I II III IV V VI VII VIII IX X XI
HASIL DAN PEMBAHASAN
4.1. Hasil Penelitian
4.1.3. Eksaserbasi, efek samping dan terapi B2 agonist kerja cepat IDT sampai hari ke-
Kejadian eksaserbasi sampai hari ke-30 penelitian pada kelompok perlakuan 2 orang (15,4%) eksaserbasi ringan. Pada kelompok kontrol 3 orang (23,1%) eksaserbasi ringan, 1 orang (7,7%) eksaserbasi sedang, 2 orang(15,4%) eksaserbasi berat. Hasil uji statistik menunjukkan tidak ada perbedaan bermakna eksaserbasi sampai hari ke-30 antara kelompok perlakuan dan kelompok kontrol (p= 0,252). Data ini dapat dilihat pada tabel 4.9 dan gambar 4.6
Tabel 4.9. Kejadian eksaserbasi sampai hari ke-30 pada subyek penelitian Perlakuan Kontrol Derajat n % n % p* Tidak ada 11 84,6 7 53,8 Ringan 2 15,4 3 23,1 Sedang - - 1 7,7 Berat - - 2 15,4 Eksaserbasi hari ke-30 Jumlah 13 100 13 100 0,252 *uji chi-square
Efek samping sampai hari ke-30 penelitian pada kelompok perlakuan berupa mulut kering 1 orang (7,7%). Efek samping sampai hari ke-30 penelitian pada kelompok kontrol berupa mulut kering 2 orang (15,4%), tenggorokkan gatal 1 orang (7,7%). Hasil uji statistik pada kelompok perlakuan dan kelompok kontrol menunjukkan tidak ada perbedaan bermakna efek samping sampai hari ke-30 (p=0,469). Data ini dapat dilihat pada tabel 4.10.
Tabel 4.10. Kejadian efek samping sampai hari ke-30 pada subyek penelitian Perlakuan Kontrol Keluhan n % n % p* Tidak ada 12 92,3 10 76,9 Pusing - - - - Mulut kering 1 7,7 2 15,4 Tenggorokkan gatal - - 1 7,7 Berdebar-debar - - - - Efek samping hari ke-30 Jumlah 13 100 13 100 0,469 *uji chi-square
Penggunaan β2 agonist kerja singkat IDT sampai hari ke-30 pada kelompok perlakuan
sebanyak 1 kali per hari adalah 10 orang(76,9%), 2 kali per hari 3 orang(61,5%). Penggunaan β2
agonist IDT sampai hari ke-30 pada kelompok kontrol sebanyak 2 kali per hari adalah 7 orang(53,8%), 3 kali per hari 6 orang(46,2%). Hasil uji statistik pada kelompok perlakuan dengan kelompok kontrol menunjukkan ada perbedaan bermakna penggunaan β2 agonist IDT sampai hari ke-30 (p= 0,001). Data ini dapat dilihat pada tabel 4.11.
Tabel 4.11. Penggunaan β2 agonist IDT sebaga pelega sampai hari ke-30 pada subyek penelitian
Perlakuan Kontrol Penggunaan harian β2
agonist IDT hari ke-30
n % n % p*
1 kali per hari 10 76,9 - -
2 kali per hari 3 23,1 7 53,8
3 kali per hari - - 6 46,2
Jumlah 13 100 13 100
0,001
4.2. Pembahasan
Pada penelitian ini jumlah seluruh subyek penelitian 26 orang PPOK stabil yang dibagi menjadi 2 kelompok yaitu kelompok perlakuan (mendapatkan inhalasi kombinasi salmeterol/flutikason propionat dalam bentuk diskus) dan kelompok kontrol (mendapatkan inhalasi plasebo dalam bentuk diskus). Seluruh subyek penelitian berjenis kelamin laki-laki. Penelitian Yunus dkk di RS. Persahabatan mendapatkan subyek penelitian yang berjenis kelamin laki-laki (92,8%) dibandingkan dengan jenis kelamin perempuan (7,2%). Berdasarkan data ini dapat digambarkan bahwa pasien PPOK lebih banyak pada jenis kelamin laki-laki. Hal ini dimungkinkan karena kebiasaan merokok lebih tinggi pada jenis kelamin laki-laki. Sebaran rerata umur subyek penelitian 68,38 tahun(SD 8,471) pada kelompok perlakuan dan kelompok kontrol 64,15 tahun(SD 8,275). Berdasarkan data ini dapat disimpulkan pasien PPOK paling banyak berumur diatas 45 tahun. Penelitian yang dilakukan oleh Abidin dkk di RSUP Persahabatan mendapatkan rerata umur pasien PPOK yang diteliti yaitu 66,2 tahun(SD 4,8) pada kelompok perlakuan dan 65,2 tahun(SD 5,1) pada kelompok kontrol. Sementara Riyadi dkk mendapatkan rerata umur pada kelompok perlakuan 64,3 tahun sedangkan pada kelompok kontrol 67,2 tahun.38 Di Indonesia Insiden PPOK sebanyak 15,7% pada kelompok umur 30-39 tahun dan 19,3% pada kelompok umur 40-54 tahun pada 250.000 responden.39
Dalam penelitian ini derajat PPOK dibagi berdasarkan kriteria GOLD 2003. Sebaran subyek penelitian berdasarkan derajat PPOK pada penelitian ini tidak dijumpai perbedaan bermakna pada kelompok perlakuan dengan kelompok kontrol. Rerata derajat PPOK pada kelompok perlakuan 3,15±0,376 atau derajat berat dan pada kelompok kontrol 3,08±0,494 atau derajat berat. Hal ini tidak berbeda dengan penelitian yang dilakukan oleh Ario dkk di RSUP. Persahabatan, seluruh subyek penelitian mempunyai derajat 3 atau derajat berat.5
Rerata jumlah rokok yang dihisap tidak berbeda bermakna antara kelompok perlakuan 437,23±140,411 batang per tahun dan pada kelompok kontrol 435,69±130,908 batang per tahun. Pada penelitian yang dilakukan oleh Retno dkk di RSUP. Persahabatan Jakarta didapat rerata jumlah rokok yang dihisap pada kelompok perlakuan 521 batang per tahun dan pada kelompok kontrol 665 batang per tahun. Dari riwayat merokok tidak dijumpai berbeda bermakna antara kelompok perlakuan dan kelompok kontrol. Didapat rerata masih merokok 23,1% dan berhenti merokok 76,9% pada kelompok perlakuan. Pada kelompok kontrol masih merokok 15,4% dan berhenti merokok 84,6%. Suatu penelitian mengatakan perokok 30 kali lebih rentan terkena PPOK dibandingkan pada bukan perokok. Pada penelitian di Timur Tengah dilaporkan bahwa PPOK terjadi pada 29,5% perokok, 19,4% pada bekas perokok dan pada bukan perokok hanya 7,4%. Efek utama kerusakan paru yang disebabkan merokok adalah terbatasnya aliran udara kronik dan hipersekresi mukus yang berhubungan dengan inflamasi saluran napas.39
PPOK merupakan penyakit yang memiliki karakteristik inflamasi dan obstruksi jalan napas dengan progresif simptom yang kronik. Penggunaan terapi kombinasi termasuk LABA seperti salmeterol dan kortikosteroid inhalasi seperti flutikason propionat, dapat mengurangi obstruksi aliran udara dan meningkatkan status kesehatan pada pasien PPOK. Dari beberapa penelitian terdahulu didapatkan bahwa dibandingkan plasebo, kombinasi salmetrol/flutikason propionat meningkatkan fungsi paru secara signifikan dan mengurangi gejala klinis pada penelitian yang dilakukan oleh Jin-Ping Zheng dkk di Cina. Setelah 24 minggu pengobatan, rerata peningkatan VEP1 adalah 180 ml dan lebih tinggi 65 ml pada kelompok yang diberikan kombinasi salmeterol/flutikason propionat dibandingkan dengan kelompok plasebo.35 Penelitian yang dilakukan oleh Hanania dkk yang membandingkan pemberian kombinasi salmeterol/flutikason propionat dengan flutikason propionat tunggal, salmeterol tunggal dan plasebo pada pasien PPOK
stabil dan melakukan evaluasi 4 minggu kemudian mendapatkan peningkatan VEP1 (281 ml) dibandingkan flutikason propionat tunggal (147 ml), salmeterol tunggal (200 ml) dan plasebo (58 ml).9 Terzano dkk meneliti pasien PPOK stabil yang diberikan kombinasi salmeterol/flutikason propionat selama 12 minggu mendapatkan peningkatan VEP1 bertambah 12% dan 200 ml pada subyek penelitian. Secara statistik tidak dijumpai perbedaan yang signifikan antara pasien PPOK ringan dibandingkan PPOK sedang, tetapi dijumpai perbedaan signifikan antara pasien PPOK ringan dibandingkan PPOK berat.24 Chung yang melakukan analisis terhadap berbagai penelitian yang memberikan kombinasi salmeterol/flutikason propionat pada pasien PPOK stabil mendapatkan pada penelitian yang dilakukan oleh Mahler dkk terhadap pemberian kombinasi salmeterol/flutikason propionat selama 24 minggu terjadi peningkatan VEP1 sekitar 261 ml.36 Pada penelitian ini setelah pemberian inhalasi kombinasi salmeterol 50µg/ flutikason propionat 500µg selama 30 hari (1 bulan) didapatkan peningkatan VEP1 akhir pada kelompok perlakuan sebesar -249,231 ml(SD 123,387) dibandingkan VEP1 awal dan terdapat perbedaan bermakna secara statistik antara VEP1 awal dibandingkan VEP1 akhir (p<0,001). Sementara itu tidak terdapat perbedaan yang bermakna secara statistik antara VEP1 akhir kelompok perlakuan dengan VEP1 akhir kelompok kontrol (p<0,322). Jin-Ping Zheng dkk mendapatkan FEV1 setelah bronkodilasi meningkat secara signifikan pada kelompok yang diberikan salmeterol/flutikason dibandingkan kelompok plasebo. Perbedaan respon VEP1 setelah bronkodilasi antara kelompok perlakuan dengan kontrol tidak bermakna secara signifikan pada pasien yang bukan perokok. Hal ini mengindikasikan terapi salmeterol/flutikason propionat lebih efektif diberikan pada pasien perokok.35
Pada penelitian ini dilakukan penilaian kualitas hidup pasien PPOK dengan menggunakan alat ukur SGRQ. Adanya respon klinis ditunjukkan perubahan angka 4 unit (sedikit), 8 unit
(sedang), dan 12 unit (besar) dengan penilaian SGRQ. Angka yang tinggi mengindikasikan suatu kualitas hidup yang rendah.40 Kombinasi inhalasi salmeterol 50µg/flutikasone propionat 500µg dalam bentuk diskus selama 30 hari (1 bulan) dalam penelitian ini meningkatkan kualitas hidup yang sangat besar pada kelompok perlakuan ditandai dengan penurunan angka SGRQ sebesar
17,146 U ± 3,498 (peningkatan kualitas hidup) pada kelompok perlakuan, sedangkan pada kelompok kontrol terjadi peningkatan angka SGRQ sebesar -0,158 U ± 2,205 (penurunan kualitas hidup). Rerata kualitas hidup dengan menggunakan alat ukur COPD Assessment Test (CAT) pada penelitian ini setelah 30
hari (1 bulan) yaitu 15,69 U (SD 4,922) yang berati tingkatan medium (10-20). Jin-ping dkk mendapatkan perubahan SGRQ pada kelompok pasien yang diberikan kombinasi salmeterol/flitikason sebesar 9,67 U lebih rendah (peningkatan kualitas hidup) setelah pemberian terapi selama 24 minggu.35 Caverley dkk
mendapatkan perubahan SGRQ sebesar 2,24 U lebih rendah dari nilai awal (peningkatan kualitas hidup) pada kelompok yang diberikan salmeterol/flutikason selama 44 minggu dibandingkan kelompok kontrol.8 Penelitian TRISTAN mendapatkan perubahan SGRQ sebesar 2,2 U, sementara penelitian TORCH mendapatkan perubahan SGRQ sebesar 3,1 U pada kelompok yang diberikan salmeterol/flutikason dibandingkan kelompok kontrol. Sebagian besar partisipan dalam kedua
penelitian ini adalah ras kaukasian.35 Demikian pula pengukuran kualitas hidup dengan
menggunakan CAT, pada kelompok perlakuan kualitas hidup akhir sebesar 15,65 (SD 4,922) sementara pada kelompok kontrol sebesar 22,69 (SD 2,428). Berdasarkan statistik ada perbedaan bermakna antara kelompok perlakuan dengan kelompok kontrol. Belum ada data penelitian lain yang menggunakan CAT sebagai alat ukur menilai kualitas hidup pada pasien PPOK. Data mengenai derajat sesak penelitian ini pada kelompok perlakuan didapatkan rerata perubahan sebesar 1,154 (SD 0,376), terjadi penurunan derajat sesak awal dibandingkan derajat sesak akhir yang berarti terjadi perbaikan pada kelompok tersebut. Dari penelitian yang dilakukan oleh Vetsbo dkk didapatkan bahwa efek kombinasi salmeterol/flutikason terhadap derajat sesak akan didapat
dengan cepat dalam waktu 2 minggu setelah pemberian kombinasi dan bermakna secara statististik (p<0,001).27 Dalam penelitian ini dilakukan juga uji 6 menit berjalan dan didapatkan peningkatan jarak tempuh pada kelompok perlakuan dengan rerata perubahan awal dengan akhir -28,077 meter (peningkatan jarak tempuh). Pada penelitian Terzano dkk dilakukan juga uji 6 menit berjalan pada pemberian terapi kombinasi namun tidak dijelaskan berapa peningkatan jarak tempuh pada kelompok perlakuan, hanya dikatakan bahwa uji jalan 6 menit termasuk didalam data klinis, peningkatan data klinis didapatkan pada PPOK derajat ringan diikuti PPOK derajat sedang dan terakhir PPOK derajat berat.24 Kombinasi salmeterol/flutikason juga mengurangi kejadian eksaserbasi. Hal ini didapat oleh Chung yang mendapatkan penurunan eksaserbasi sekitar 25% pada kelompok yang diberikan terapi kombinasi salmeterol/flutikason.36 Peter dkk yang juga melakukan penelitian terapi kombinasi salmeterol/flutikason pada pasien PPOK mendapatkan eksaserbasi pertahunnya 0,85 pada kelompok perlakuan dan 1,13 pada kelompok kontrol.41 Jing- ping dkk mendapatkan resiko eksaserbasi berkurang menjadi 39% pada kelompok yang diberikan kombinasi salmeterol/flutikason propionat. Dan berkurangnya resiko eksaserbasi lebih besar pada kelompok yang diberikan kombinasi salmetrol/flutikason dibandingkan kelompok kontrol.35 Pada penelitian ini didapatkan kejadian eksaserbasi sampai hari ke-30 adalah 14,5% pada kelompok perlakuan sedangkan pada kelompok kontrol 46,2%. β2 agonist dan inhalasi kortikosteroid
memiliki respon yang berbeda pada PPOK. β2 agonist mempunyai respon fungsional berupa
bronkodilasi. Keuntungan utama dari terapi bronkodilator adalah meningkatnya pengosongan paru selama ekspirasi. Hal ini mengurangi hiperinflasi dinamik saat istirahat dan selama aktivitas serta meningkatkan kemampuan latihan. Sementara inhalasi kortikosteroid memiliki respon klinik berupa berkurangnya simptom, eksaserbasi dan meningkatnya status kesehatan. Terapi kombinasi salmeterol/flutikason propionat ini tidak hanya memperbaiki obstruksi aliran udara tetapi juga
memperbaiki disfungsi mukosilier, inflamasi saluran napas dan pada akhirnya perubahan struktur. Keuntungan terapi kombinasi dikarenakan interaksi sinergis. Inhalasi kortikosteroid akan meregulasi ulang reseptor β2 dengan meningkatkan transkripsi gen reseptor β2 dan memperbaiki
daya respon terhadap β2 agonist. Sementara β2 agonist menginduksi translokasi reseptor
kortikosteroid dari sitosol ke nukleus (inti sel) dan merubah respon GR-CS secara bersamaan . Lebih lanjut β2 agonist dapat mengurangi perlekatan bakteri terhadap sel epitel yang melapisi
saluran napas, mengurangi inflamasi yang mendasari, dan frekuensi eksaserbasi. Pengamatan mendapatkan kombinasi inhalasi kortikosteroid dan LABA lebih superior dibandingkan plasebo atau obat tersebut sendiri-sendiri dengan keutamaan terhadap fungsi paru, frekuensi eksaserbasi, gejala dan status kesehatan.24
Efek samping yang dirasakan oleh pasien selama penelitian pada kelompok perlakuan sampai ke- 30 berupa mulut kering (7,7%). Sebagian besar pasien tidak mengeluhkan efek samping hingga akhir pengobatan. Jing-ping mendapatkan pasien yang mengeluhkan efek samping terhadap terapi
kombinasi salmeterol/flutikason sekitar ≥10%. Yang paling banyak dikeluhkan adalah
nasoparingitis (18%), dan infeksi saluran napas atas (9%).35 Pada penelitian Nicola dkk, yang paling banyak dikeluhkan oleh pasien selama menjalani terapi adalah nyeri kepala (16%), infeksi saluran napas atas(13%), kandidiasis mulut(10%) dan nyeri otot dan tulang (9%) pada kelompok yang diberikan terapi kombinasi salmeterol/flutikason propionat.9 Profil keamanan pengobatan kombinasi salmeterol/flutikason propionat konsisten dengan pemberian komponen tunggalnya selama periode pengobatan 12 minggu. Secara keseluruhan efek samping yang terjadi bukanlah efek samping yang baru dalam terapi kombinasi. Tidak ada kejadian bahwa kombinasi salmeterol/flutikason berhubungan dengan meningkatnya resiko supresi hipotalamus-pituitari- adrenal axis(sebagaimana yang diukur dengan uji stimulasi kosintropin) dibandingkan dengan
pemberian komponen obat secara tunggal. Tidak ada efek terhadap kardiovaskular yang tak terduga. Pada penelitian TRISTAN, seluruh komponen obat dapat ditoleransi secara baik, walaupun persentase pasien yang mengalami kandidiasis oroparing lebih tingggi pada kelompok yang diberikan kombinasi salmeterol/flutikason.26 Penggunaan obat pelega pada kelompok yang diberikan kombinasi salmeterol/flutikason pada penelitian Jing-pin berkurang secara signifikan pada penggunaan inhalasi β2 agonist kerja singkat (jumlah inhalasi per harinya) dibandingkan
kelompok kontrol. Penggunaan inhalasi β2 agonist kerja singkat berkurang setiap 4 minggu dari
awal pengobatan sampai 24 minggu penggobatan yaitu 40, 37, 32.5, 32, dan 30 hisapan perharinya. Sementara pada kelompok kontrol tidak dijumpai perubahan yang signifikan (median penggunaan harian adalah 60, 62, 62.5, 68, 65, dan 63 hisapan).35 Pada penelitian ini ada perbedaan signifikan penggunaan inhalasi β2 agonist kerja singkat sebagai pelega sampai hari ke-
30 pada kedua kelompok (p=0,001). Penggunaan inhalasi β2 agonist kerja singkat yang paling
sering (3 kali per hari) pada kelompok kontrol (46,2%) dibandingkan kelompok perlakuan (0%). Penggunaan inhalasi β2 agonist kerja singkat sebagai pelega lebih kurang pada kelompok
BAB V