Etiologi dan Faktor Risiko Cutaneous Squamous Cell

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA

2.3. Etiologi dan Faktor Risiko Cutaneous Squamous Cell

Paparan terhadap stressor pemicu kanker dan respon tubuh terhadap paparan itu (respon host) merangsang pembentukan squamous cell carcinoma. Berikut adalah beberapa faktor predisposisi pada squamous cell carcinoma:¹⁴

1. Lesi Prekursor. Sebagian besar squamous cell carcinoma berkembang dari lesi prekursor, seperti keratosis aktinik (KA) dan squamous cell carcinomain situ (Bowen’s disease), prekursor pada squamous cell carcinoma yang umum dijumpai yang terlihat sebagai akibat dari paparan sinar matahari yang berlebihan secara langsung.^14,15

2. Paparan radiasi sinar matahari. Paparan ultraviolet radiation (UVR) yang kronis, misalnya tanning beds, terapi UV, atau paparan sinar matahari kumulatif seumur hidup, merupakan faktor penting terhadap perkembangan squamous cell carcinoma. UVR diketahui sebagai mutagen yang mampu menginduksi kerusakan DNA yang menyebabkan perubahan keratinosit. UVR juga telah terbukti mengubah respon imun kulit, sehingga kulit menjadi rentan terhadap pembentukan tumor.^14,16,17 Terapi sinar UV yang digunakan pada psoriasis juga merupakan predisposisi terhadap perkembangan squamous cell carcinoma. Mutasi pada TP53 sebagian besar berkaitan

dengan pasien squamous cell carcinoma yang mendapat terapi sinar UV sebelumnya, seperti yang diperlihatkan pada gambar.^14,15,17

3. Radiasi ionisasi. Ada hubungan erat antara karsinoma sel skuamous dengan keterpaparan pada radiasi ionisasi. Dalam sebuah survei terhadap pasien squamous cell carcinoma, hubungan dengan terapi radiasi hanya ditemukan pada pasien yang kulitnya mungkin menderita luka bakar karena sinar matahari.^14,16,17

4. Karsinogen lingkungan. Banyak karsinogen yang terdapat pada pekerjaan dan lingkungan, seperti arsenik dan hidrokarbon aromatik, memicu perkembangan squamous cell carcinoma.¹⁴

5. Imunosupresi. Imunosupresi kronis bisa menyebabkan peningkatan squamous cell carcinoma, terutama di tempat yang terpapar sinar matahari. Peningkatan squamous cell carcinoma 18 kali lipat dilaporkan pada pasien transplantasi ginjal yang mendapat terapi imunosupresif jangka panjang.^14,16

6. Jaringan parut dan penyakit yang mendasari. Dalam sejarahnya, squamous cell carcinoma terkait dengan jaringan parut luka bakar dan ulkus kronis, tetapi hubungan demikian jarang ditemukan saat sekarang ini.¹⁴

7. Faktor-faktor panas. Keterpaparan panas jangka panjang bisa menyebabkan karsinoma sel skuamos. Peranan radiasi panas dalam perkembangan kanker kulit sudah lama diakui di banyak negara, di mana sering terjadi pada yang melakukan penempatan abu panas di bawah pakaian untuk menjaga kehangatan di musim dingin.¹⁴

8. Genodermatosis. Berbagai penyakit turunan memicu perkembangan squamous cell carcinoma. Pasien dengan albinisme okulokutan terutama mengembangkan squamous cell carcinoma di usia dini. Xeroderma pigmentosum, suatu gangguan perbaikan DNA, juga mempunyai karakteristik perkembangan dini squamous cell carcinoma.^14,16

2.4.2. Klasifikasi Cutaneous Squamous Cell Carcinoma

Squamous cell carcinoma terdiri dari sarang-sarang dan lembaran sel epitel skuamosa yang berasal dari epidermis dan meluas hingga dermis dengan jarak yang bervariasi. Sitoplasma banyak dan eosinofilik, inti besar dan kadang-kadang vesikuler, dijumpai intercellular bridge dan keratinisasi sentral atau mutiara tanduk tergantung dari differensiasi tumor. Derajat anaplasia dari tumor sering digunakan untuk menentukan grade tumor. Penilaian grade yang sering digunakan adalah well, moderately, dan poorly. Kebanyakan squamous cell carcinoma berasal dari dari solar keratoses, dan biasanya dijumpai pada pinggiran dari tumor invasif.⁵

Adapun subtipe dari squamous cell carcinoma adalah:

o Acantholytic squamous cell carcinoma

Acantholytic squamous cell carcinoma merupakan varian histologis dari squamous cell carcinoma yang disebabkan hilangnya atau longgarnya intercellular bridge yang mengakibatkan akantolisis. Tumor ini dapat dijumpai baik pada intraepidermal (in-situ) atau invasive squamous cell carcinoma. Varian acantholytic berkisar 2 hingga 4 persen dari total

cutaneous squamous cell carcinoma. Lesi invasif biasanya menunjukkan penebalan dan ulserasi dari epitel. Pada pembesaran kecil, akan dijumpai epidermis yang menipis dan datar, epidermis yang normal atau hiperplasia dengan atau tanpa pulau-pulau tumor yang asimetris atau yang menginfiltrasi dermis. Pada pembesaran menengah, akantolisis suprabasilar dan intratumoral akan jelas terlihat. Zona akantolisis akan menghasil rongga intra-epidermal yang besar. Zona akantolisis dapat memanjang ke bawah hingga kestruktur folikel dan membentuk gambaran kelenjar. Fokus akantolisis juga dapat membentuk gambaran pseudovascular menyerupai angiosarcoma (pseudovascular squamous cell carcinoma). Pada pembesaran tinggi, ciri khas keganasan skuamosa dapat dijumpai seperti dyskeratosis, keratinocytic atypia, termasuk peningkatan N/C ratio, inti hiperkromatik, dan peningkatan mitosis normal dan abnormal.⁵

Gambar 2.5. Acantholytic squamous cell carcinoma.⁵

o Spindle-cell squamous cell carcinoma

Spindle cell SCC, yang juga dikenal sebagai SCC sarkomatoid, adalah varian yang jarang. Kondisi ini hampir selalu terjadi di bagian-bagian kulit dengan tingkat keterpaparan sinar matahari yang tinggi, seperti kepala, leher, dada dan anggota gerak atas, tetapi bisa juga terjadi pada pasien dengan riwayat keterpaparan radiasi sebelumnya. Kasus spindle cell SCC yang muncul di tempat radiasi sebelumnya cenderung menunjukkan masa perjalanan yang sangat agresif, sementara yang tidak terkait dengan radiasi cenderung tidak lebih agresif daripada SCC konvensional.⁵

Secara histopatologi, spindle cell SCC mungkin hampir seluruhnya terdiri dari sel-sel spindel atipikal yang tersusun dengan pola bergelung, atau bisa mempunyai kombinasi sel-sel spindel dan sel-sel SCC yang lebih konvensional, sering berhubungan dengan AK. Akan tetapi, berbeda dengan SCC konvensional, sel-sel tumor akan secara tunggal menginfiltrasi dermis tanpa pembentukan sarang-sarang atau tali-tali. Hubungan dengan epidermis di atasnya bisa bervariasi. Sel-sel raksasa pleomorfik yang aneh, dan juga elemen-elemen heterolog dengan banyak gambaran mitotik bisa diidentifikasi, sering dengan infiltrasi dalam ke dermis, subkutis, fasia, otot dan bahkan kadang-kadang tulang. Akan tetapi, stroma tidak akan bersifat desmoplastik secara signifikan. Dengan ketiadaan mutiara keratin dan hubungan dengan epidermis, spindle cell SCC bisa sulit dibedakan dari kondisi seperti atypical fibroxanthoma, spindle cell melanoma atau spindle

cell sarcoma. Penggunaan pulasan immunohistokimia bisa terbukti sangat berguna untuk diagnosis. Spindle cell SCC akan terpulas positif untuk cytokeratin berat-molekul-tinggi seperti CK5/6. Spindle cell SCC juga terpulas secara bervariasi untuk vimentin.⁵

Gambar 2.6. Spindle-cell squamous cell carcinoma.¹⁸

o Verrucous squamous cell carcinoma

Verrucous carcinoma adalah bentuk squamous cell carcinoma yang mencakup beberapa entitas klinik, yang semuanya memiliki ciri-ciri tumor eksofitik yang tumbuh lambat dengan tampilan mirip kembang kol yang berkembang di tempat iritasi kronis. Verrucous squamous cell carcinoma merupakan varian langka dari well differentiated squamous cell carcinoma dengan tingkat potensi keganasan yang rendah. Dalam semua kasus proliferasi epitel tipe well differentiated mudah dijumpai. Epitel skuamosa menunjukkan pola pertumbuhan eksofitik dan endofitik, lebih kepada

mendorong margin daripada destruksi dan infiltrasi. Sel tumor menunjukkan atipia yang minimal dan mitosis yang sangat sedikit. Dijumpainya neutrofil merupakan petunjuk diagnostik yang penting, mereka dapat membentuk abses intraepidermal yang kecil. Sinus-sinus dapat berisi sel-sel inflamasi dan debris-debris keratin. Tidak dijumpai fokus-fokus yang sering terdapat pada squamous cell carcinoma.⁵

Gambar 2.7. Verrucous squamous cell carcinoma⁵

o Pseudovascular squamous cell carcinoma

Pseudovascular squamous cell carcinoma merupakan varian yang agresif dari squamous cell carcinoma ditandai dengan adanya akantolisis yang memberikan gambaran seperti angiosarcoma. Dijumpai adanya barisan sel-sel tumor yang membentuk area poligonal atau bahkan datar. Eritrosit dapat dijumpai pada rongga pseudovascular. Pemeriksaan immunohistokimia dibutuhkan untuk membedakannya dengan angiosarkoma. Pseudovascular SCC dapat positif pada satu atau lebih antibodi monoklonal. Positif pada cytokeratin dan negatif pada CD31 dan antigen faktor VIII.⁵

Gambar 2.8. Pseudovascular squamous cell carcinoma. A,B. Tumor yang membentuk struktur seperti pembuluh darah yang di lapisi oleh selapis sel-sel tumor. C,D. Tumor dengan

pembuluh darah yang dilatasi dan kongesti.⁵

o Adenosquamous Carcinoma

Adenosquamous carcinoma merupakan varian langka dari squamous cell carcinoma yang berasal dari sel pluripoten yang berkaitan dengan acrosyringia, ditandai adanya formasi kelenjar penghasil musin. Tumor dari barisan-barisan, kolom-kolom, dan untaian-untaian sel-sel skuamous yang diskeratosi dan atipik, menyatu dengan struktur kelenjar dengan epitel penghasil musin yang dapat dilihat dengan pewarnaan PAS, mucicarmine dan alcian blue pada pH 2.5. Musin ini resisten terhadap hialuronidase dan sensitif terhadap sialidase. Intracytoplasmic neolumina mengandung sekresi musin targetoid. Sel-sel tumor positif terhadap cytokeratin dan epithelial membrane antigen, sedangkan sel-sel yang membentuk struktur formasi kelenjar positif terhadap carcinoembryonic antigen. Mungkin ada kaitan antara sel-sel tumor dengan acrosyringia serta invasi perineural.⁵

A B

C D

Gambar 2.9. Adenosquamous carcinoma.⁵

3.4. Gambaran Klinis Cutaneous Squamous Cell Carcinoma

Predileksi karsinoma sel skuamous sering terjadi pada daerah kulit yang terpapar sinar matahari dan membran mukosa, namun dapat pula terjadi pada setiap bagian tubuh. Pada orang kulit putih lebih sering dijumpai pada daerah muka dan ekstremitas, sedangkan pada orang kulit berwarna gelap di daerah tropis lebih banyak pada ekstremitas bawah, badan, dan dapat pula dijumpai bibir bawah serta punggung tangan.⁵

Gambaran klinis squamous cell carcinoma bervariasi, dapat berupa :

• Nodul berwarna seperti kulit normal, permukaannya halus tanpa krusta atau ulkus dengan tepi yang berbatasan kurang jelas.

• Nodul kemerahan dengan permukaan yang papilomatosa atau verukosa yang menyerupai bunga kol.

• Ulkus dengan krusta pada permukaannya, tepi meninggi, berwarna kuning kemerahan. Dalam perjalanan penyakitnya, lesi akan meluas dan mengadakan metastasis ke kelenjar limfe regional atau ke organ-organ dalam.

• Squamous cell carcinoma yang timbul dari kulit normal (de novo) lebih sering mengadakan invasi yang cepat dan terjadi metastasis, dibandingkan lesi yang timbul dari keratosis aktinik.⁵

2.6. Prognosis Cutaneous Squamous Cell Carcinoma

Ciri-ciri histopatologi unik yang ditemukan pada lesi SCC tertentu sangat penting dalam memprediksi potensi ganasnya. Akan tetapi, ada beberapa ciri penting lainnya yang mungkin mempunyai nilai prognostik yang sama jika bukan lebih besar dan harus dinilai sewaktu menilai risiko tumor. Ini meliputi ukuran tumor dan kedalaman invasi, tingkat differensiasi, lokasi anatomik, invasi perineural dan perivaskular dan immunosupresi. Ini bukanlah variabel-variabel yang selalu saling bebas di mana subtipe-subtipe histologis SCC tertentu terkait erat dengan rangkaian spesifik ciri-ciri prognostik sekunder. 17,18,19,20

Ukuran dan kedalaman invasi mungkin merupakan faktor paling penting dari kemungkinan kekambuhan dan metastasis tumor. Sebagai ketentuan luas, tumor yang berukuran lebih kecil dari 2 cm jarang bermetastasis dan tidak mungkin kambuh, sementara yang berukuran lebih besar dari 2 cm menimbulkan ancaman metastasis dan kekambuhan yang signifikan.¹⁷

Tingkat diferensiasi histologis, dan juga tempat anatomik lesi, juga akan memegang peranan dalam penilaian dan prognosis SCC. Tumor yang poorly differentiated, akan tiga kali lebih besar kemungkinannya bermetastasis, dan dua kali lebih mungkin kambuh bila dibandingkan dengan tumor yang well differentiated.^{17, 21}

2.7. Sel Mast

Sel mast merupakan sel jaringan ikat berbentuk bulat sampai lonjong, berdiameter 20-30 µm, yang sitoplasmanya dipenuhi granul sekretori basofilik. Inti bulatnya yang agak kecil terletak di tengah dan dapat ditutupi granul sitoplasmanya, hal ini dapat dilihat pada Gambar 2.10.²²

Gambar 2.10. Sel mast merupakan komponen jaringan ikat longgar, yang sering berada dekat pembuluh darah kecil (BV).²²

Granul sekretori sel mast berdiameter 0,3-2,0 µm. Bagian dalamnya tampak heterogen, dan bersifat padat-elektron. Fungsi utama sel mast adalah pelepasan setempat banyak zat bioaktif dengan peran pada respons inflamatorik, imunitas bawaan dan perbaikan jaringan.²²

Granul sel mast bersifat metakromasia karena banyak mengandung radikal asam dalam glikosaminoglikan tersulfasinya, yaitu granul ini dapat mengubah warna beberapa anilin basa (misalnya biru toluidin) dari biru menjadi ungu atau merah.

Granula tersebut tidak dapat tertahan kuat dengan fiksatif umum sehingga sel mast sering sulit diidentifikasi. Granula sel mast mengandung berbagai jenis senyawa yang memperkuat aspek lain respons peradangan setempat.²²

Sel mast terdapat di banyak jaringan ikat, tetapi umumnya banyak berada dekat pembuluh darah kecil di kulit dan mesentrium (sel mast perivaskular) dan di mukosa yang melapisi saluran cerna dan saluran napas (sel mast mukosa). Ukuran rerata dan kandungan granul kedua populasi sel tersebut agak berbeda.²²

Sel mast berasal dari sel progenitor sumsum tulang. Sel progenitor ini beredar dalam darah, menembus dinding venula dan kapiler, dan masuk ke dalam jaringan ikat, tempat sel tersebut berproliferasi dan berdiferensiasi. Meskipun sel progenitor ini memiliki banyak persamaan dengan leukosit basofil, kedua jenis tersebut berasal dari sel punca yang berbeda.²²

Sebagian daftar molekul penting yang dilepaskan dari granula ini mencakup:

• Heparin,suatu glikosaminoglikan tersulfasi yang bekerja setempat sebagai antikoagulan.

• Histamin, yang meningkatkan permeabilitas vaskular dan kontraksi otot polos.

• Protease serin, yang mengaktifkan berbagai mediator inflamasi.

• Eosinofil dan faktor kemotaktik neutrofil yang menarik leukosit tersebut.

• Leukotrien C4, D4, dan E4 yang juga memicu kontraksi otot polos.

Pelepasan mediator kimia yang disimpan dalam kebanyakan sel mast menimbulkan reaksi alergi yang dikenal sebagai reaksi hipersensitivitas cepat, berakibat pembentukan imunoglobulin kelas IgE (antibodi) oleh sel plasma. IgE terikat erat pada permukaan sel mast. Pemaparan kedua terhadap antigen tersebut berakibat terikatnya antigen pada IgE di sel mast. Kejadian ini memicu pelepasan granul-granul sel mast, yang akan membebaskan histamin, leukotrien, dan heparin.²²

Efek dari mediator sel mast pada pengembangan dan penyebaran keganasan kulit dimediasi melalui beberapa jalur, termasuk imunosupresi, peningkatan angiogenesis, gangguan matriks ekstraselular dan promosi mitosis sel tumor, seperti yang dijelaskan pada Gambar 2.11 .²³

Gambar 2.11. Peran sel mast dalam perkembangan dan penyebaran keganasan kulit. UV-B, ultraviolet-B; SCF, stem cell factor; IL, interleukin;

TNF-a, tumor necrosis factor-a; VEGF, vascular endothelial growth factor;

ECs, endothelial cells; TGF-b, transforming growth factor-b; FGF-2, fibroblast growth factor-2.²³

Akumulasi sel-sel mast pada tumor manusia awalnya dilaporkan oleh Paul Ehrlich. Hingga saat ini ada beberapa penelitian berkaitan dengan tumor-associated mast cells (TAMCs) dalam kaitannya sebagai pro-tumorigenesis dan anti-tumorigenesis, seperti pada lesi keganasan oral, karsinoma gaster, kolon, hati, payudara, endometrium, serviks, prostat, limfoma hodgkin, basal cell carcinoma dan lesi melanositik pada kulit.²⁴

Sel mast telah diamati menumpuk di sekitar batas keganasan kulit.

Peningkatan jumlah dari sel mast dari beberapa jenis tumor tidak bergantung pada infiltrasi sel-sel radang. Cohen et al. menemukan bahwa derajat inflamasi karsinoma sel peribasal tidak berkaitan dengan peningkatan jumlah sel mast. Hal ini ditunjukkan pada Gambar 2.12.²³

Gambar 2.12. Akumulasi sel mast pada perifer basal cell carcinoma ditunjukkan oleh panah (Pewarnaan toluidine blue, 400x).²³

Penelitan histopatologi pada basal cell carcinoma dan squamous cell carcinoma telah menunjukkan bahwa kepadatan sel mast terutama tinggi pada varian yang lebih agresif. Serta, kepadatan sel mast dan pembuluh darah kecil meningkat pada melanoma dibandingkan dengan nevus jinak dan melanoma in situ.²³

Menurut Janssens A S et al., distribusi sel mast pada kulit normal paling banyak dijumpai pada lengan bawah dan kaki, dan paling sedikit dijumpai pada daerah proksimal. Distribusi sel mast yang ditemukan pada kulit normal berkisar antara 78-108 sel/mm² berdasarkan teknik morphometric counting technique. Selain pada kasus keganasan kulit, peningkatan jumlah sel mast juga dapat dijumpai pada kasus cutaneous mastocytosis dan urticaria pigmentosa, hal ini ditunjukkan pada Gambar 2.13 .²⁵

Gambar 2.13. A. Sel mast pada dermis dormal dalam jumlah sedikit berbentuk oval dan spindel. B.

Urticaria pigmentosa, infiltrasi sel mast pada dermis dengan pewarnaan CD 117 (pembesaran

300x).²⁵

Penelitian jumlah sel mast pada cutaneous squamous cell carcinoma relatif sedikit. Menurut Parizi A C et al., peningkatan jumlah sel mast pada cutaneous squamous cell carcinoma berpengaruh pada perkembangan dan invasi jaringan, tetapi tidak terhadap diferensiasi sel, hal ini ditampilkan pada Gambar 2.14. Jumlah rerata sel mast yang ditemukan adalah 115,5 sel/mm² pada cutaneous squamous cell carcinoma dan 53,9 sel/mm² pada oral squamous cell carcinoma. Jumlah sel mast lebih banyak pada perempuan, tetapi penyebab utama masih dalam perdebatan.

Ultraviolet B diyakini dapat meningkatkan jumlah sel mast pada paparan jangka lama.²⁶

A B

Gambar 2.14. A. Jumlah sel mast > 201 sel/mm² pada well differentiated cutaneous squamous cell carcinoma. B. Jumlah sel mast 100-200 sel/mm² pada moderately-differentiated cutaneous squamous cell carcinoma.²⁶

Meskipun peningkatan jumlah sel mast pada tumor mulut dikaitkan dengan prognosis yang buruk pada beberapa penelitian, tetapi pada beberapa penelitan esophageal SCC, payudara dan kolorektal dikaitkan dengan prognosis yang baik.² Beberapa penelitian yang mengaitkan peningkatan jumlah sel mast dengan prognosis buruk dapat dilihat pada Tabel 2.1. ²⁷

B A

Tabel 2.1. Penelitian-penelitian dengan peningkatan jumlah sel mast berhubungan dengan prognosis yang buruk.²⁷

Menurut Attramadal C G et al., penurunan jumlah sel mast pada oral squamous cell carcioma berhubungan dengan prognosis yang buruk. Penurunan jumlah sel mast di jumpai pada tumor-tumor invasif dan pasien yang mengalami rekurensi tumor.²⁸

2.8. Sel Mast dan Angiogenesis

Sel mast merangsang neovaskularisasi pada beberapa tumor. Pertumbuhan dan metastasis tumor tergantung pada kemampuannya untuk memperoleh pasokan darah yang baru. ⁶

Angiogenesis tumor membutuhkan kombinasi dari faktor angiogenik dan stromal remodeling oleh enzim proteolitik. Proteolisis dari matriks ekstraselular tidak hanya memfasilitasi migrasi sel endotel, tetapi juga melepaskan beberapa faktor angiogenesis. Bukti bahwa intensitas angiogenesis pada tumor bisa memprediksi kemungkinan metastasis dilaporkan pertama kali pada melanoma kulit. Jumlah sel mast peritumoral berkorelasi kuat dengan microvascular density, perkembangan dan prognosis melanoma.²³

Sel mast mengandung berbagai faktor angiogenik seperti histamin, heparin, transforming growth factor-β (TGF- β), TNF-α, IL-8, fibroblast growth factor-2 (FGF-2) dan vascular endothelial growth factor (VEGF). Ugurel et al. menunjukkan peningkatan signifikan kadar serum FGF-2, VEGF dan IL-8 pada pasien melanoma bila dibandingkan dengan pasien yang sehat, hal ini dapat dilihat pada Gambar 2.15.

Selanjutnya, tingkat serum dari faktor-faktor ini berkorelasi positif dengan stadium penyakit dan beban tumor, dan mempengaruhi pertumbuhan tumor.²³

Gambar 2.15. peningkatan kadar serum faktor angiogenik dari 125 pasien melanoma.²³

Sel mast pada melanoma kulit dan basal cell carcinoma adalah sumber utama dari VEGF. VEGF merupakan salah satu faktor angiogenik yang paling berpengaruh memberikan kontribusi untuk neovaskularisasi dengan mempromosikan mitosis sel endotel dan merangsang hipermeabilitas pada pembuluh darah kecil, menyebabkan ekstravasasi faktor proangiogenic lainnya ke dalam matriks ekstraselular. Sel tumor dan sel stroma pada gilirannya mensekresikan sitokin seperti TGF-a dan platelet-derived growth factor, yang mempengaruhi ekspresi VEGF.²³

Heparin merupakan proteoglikan yang dominan dalam sel mast, memiliki bersifat mitogenik untuk sel endotel. Heparin juga merangsang migrasi sel endotel kapiler. Efek antikoagulannya mencegah trombus-trombus kecil pada pembuluh darah baru yang membantu penyebaran metastasis.²³

Sel mast juga memproduksi IL-8, yang menunjukkan aktivitas angiogenik kuat baik pada in vitro dan in vivo. Ekspresi IL-8 meningkat pada melanoma yang mengalami metastasis. IL-8 mengeluarkan aktivitas angiogenik melalui induksi matriks metalloproteinase 2, sehingga memfasilitasi migrasi sel endotel melalui stroma dan menyebabkan metastasis tumor. IL-8 juga telah terlibat dalam angiogenesis tumor pada basal cell carcinoma. Beberapa mediator sel mast lainnya seperti histamin, FGF, dan TNF-α juga berpengaruh dalam angiogenesis tumor, tetapi pengaruh angiogenesisnya dalam keganasan kulit belum diteliti.²³

Hingga saat ini, masih belum dijumpai adanya penelitian yang meneliti hubungan jumlah sel mast terhadap angiogenesis cutaneous squamous cell carcinoma.

Penelitian mengenai hubungan jumlah sel mast terhadap angiogenesis squamus cell carcinoma telah di teliti pada oral, servik, esofagus, dan paru dimana terdapat korelasi positif antara peningkatan jumlah sel mast dengan meningkatnya angiogenesis tumor.^29-36

Ekspresi kuat VEGF dan peningkatan jumlah sel mast pada cutaneous squamous cell carcinoma dapat mengacu pada dijumpainya metastasis cutaneous squamous cell carcinoma dan peran inhibitor CD 117 sebagai obat terapeutik potensial pada cutaneous squamous cell carcinoma.³⁷ Hal ini tentunya tidak terlepas dari peran sel mast dalam tumorigenesis lainnya sepertinya imunosupresi, degradasi matriks ekstraselular dan mitogenesis. Oleh sebab itu, penelitian ini merupakan data awal dalam penelitian berikutnya mengenai peran jumlah sel mast terhadap imunosupresi, degradasi matriks ekstraselular dan mitogenesis cutaneous squamous cell carcinoma.²³

2.9. Imunohistokimia 2.9.1. CD 117

Beberapa penelitian menggunakan teknik yang berbeda dalam menghitung jumlah sel mast dengan pewarnaan imunohistokimia CD117. Janssens A S et al.

menghitung sel mast menggunakan teknik morphometric point counting. Sepuluh gambar dari berbagai lapisan dermal yang berbeda diambil menggunakan Zeiss Axioplan microscope. Empat gambar diambil dari stratum papillaris, tiga gambar dari pertengahan stratu retikularis, dan tiga gambar dari dasar stratum retikularis. Setiap

gambar dibuat sebuah graticule sebanyak 100 buah dengan ukuran 0,22 x 0,22 mm (0,0484 mm²) dibawah pembesaran 400x. Penjumlahan dari sepuluh gambar dari lapisan dermal dianggap sebagai jumlah sel mast per mm².²⁵

Freitas V S et al. menghitung jumlah sel mast pada 10 lapangan pandang mikroskop cahaya. Lima lapangan pandang pada perbatasan epitel dengan jaringan ikat dan lima lapangan pandang pada lamina propria retikular. Jumlah sel mast didapat dari penjumlahan sepuluh lapangan pandang dengan pembesaran 400x.³⁸

Attramadal C G et al. menghitung jumlah sel mast pada stroma tumor. Skor

Attramadal C G et al. menghitung jumlah sel mast pada stroma tumor. Skor