2.3. Enzim Antioksidan
2.3.3. Enzim Glutathion Peroksidase
Substrat dari glutathion peroksidase adalah senyawa glutathione (GSH). Glutathion peroksidase secara enzimatis membantu oksidasi GSH menjadi menjadi glutation teroksidasi yaitu Glutathione disulfida (GSSG), bersamaan dengan reaksi tersebut enzim ini juga akan mengubah hidrogen peroksida menjadi H2
H
O. pada saat terjadi kelebihan hidrogen peroksida, reaksinya adalah sebagai berikut :
2O2 + 2GSH GSSG + H2
Enzim ini sulit ditemukan di otot, namun banyak ditemukan terutama di hati dan hanya sedikit yang ditemukan di jantung, paru-paru, dan otak. Enzim glutathione peroksidase terdiri dari 4 sub unit protein yang mengandung selenium pada sisi aktifnya. GSH akan mereduksi selenium dan bagian yang tereduksi dari enzim akan bereaksi dengan hidrogen peroksida (Eastwood 2003).
O
2.4. Diabetes
Diabetes mellitus (DM) merupakan gangguan metabolisme kronis dan dapat terjadi secara bawaan ataupun karena ketidakmampuan sel tubuh untuk mengambil glukosa dari aliran darah ke dalam sel (Votey 2001). DM juga dapat didefinisikan sebagai tingkat kronis peningkatan kadar glukosa darah dan adanya
kerusakan toleransi glukosa yang akan meningkatkan kadar glukosa darah. Kedua hal tersebut terjadi karena kekurangan insulin, gangguan fungsi insulin, atau peningkatan faktor yang memiliki fungsi berlawanan dengan insulin, sehingga akhirnya akan menimbulkan gangguan metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein (Schersten & Per, 1983).
Penyakit diabetes mellitus telah dikenal ribuan tahun lalu oleh masyarakat Mesir kuno, seperti dalam Ebers Papirus (±1500 SM), yang menyebutkan adanya pengobatan terhadap suatu penyakit yang ditandai dengan sering kencing (Phusparaj et al. 2001). Nama penyakit diabetes berasal dari bahasa latin yang artinya "sweetened with honey". Hal ini merujuk pada adanya glukosa pada urin penderita diabetes. Kata mellitus diberikan untuk membedakannya dari diabetes insipidus, yaitu penyakit diabetes yang disebabkan gangguan reabsorbsi air pada ginjal akibat gangguan sekresi hormon anti diuretik oleh hipofise (Berg et al.
2002).
World Health Organization (1980), melalui laporan kedua Expert Committee on Diabetes Mellitus mengelompokkan diabetes menjadi dua kelompok yaitu Insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) dan Non-Insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM). Pada IDDM, pankreas tidak menghasilkan insulin dalam jumlah yang cukup, sedangkan NIDDM pankreas masih menghasilkan insulin dalam jumlah yang relatif cukup, tetapi insulin yang ada tidak bekerja secara baik karena adanya resistensi insulin (Dalimartha 2004). Pada tahun 1997, Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus (ECDCDM) menyepakati klasifikasi baru diabetes mellitus, menjadi DM tipe 1 (yang sebelumnya disebut IDDM atau juvenile diabetes), tipe 2 (sebelumnya disebut NIDDM atau adult-onset) dan gestational diabetes (Foster-Powel et al. 2002; Rimbawan & Siagian 2004).
Diabetes tipe I, atau diabetes mellitus tergantung insulin (IDDM) disebabkan oleh kerusakan autoimmune dari sel β pankreas dan biasanya dimulai sebelum usia 20. Istilah insulin dependent berarti bahwa individu membutuhkan insulin untuk hidup. Kebanyakan penderita diabetes, memiliki insulin pada tingkat normal atau bahkan lebih tinggi dalam darah, tetapi sangat responsif terhadap hormon. Bentuk penyakit yang dikenal sebagai tipe II, atau
non-insulin-dependent, diabetes mellitus (NIDDM) biasanya muncul di kemudian hari (Berg
et al. 2002).
Sekitar 95% penderita DM tipe 1 terjadi sebelum usia 25 tahun, dengan prevalensi kejadian yang sama pada pria dan wanita. Individu yang mengalami DM tipe 1 mempunyai ciri-ciri poliuria (sering kencing), polidipsia (rasa haus yang terus menerus), dan poliphagia (perasaan lapar yang berlebih). Dalam pengujian glukosa darah, pasien yang mengalami diabetes tipe ini apabila diberi 75 g glukosa secara oral dan sebelumnya telah melakukan puasa selama semalam, konsentrasi glukosa darahnya akan meningkat lebih dari 200 mg/dl. Pada individu normal dengan perlakuan sama akan meningkatkan glukosa darah sekitar 140 mg/dl. Tingginya kandungan glukosa darah dalam tubuh, mengakibatkan laju filtrasi glomerulus terhadap glukosa menjadi berlebih dan urin akan mengandung banyak glukosa (Champe & Harvey 2005).
Kelompok DM tipe 2 dicirikan oleh resistensi insulin pada jaringan perifer dan gangguan sekresi insulin dari sel β-pankreas. DM tipe 2 adalah jenis penyakit diabetes yang paling lazim dan berkaitan dengan riwayat diabetes keluarga, usia lanjut, obesitas, perubahan pola makan dan aktivitas fisik yang kurang. Resistensi insulin dan hiperinsulinemia akan menyebabkan intoleransi glukosa. Sel β yang
rusak akhirnya menjadi lemah, selanjutnya mendorong intoleransi glukosa dan hiperglikemia (Mayfield 1998). Penyebab terjadinya DM ini belum diketahui dengan pasti, namun individu yang menderita diabetes, secara metabolik mengalami penurunan sensitivitas insulin akibat disfungsi sel β-pankreas dan resistensi insulin (Lebovitz 1999).
Diabetes tipe 2 adalah bentuk penyakit diabetes yang paling umum terjadi. Di Amerika Serikat, melanda sekitar 90% dari populasi diabetes. Biasanya, diabetes tipe 2 berkembang secara bertahap tanpa gejala yang jelas. Penyakit ini sering terdeteksi oleh tes skrining rutin. Namun, banyak individu dengan diabetes tipe 2 memiliki gejala poliuria dan polidipsia dalam beberapa minggu. Gejala poliphagia mungkin ada, tapi kurang umum terjadi. Pasien dengan diabetes tipe 2 memiliki kombinasi resistensi insulin dan sel-sel β disfungsional tetapi tidak
memerlukan insulin untuk mempertahankan hidup, meskipun insulin mungkin diperlukan untuk mengontrol hiperglikemia pada beberapa pasien. Perubahan
yang diamati dalam metabolisme diabetes tipe 2 lebih ringan dari yang diuraikan untuk diabetes tipe 1. Hal ini disebabkan sekresi insulin pada diabetes tipe 2 walaupun tidak memadai namun dapat menahan ketogenesis dan pengembangan ketoasidosis diabetes. Diagnosis paling sering didasarkan pada adanya hiperglikemia, yaitu, suatu konsentrasi glukosa darah lebih besar dari 126 mg/dl. Terjadinya penyakit tipe 2 hampir sepenuhnya ditentukan oleh faktor genetik. Misalnya, di hampir semua pasangan kembar monozigotik, penyakit ini berkembang di kedua individu. Penyakit ini tidak melibatkan virus atau antibodi autoimun (Champe & Harvey 2005).
Pankreas merupakan organ yang terdiri dari sel endokrin, eksokrin, dan duktus. Ketiga sel tersebut secara kolektif mensintesis dan mensekresikan hormon dan enzim yang diperlukan dalam keseimbangan nutrisi. Masing-masing tipe sel ini berasal dari sel endodermal yang terdapat di bagian atas duodenum (Pictet et al. 1976, Fontain & Douarin 1977, diacu dalam Edlund 2001).
Komplikasi mikrovaskular dari penyakit diabetes meliputi nefropati dan retinopati. Komplikasi makrovaskular diabetes dapat mengakibatkan komplikasi penyakit kardiovaskuler aterosklerotik seperti penyakit jantung koroner, penyakit serebrovaskular dan penyakit pembuluh darah perifer. Penyakit kardiovaskuler tersebut merupakan penyebab utama kematian pada populasi diabetes (ADA 2002, diacu dalam Johansen et al. 2005).
Kelenjar eksokrin pankreas menghasilkan enzim pankreatik lipase, dan peptidase yang dialirkan masuk ke duodenum. Kelenjar endokrin menghasilkan hormon insulin, glukagon, somatostatin, dan pankreatik polipeptida. Fungsi endokrin pankreas terletak pada sekelompok sel yang telah ditemukan oleh Langerhans pada tahun 1869, oleh karena itu sekelompok sel tersebut dinamakan ”Pulau Langerhans”. Pada abad ke-19 telah diketahui bahwa perubahan pankreas berkaitan dengan penyakit DM. Frerichs (1884), diacu dalam Gepts (1981) menyatakan bahwa ada perubahan besar pada pankreas di sebagian kasus penyakit DM. Perubahan ini dapat terjadi secara kuantitatif dan kualitatif. Perubahan kuantitatif pada pulau Langerhans dapat berupa pengurangan jumlah pulau Langerhans. Kejadian ini lebih banyak ditemukan pada diabetes mellitus tipe 1
daripada tipe 2. Perubahan ukuran pulau Langerhans akibat terjadinya hipertrofi dan perubahan proporsi pulau Langerhans akan lebih terlihat pada DM tipe 1.
Perubahan kualitatif pada pulau Langerhans dapat berupa degenerasi hidropik sel beta, hipertrofi pada sel beta, degranulasi pada sel beta, atrofi pada sel-sel pulau Langerhans, perubahan inti, penimbunan lemak, fibrosis pulau Langerhans, kalsifikasi pulau Langerhans, infiltrasi sel-sel radang pada pulau Langerhans (insulinitis), amyloidosis, hialinisasi, dan kemungkinan regenerasi sel pada pulau Langerhans (Gepts 1981).
Insulin adalah hormon polipeptida yang dihasilkan oleh sel β dari kluster
pulau Langerhans yang tertanam di bagian eksokrin dari pankreas. Pulau Langerhans membuat hanya sekitar 1-2 persen insulin dari total sel pankreas. Insulin merupakan hormon yang paling penting dalam koordinasi penggunaan bahan bakar oleh jaringan. Efek metabolismenya adalah anabolik, diantaranya adalah mendukung sintesis glikogen, triasilgliserol, dan protein (Champe & Harvey 2005)
Insulin terdiri dari 51 asam amino yang tersusun dalam dua rantai polipeptida, yang berdesain A dan B. Asam-asam amino tersebut dihubungkan bersama oleh dua jembatan di-sulfida. Molekul insulin juga mengandung jembatan disulfida intramolekul antara residu asam amino pada rantai A. Sekresi
insulin oleh sel β dari pulau Langerhans pankreas dikoordinasikan dengan pelepasan glukagon oleh sel-sel pankreas. Jumlah insulin dan glukagon yang dilepaskan pankreas diatur sehingga glukosa yang disimpan hati sama dengan penggunaan glukosa oleh jaringan perifer. Mengingat peranannya dalam koordinasi, maka sel β dapat menanggapi berbagai rangsangan. Secara khusus, sintesis dan sekresi insulin meningkat oleh adanya glukosa, asam amino, dan hormon gastrointestinal (Champe & Harvey 2005).
.
Mekanisme kerja insulin dipengaruhi oleh glukosa darah. Peningkatan konsentrasi glukosa darah mendorong sekresi insulin dari sel β pankreas, insulin menjadi agen perantara sehingga glukosa dalam darah dapat diangkut menuju jaringan. Hormon glukagon akan bekerja ketika glukosa darah turun di bawah normal. Glukagon mendorong hati untuk memproduksi glukosa melalui glikogenolisis dan glukoneogenesis (Hanhineva et al. 2010).
Sintesis dan pelepasan insulin menurun ketika ada kelangkaan bahan bakar makanan, juga dapat terjadi selama periode stres (misalnya, demam atau infeksi). Efek ini terutama diperantarai oleh epinefrin, yang disekresi oleh medula adrenal sebagai respon terhadap stres, trauma, atau olahraga ekstrim. Dengan kondisi tersebut, pelepasan epinefrin sebagian besar dikontrol oleh sistem saraf. Epinefrin memiliki pengaruh langsung pada metabolisme energi (menyebabkan mobilisasi yang menghasilkan bahan bakar energi) termasuk glukosa dari hati (diproduksi oleh glikogenolisis atau glukoneogenesis) dan asam lemak dari jaringan adiposa. Selain itu, epinefrin dapat menormalkan kadar glukosa dan merangsang pelepasan insulin. Jadi, dalam situasi darurat, sistem saraf simpatik memegang kendali atas
sekresi sel β (Champe & Harvey 2005).
Resistensi insulin adalah kondisi terjadinya penurunan kemampuan respon dari jaringan target, seperti hati, adiposa, dan otot untuk mempertahankan konsentrasi sirkulasi insulin. Resistensi insulin dapat terjadi karena tidak terkontrolnya glukosa di hati, produksi glukosa, dan penurunan pengambilan glukosa dari darah ke otot dan adiposa (Champe & Harvey 2005).