli tumor. Selain itu, distribusi aliran darah serebral sebagian besar adalah ke hemisfer otak (80%), kemudian ke serebelum dan batang otak. Dengan demikian, 85% dari metastase otak ditemukan dalam cerebrum, 10-15% di serebelum dan 3% di batang otak.Temuan ini mendukung penyebaran hemodinamik sebagai mekanisme primer yang terlibat. Namun, untuk alasan yang tidak diketahui, tumor gastrointestinal dan pelvis memiliki kecenderungan yang tidak biasa untuk bermetastasis ke fosa posterior; sekitar 50% dari metastase tunggal dari tumor ini dijumpai pada serebelum. Hal ini tampaknya disebabkan oleh karena afinitas molekul antara sel-sel tumor dan lingkungan. Jadi, di otak, pola metastasis dapat dijelaskan dengan hipotesis hemodinamik dan molecular recognition.

(17)

Adhesi

Mikroemboli tumor yang bersirkulasi akhirnya berhenti di suatu vascular bed, proses tertahannya ini berhubungan dengan untuk ukuran tumor, tetapi juga dengan pengikatan sel tumor ke molekul permukaan pada endotel yang disebut addressins endotel. Molekul-molekul ini unik untuk kapiler organ tertentu. Protein ini bertindak sebagai berth untuk sel-sel tumor yeng bersirkulasi yang mengekspresikan protein pelengkap, seperti integrin. Integrin, subset lain dari CAMS, adalah protein integral tertanam dalam membran plasma sel. Peran utamanya terkait dengan perlekatan sitoskeleton selular ke ECM serta transduksi sinyal dari ECM ke sel. Beberapa bukti menunjukkan mereka terlibat dalam adhesi sel tumor ke trombosit selama embolisasi, serta induksi protease seperti MMPs selama intravasasi. CD44 adalah protein membran integral yang memediasi adhesi sel tumor ke endotel di lokasi sekunder. Ekspresinya meningkat pada hampir 50% dari metastase otak, terutama pada payudara, tiroid dan melanoma. E-selektin yang diekspresikan pada sel endotel juga dapat membantu dalam adhesi sel tumor.4

Ekstravasasi

Proses ini, seperti halnya intravasasi, membutuhkan degradasi ECM. Dengan demikian, beberapa faktor yang sama yang terlibat dalam intravasasi, termasuk MMPs dan

UPA, juga terlibat di sini. Salah satu langkah yang lebih penting dalam ekstravasasi melibatkan degradasi proteoglikan heparan sulfat (HSPG) dalam membran basal

dan ECM oleh endoglycosidase heparinase yang mencerna rantai HSPG. Normalnya

diekspresikan oleh trombosit dan leukosit, heparinase juga dapat dihasilkan oleh sel termasuk astrosit dan kanker tertentu seperti prostat. Kompleks UPA-uPAR juga aktif dalam restrukturisasi basement membran dan mengaktifkan protease lainnya. Sel tumor dapat memperoleh akses ke jaringan sekitarnya dengan gaya geser (shear force). Sebuah fokus tumor yang kecil, sekali tertahan di pembuluh darah, dapat mulai berproliferasi dan tumbuh menjadi massa yang memungkinkannya mendorong melalui lapisan sel endotel pembuluh darah untuk berkontak dengan membran basal.

Kolonisasi

4

(18)

dari atau sama dengan 2 mm dalam dimensi terbesar. Dapat dijumpai jumlah yang tak terhitung dari sel ini yang tersebar di seluruh tubuh, tetap dorman sampai mereka mencapai kemampuan untuk berproliferasi. Beberapa bukti menunjukkan bahwa langkah awal dari metastasis relatif mudah, dan langkah terakhir dari kolonisasi ini yang tidak mudah; oleh karena itu, hal ini dianggap sebagai rate-limiting step dari kaskade ini. Satu penelitian menunjukkan bahwa 80% dari sel melanoma disuntikkan ke tikus bertahan sampai titik di mana mereka mencapai ekstravasasi. Namun begitu, kurang dari 3% mikrometastases, dan hanya 1% yang terus membentuk metastase klinis jelas yang jelas.4

Angiogenesis

Semua jaringan, baik neoplastik atau tidak, tergantung pada suplai darah yang cukup. Suatu tumor tidak dapat tumbuh melebihi 1 sampai 2 mm3 jika tidak memperoleh suplai darah sendiri,biasanya melalui angiogenesis. Sejumlah faktor yang menyebabkan pembentukan pembuluh darah baru termasuk vascular endothelial growth factor (VEGF),

basic fibroblast growth factor (bFGF), platelet derived growth factor (PDGF), dan epidermal

growth factor (EGF).VEGF tampaknya adalah yang paling signifikan. VEGF, juga disebut

vascular permeabilitas factor (VPF), memainkan peran penting dalam edema otak yang

berhubungan tumor. VEGF berikatan dengan reseptor pada sel endotel dan menginduksi

neovaskularisasi, meningkatkan permeabilitas dan mengaktifkan UPA. Hal ini juga tampaknya merupakan penanda untuk pertumbuhan dan perkembangan tumor dan dapat berfungsi sebagai suatu penanda prognostik. Angiogenesis adalah proses dengan berbagai langkah. Pertama, sel-sel endotel berproliferasi dan menembus ECM host. Mereka kemudian berkumpul menjadi pembuluh darah yang sangat ireguler dibandingkan dengan jaringan normal. Migrasi dan transformasi sel endotel dapat dimediasi oleh bFGF, yang juga dapat merangsang produksi protease. Pembuluh darah yang baru ini memiliki bentuk yang tidak normal, ukuran bervariasi, dan memiliki orientasi yang tidak teratur. Mereka tidak memiliki

barrier endotel yang tipikal. Sel-sel endotel ini tidak kohesif, dan memiliki tight junction

yang jarang. Faktor-faktor ini menyebabkan pembuluh darah baru menjadi lebih permeabel. Keuntungan dari neovaskularisasi dua kali lipat, karena tidak hanya memungkinkan sel tumor untuk berkembang, tetapi pembuluh darah ini lebih permeabel memungkinkan sel untuk

memasuki sirkulasi dengan mudah dan menyebabkan metastasis. Hypoxic ischemic factor

(19)

faktor lain yang penting untuk meningkatkan oksigenasi termasuk VEGF dan eritropoietin.Pertumbuhan mikrometastasis yang dorman tampaknya ditekan oleh faktor angiogenesis yang dilepaskan dari kanker primer. Saat tumor primer dibuang,mediator anti-angiogenesis mediator dihilangkan dan menyebabkan pertumbuhan metastasis jauh. Sel-sel stroma di sekitarnya juga dapat berfungsi sebagai faktor pro-angiogenesis. Ini termasuk sel endotel yang dapat mengeluarkan angiopoietin, yang merangsang diferensiasi sel, serta makrofag host yang mengekspresikan beberapa faktor pertumbuhan seperti VEGF, TGF-?, dan interleukin-8.4

III.4. GAMBARAN KLINIS

Gejala dan tanda dari tumor metastase ke otak terdiri dari : tanda-tanda akibat peninggian tekanan intrakranial dan tanda-tanda dari iritasi / destruksi fokal neuron. Tanda-tanda dari peninggian tekanan intrakranial meliputi : sakit kepala, muntah dan confusion. Tanda-tanda dari irritasi neuron meliputi: hemiparese, kejang fokal dan ataxia.1-3,6 Nyeri kepala merupakan gejala yang paling sering dijumpai dan lebih sering pada metastasis multipel. Nyeri bersifat menekan dan sering berlokasi di bifrontal. Kelemahan fokal adalah gejala tersering kedua. Seizure fokal atau umum dapat dijumpai pada 10% pasien.

Gejala dan tanda tumor otak metastasis tidak berbeda secara signifikan dengan tumor

otak primer. Terdapat edema yang cukup nyata di sekeliling metastasis, yang sering menyebabkan peningkatan tekanan intrakranial walaupun lesi nya masih kecil.Perbedaan utama tanda klinis tumor primer dan metastasis adalah bahwa metastasis biasanya tumbuh lebih cepat, menimbulkan gejala yang berkembang selama beberapa minggu. Tumor metastasis multipel dapat menunjukkan gejala dan tanda yang unik. Pasien dengan tumor metastasis multipel dapat mengalami penurunan kesadaran yang subakut tanpa tanda lateralisasi. Secara klinis, pasien ini menyerupai pasien dengan ensefalopati metabolik dan hanya dapat dibedakan dengan pemeriksaan neuroimejing. Beberapa tumor metastasis bahkan dapat tidak menunjukkan gejala.Oleh sebab itu, pasien dengan kanker paru atau melanoma harus dievaluasi dengan pemeriksaan imejing.

6

2,3

III.5. PROSEDUR DIAGNOSTIK

(20)

mendeteksi efek massa seperti midline shift atau hidrosefalus. Edema peritumoral akan terlihat sebagai hipodensitas di sekitar tumor hingga ke white matter. 2-4 Pada pemeriksaan CT scan dengan kontras lesi menjadi hiperdens yang menggambarkan kerusakan sawar darah otak, neovaskular dan peningkatan permeabilitas kapiler.Penyangatan di sekitarnya juga dapat dijumpai (gambar) Lesi biasanya bulat, terutama jika berukuran kecil, dan berbatas tegas. Pada MRI, sebagian besar lesi menunjukkan hipointens pada T1, dengan hiperintensitas pada T2 dan FLAIR. (gambar) 2-4,7

Gambar 2. Precontrast- and postcontrast-enhanced CT demonstrates multiple ring-enhancing lesions (thick, peripheral, ringlike) in the left hemisphere with prominent surrounding edema and mass effect in a patient with known lung cancer.

Gambar 3. Gambaran MRI pada tumor otak metastasis

(21)

III.6. DIAGNOSIS BANDING

Diagnosis banding tumor otak metastasis cukup luas, mencakup tumor primer (glioma, meningioma, limfoma), infeksi (abses serebri, ensefalitis), lesi demielinasi, infark serebral dan perdarahan intraserebral. Sebagian besar tumor metastasis berupa lesi multipel yang menyangat kontras.2

Beberapa penyebab lesi multipel pada otak yang menyangat kontras terlihat pada tabel 3.

Tabel 3. Penyebab Multiple Enhancing Lesion pada Otak Diagnosis banding multiple enhancing lesion pada otak terlihat pada tabel 4.

(22)

Gambar 4. Algoritme pasien dengan multiple enhancing lesion

III.7. PENATALAKSANAAN

III.7.1. TERAPI SIMPTOMATIS DAN SUPORTIF

Penatalaksanaan pasien dengan metastasis otak selalu difokuskan pada pilihan

terapi seperti pembedahan, radioterapi dan kemoterapi. Namun begitu manajemen gejala dan perawatan suportif juga sama pentingnya, termasuk pemberian kortikosteroid, penatalaksanaan kejang dan nyeri, penilaian gangguan menelan, penatalaksanaan kejadian tromboemboli, penggunaan antikoagulan yang tepat dan aman, serta evaluasi masalah psikiatrik. Penatalaksaaan suportif yang baik akan meningkatkan kualitas hidup dan memungkinkan pasien untuk berkonsentrasi pada terapinya.4

Seizure dan Terapi Antikonvulsan

Seizure merupakan komplikasi tumor otak yang sering dijumpai dan dapat

mengganggu kualitas hidup karena membatasi aktivitas pasien, dapat menimbulkan cedera yang terkait seizure, mengurangi waktu kerja dan menambah kecemasan pasien, juga akibat efek samping, interaksi obat dan biaya akibat penggunaan obat anti epilepsi (OAE). Sekitar 20 hingga 40% pasien dengan tumor otak metastasis mengalami seizure. Terdapat konsensus

yang menyatakan bahwa tiap pasien dengan tumor otak metastase yang mengalami seizure

(23)

aktivitas seizure. Pilihan lain terdiri dari antikonvulsan generasi baru (misalnya levetiracetam, gabapentin, topiramat, zonisamide) dapat ditambahkan.4

Tabel 5. Obat Anti Epilepsi pada Tumor Otak

Dikutip dari : Schiff D, Wen PT. Cancer Neurology in Clinical Practice. New Jersey. 2003.

Kortikosteroid

(24)

mengurangi edema masih belum jelas.Seperti diketahui bahwa tumor otak metastasis memiliki konsentrasi reseptor glukokortikoid yang tinggi. Efek obat-obatan ini tampaknya dimediasi melalui pengikatan dengan reseptor ini yang akhirnya menyebabkan ekspresi gen baru.Inhibisi produksi dan pelepasan faktor vasoaktif yang disekresi oleh sel-sel tumor dan sel-sel endotel, seperti VEGF dan prostasiklin, tampaknya terlibat dalam proses ini. Debagai tambahan, glukokortikoid tampaknya menghambat reaktivitas sel-sel endotel terhadap beberapa substansi yang menginduksi permeabilitas kapiler.4

Pada pasien tumor otak metastase dengan gejala ringan akibat efek massa, direkomendasikan pemberian kortikosteroid dengan dosis 4-8 mg per hari, sedangkan untuk pasien dengan gejala menengah hingga berat direkomendasikan dosis 16 mg atau lebih per hari (level 3). Dexamtehasone merupakan kortikosteroid pilihan dan sebaiknya diturunkan perlahan selama 2 minggu. (level 3). Dexamethasone diturunkan setelah pemberian selama satu minggu dan dihentikan setelah 2 miggu jika memungkinkan.

14

Nyeri Kanker

Nyeri dapat timbul pada tumor otak metastasis. Metastasis pada parenkim otak menyebabkan nyeri dengan meningkatkan tekanan intra kranial (TIK) dan menyebabkan traksi dura. Nyeri kepala biasanya tidak terlokalisasi dengan baik dan sering dirasakan di

seluruh kepala. WHO telah menetapkan pendekatan farmakologis dalam tatalaksana nyeri kanker, yang bergantung pada intensitas nyeri, apakah ringan, sedang atau berat. Langkah 1 adalah untuk pasien dengan nyeri ringan atau menengah dan terdiri dari penggunaan analgetik nonopioid, yaitu asetaminofen, salisilat dan nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID). Langkah 2 ditujukan pada pasien dengan nyeri ringan hiingga menengah yang tidak teratasi dengan analgesik onopioid dan untuk pasien dengan nyeri menengah hingga berat saat onset yang terdiri dari opioid potensi rendah yaitu kodein, oxycodone, hydrocodone, dan

propoxyphene. Langkah 3 merupakan opioid potensi tinggi, mencakup morfin, oxycodone,

(25)

Gambar 2. Langkah Pendekatan Nyeri Kanker

Gambar 5. Langkah Pendekatan Nyeri Kanker

Dikutip dari : Schiff D, Wen PT. Cancer Neurology in Clinical Practice. New Jersey. 2003.

Tabel 6. Analgetik Non Opioid

(26)

Tabel 7. Opioid Potensi Rendah

Dikutip dari : Schiff D, Wen PT. Cancer Neurology in Clinical Practice. New Jersey. 2003.

Tabel 8. Opioid Potensi Tinggi

(27)

III.7.2. Tindakan Bedah

Tindakan bedah pada metastasis intrakranial memberikan beberapa keuntungan. Pertama, reseksi total menghilangkan efek massa, iritasi otak, dan edema. Karena lesi metastatik tumbuh dengan cara ekspansi dan bukannya invasi ke jaringan otak, maka eksisi dapat memperbaiki disfungsi neurologis yangdisebabkan oleh kompresi ke jaringan otak. Kedua, tindakan bedah memungkinkan diagnosis patologis pada kasus dimana kanker primernya belum diketahui. Keuntungn tindakan bedah harus ditimbang dengan risikonya pada tiap pasien. Operasi harus dipertimbangkan hanya pada pasien yang akan mendapat manfaat dari tindakan bedah. Manfaat dari operasi dalam pengobatan fokus metastasis tunggal telah divalidasi oleh data dari berbagai studi. Tindakanbedah tetap menjadi terapi utama pada pasien dengan metastasis tunggal yang terlalu besar jika hanya diterapi dengan radiosurgery. Peran tindakan bedah pada pasien dengan metastasis multipel masih belum jelas. 6 Tindakan bedah dilakukan jika terdapat efek massa yang signifikan dan /atau debulking diiperlukan untuk menghilangkan gejala dengan segera dan atau meningkatkan kualitas hidup. 9 (tabel)

Tabel 9. Faktor Pertimbangan Keputusan Operasi

(28)

Tujuan dari gross total resection (GTR) adalah untuk mengangkat seluruh jaringan tumor dan jaringan normal sekitarnya seminimal mungkin untuk memperoleh batas ynag jelas. Ini biasa dilakukan dengan reseksi mikorsurgikal agar dapat membedakan jaringan tumor dan jarungan normal dengan jelas. Harus dilakukan dengan hati-hati agar tidak mencederai pembuluh darah di sekitarnya yang dapat melalui ata uberdekatan dengan tumor namun memberikan perfusi ke jaringan otak normal.9

Klasifikasi RPA

The Radiation Therapy Oncology Group mengembangkan metode stastistik untuk

mengkategorikan pasien kanker yang dikenal dengan sistem klasifikasi Recursive Partitioning

Analysis. Sistem klasifiksi ini berdasarkan usia, skor Karnofsky Performance Scale (KPS) dan luasnya penyakit sistemik. Pasien dengan RPA kelas 1 memiliki usia kurang dari 65 tahun, memiliki skor KPS 70 atau lebih dan tidak memiliki penyakit sistemik atau memiliki penyakit sistemik yang terkontrol. Pasien dengan RPA kelas 2 memiliki usia 65 tahun atau lebih dan memiliki penyakit sistemik yang tidak terkontrol, namun nilai KPS yang lebih dari 70. Pasien dengan KPS kurang dari 70 dikategorikan sebagai RPA kelas 3. Pasien dengan RPA kelas 1 dianggap sebagai kandidat yang baik untuk tindakan kraniotomi, sedangkan pasien dengan RPA kelas 3 dianggap sebagai kandidat yang buruk. Pemilihan pasien dengan RPA kelas 2

kurang begitu jelas, dan membutuhkan pertimbangan yang lebih hati-hati seperti durasi dan faktor risiko medis.

Selama lebih dari 30 tahun, radiosurgery (RS) merupakan pilihan terapi bagi pasien tumor otak. Pada 15 tahun terakhir, RS merupakan pilihan terapeutik yang juga dipertimbangkan pada pasien dengan metastasis otak. Tindakan RS relatif aman dan efektif bagi pasien dengan metastasis otak. Walaupun data kelas I terbatas, sejumlah studi menunjukkan bahwa penambahan RS pada WBRT meningkatkan survival pasien dengan metastasis tunggal, memperbaiki kontrol lokal pada pasin dengan dua hingga empat metastasis dan memperbaiki outcome fungsional pasien.Sejumlah data kelas II dan III juga mendukung penggunaan RS dengan WBRT atau sebagai moterapi dan menunjukkan bahwa efikasinya serupa dengan tindakan bedah.

4

Beberapa studi retrospektif menunjukkan bahwa RS dan tindakan bedah memiliki efektivitas yang sama pada metastasis otak. Tabel berikut menunjukkan risiko dan manfaat tindakan bedah dan RS. Lokasi dan ukuran tumor dan adanya edema merupakan perimbangan yang penting dala memutuskan penggunaan RS atau tindakan bedah. Tumor dengan ukuran

(29)

tindakan bedah.Tindakan bedah juga harus dieprtimbangkan pada pasien dengan lesi primer yang tidak diketahui untuk memperoleh diagnosis. Tumor dengan ukuuran kecil (<3 cm) harus diterapi dengan RS jika tumor ini tidak dapat direseksi.8

Tabel 10. Tindakan bedah vs Radiosurgery

Dikutip dari : Sills AK. Current Treatment Approaches to Surgery for Brain Metastases. Neurosurgery. 2005.57. S4-24-32.

Level Rekomendasi

Pembedahan + WBRT vs

Pembedahan saja

1 Pembedahan diikuti WBRT lebih unggul dibanding

pembedahan saja

Pembedaha n + WBRT vs

SRS ± WBRT

2 Efektivitas sama (SRS  blm utk lesi > 3 cm atau yg menimbulkan efek massa signifikan)

3 SRS saja memberikan outcome yang hampir sama

dengan pembedahan + WBRT untuk metastasis tunggal

Pembedahan + WBRT vs

WBRT saja

1 Pembedahan diikuti WBRT lebih baik dibanding

WBRT saja pada pasien dengan status performance

(30)

Belum cukup bukti untuk membuat rekomendasi pada pasien dengan status performance yang buruk,

penyakit sistemik lanjut atau metastasis multipel

Kalkanis N, et al. The role of surgical resection in the management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol (2010) 96:33–43

Level Rekomendasi

SRS +WBRT vs WBRT

saja 1

SRS + WBRT lebih baik dibandingkan WBRT saja pada pasien dengan metastasis tunggal dan KPS ≥ 70

2

SRS + WBRT lebih baik jika dibandingkan dengan WBRT saja untuk pasien dengan lesi metastatik 1-4 dan KPS ≥ 70

3

SRS + WBRT memberikan survival yang lebih lama dibandingkan WBRT saja pada pasien dengan 2-3 lesi metastatik

4

SRS + WBRT memberikan survival yang lebih lama dibandingkan WBRT pada pasien dengan lesi tunggal atau multipel dengan KPS <70

SRS + WBRT vs WBRT

saja 2

SRS saja memberikan keuntungan yang sama dibandingkan dengan SRS + WBRT

SRS vs WBRT

3

SRS saja lebih unggul dibandingkan WBRT saja pada pasien dengan 1-3 lesi metastatik

Linskey ME, et al. The role of stereotactic radiosurgery in the management of patients with newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol (2010) 96:45–68

III.7.3. Radiasi

Whole brain radiation therapy (WBRT) telah menjadi terapi utama pada tumor otak metastase selama lebih dari 50 tahun dan merupakan terapi paliatif yang paling efektif pada sebagian besar pasien. Isu penting pada penggunaan WBRT adalah mengoptimalkan

efikasinya jika digunakan bersamaan dengan tindakan bedah, radiosurgery, agen

(31)

Level Rekomendasi

Pembedahan + WBRT vs WBRT saja

1 Pembedahan diikuti WBRT lebih baik

dibanding WBRT saja pada pasien dengan status performance yang baik

Belum cukup bukti untuk membuat rekomendasi pada pasien dengan status performance yang buruk, penyakit sistemik lanjut atau metastasis multipel

Dosis optimal WBRT 1 Dosis terbagi/terjadwal tidak menunjukkan

perbedaan signifikan dengan dosis standar WBRT yaitu 30 Gy dalam 10 fraksi

Gaspar LE, et al. The role of whole brain radiation therapy in the management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol (2010) 96:17–32

III.7.4. Kemoterapi

Tumor otak metastasis umumnya menunjukkan respon yang buruk terhadap kemoterapi. Hal ini tampaknya disebabkan oleh beberapa faktor misalnya sifat tumor yang relatif resisten obat, fakta bahwa metastasis otak biasanya dijumpai pada pasien dimana kemoterapi sebelumnya telah gagal dan adanya sawar darah otak.Terdapat sejumlah studi tentang penggunaan temozolamide pada tumor otak metastasis. Agen kemoterapi oral ini telah banyak dgunakan pada terapi highgrade glioma dan menunjukkan penetrasi yang baik pada sawar darah otak. Sejauh ini, efek obat ini masih terbatas. Obat ini lebih efektif jika digunakan dengan kombinasi dengan WBRT atau radiosurgery.6

III.7.5. Pendekatan Terapi

Penatalaksanaan tumor otak metastasis terdiri dari tindakan bedah, radiosurgery (RS), WBRT dan kemoterapi. Belum ada terapi standar, walaupun terdapat panduan umum untuk penatalaksanaan metastasis tunggal,oligometastases (dua atau tiga metastasis), dan multipel (empat atau lebih) dan untuk penyakit rekuren.8

Metastasis Tunggal

Pasien dengan metastasis tunggal dan penyakit sistemik yang terkontrol atau stabil harus diterapi secara agresif dengan tindakan bedah atau RS, kecuali jika faktor prognostik lainnya seperti skor KPS atau penyakit sistemik tidak memungkinkan tindakan yang sangat agresif. Hasil studi menunjukkan bahwa pada pasien dengan prognosis yang baik, tindakan bedah dan radioterapi lebih unggul jika dibandngkan dengan radioterapi saja; begitu pula RS

(32)

Pada pasien dengan lesi tunggal dan skor KPS ≥ 70 terapi dengan single-dose SRS bersamaan dengan WBRT menunjukkan survival pasien yang lebih lama jika dibandingkan dengan WBRT saja.(level 1) 15

Oligometastasis

(33)

Metastasis Multipel

(34)

Metastasis Rekuren

(35)

Penatalaksanaan Tumor Otak Metastasis yang Berasal dan Kanker Paru

Secara umum, penatalaksanaan terdiri dari tindakan bedah, SRS dan WBRT. Steroid diberikan pada pasien dengan gejala neurologi yang disebabkan oleh tumor. Reseksi bedah diindikasikan untuk memperoleh diagnosis histologis jika diagnosis belum pasti atau jika lesi nya besar dan menyebabkan efek massa, hidrosefalus atau herniasi. Pasien dengan SCLC biasanya memiliki prognosis yang buruk, namun metastasis otak dianggap radiosensitif. Penatalaksanaan pada pasien dengan SCLC adalah PCI (prophylactic cranial irradiation).

The Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group melakukan studi dan menunjukkan bahwa pasien SCLC yang diterapi dengan PCI menunjukkan 3-year survival rate ( 15.3% vs 20.7%) dan insidensi metastasi otak yang lebih rendah (58.33 vs 33.3%) jika dibandingkan dengan pasien SCLC yang tidak mendapatkan PCI. Metastasis SCLC ke otak

(36)
(37)

DAFTAR PUSTAKA

1. Schiff D, Wen PT. Cancer Neurology in Clinical Practice. New Jersey. 2003.

2. De angelis LM, Gutin PH, Leibel SA, Posner JB. Intracranial Tumors: Diagnosis and

treatment. United Kingdom: Martin Dunitz; 2002.

3. Kaye AH, Laws ER. Brain Tumor, 2nd

4. Raizer JJ, Abrey LE. Brain Metastases. New York ; Springer; 2007.

ed. London : Churchiil Livingstone; 2001.

5. Brem S, Panattil JG. An Era of Rapid Advancement: Diagnosis and Treatment of

Metastatic Brain Cancer. 2005. Neurosurgery 57:S4-5-9.

6. Tonn JC. Westphal M, Rutka JT, Grossman SA. Neurooncology of CNS Tumors. Berlin:

Springer. 2006.

7. Young RJ, Sills AK, Brem S.Neuroimaging of Metastatic Brain Disease. Neurosurgery. 2005. S4-10-23.

8. Ewend MG, Elbabaa S, Carey LA. Current Treatment Paradigms for The Management of

Patients With Brain Metastases. Neurosurgery. 2005; 57: S4-54-S4-56.

9. Sills AK. Current Treatment Approaches to Surgery for Brain Metastases. Neurosurgery. 2005.57. S4-24-32.

10.Mehta MP, Khuntia D. Current Strategies in Whole-Brain Radiation Therapy for Brain

Metastases. Neurosurgery. 2005. 57; S4-33-S4-44.

11.McDermott MW, Sneed PK. Radiosurgery in Metastatic Brain Cancer. Neurosurgery.

2005; S5-45-S4-53.

12.Peereboom DM. Chemotherapy in Brain Metastases. Neurosurgery. 2005; 57:

S4-54-S4-56.

13.DeMonte F, Gilbert, Mahajan A, et al. Tumors of the Brain and Spine. New York”

Springer. 2007.

14.Ryken TC, McDermott, Robinson PD, et al. The Role of Steroids in The Management of Brain Metastases: A Systematic Review and Evidence-Based Clinical Practice Guideline. J Neurooncol. 2010; 96 : 103-114.

15.Linskey ME, Andrews DW, Asher AL, et al. The role of stereotactic radiosurgery in the management of patients with newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol. 2010; 96 : 45-68.

(38)

17. Kalkanis N, et al. The role of surgical resection in the management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol. 2010: 96:33–43

18.Linskey ME, et al. The role of stereotactic radiosurgery in the management of patients with newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol. 2010. 96:45–68

(39)
(40)

HEAD CT SCAN CONTRAS

(41)

Gambar

Tabel 1. Jenis tumor primer pada tumor otak metastasis
Tabel 2. Langkah-langkah Metastasis
Gambar 2. Precontrast- and postcontrast-enhanced CT demonstrates multiple ring-enhancing lesions (thick, peripheral, ringlike) in the left hemisphere with prominent surrounding edema and mass effect in a patient with known lung cancer
Gambar 4. Algoritme pasien dengan multiple enhancing lesion
+7

Referensi

Dokumen terkait

Cara lain tersebut adalah dengan mengingatkan kembali secara terus menerus adanya sisi lain dari keberagamaan yang relatif tersebut yaitu, adanya pola-pola umum, mendasar

Kemitraan LPTK Unsyiah dan UIN Ar Raniry dengan USAID PRIORITAS telah mengembangkan berbagai bentuk kerja sama, di antaranya (1) Menguatkan program praktik mengajar untuk

Penanggung akan membayar ganti rugi kepada Tertanggung sampai dengan jumlah manfaat maksimal sebesar Rp 6.500.000 (enam juta lima ratus ribu Rupiah) untuk

Penelitian ini dilakukan untuk mengkaji dan mengidentifikasi pengaruh komunikasi online, komentar para pembeli, dan jaminan operator C2C terhadap pengalaman pada atribut

Aplikasi yang diinstalasi terdiri dari 9 (sembilan) form yaitu form menu, data ukuran, kemasan, master produk, master konsumen, input data permintaan, input data

Selanjutnya pada Aspek ketiga penulis akan melakukan kegiatan analisis dengan menggunakan teori pertuturan yang ada. Dalam kegiatan ini penulis akan menjelaskan

“ Asuransi atau pertanggungan adalah perjanjian antara dua pihak lebih dengan mana pihak penanggung mengikatkan diri kepada tertanggung, dengan menerima premi, untuk