2.2 KANKER PAYUDARA .1 DEFINISI .1 DEFINISI
2.2.2 ETIOLOGI DAN FAKTOR RISIKO
Penyebab pasti dari kanker payudara tidak diketahui, namun terdapat faktor-faktor risiko yang sudah diidentifikasi terkait dengan kanker payudara (Ataollahi et all., 2015). Beberapa faktor risiko kanker payudara yaitu:
a. Usia
Usia tetap menjadi faktor risiko independen nomor satu yang terkait dengan kanker payudara.Risiko terkena kanker payudara meningkat seiring bertambahnya usia. Penentuan usia tidak dapat diubah dan tidak dapat kita lakukan. Sel-sel yang menua di semua organ kita dan secara spesifik dalam jaringan payudara kehilangan sebagian kemampuannya untuk memperbaiki kerusakan DNA. Penumpukan kesalahan DNA dapat menyebabkan keganasan. Peluang terkena kanker payudara meningkat dengan bertambahnya usia dari risiko 5 tahun sebesar 0,3% pada usia 35 hingga 0,6% pada usia 40, 1,8% pada usia 60, dan 2,0% pada usia 80. Wanita usia muda dengan kanker payudara memiliki Disease Free Survival (DFS) dan Overall Survival (OS) yang lebih buruk serta memiliki karakteristik biologis yang lebih agresif daripada wanita yang lebih tua (Hiller et all., 2016; Bayraktar & Arun, 2019).
b. Riwayat Terkena Kanker Payudara
Riwayat terkena kanker payudara juga merupakan faktor risiko yang signifikan untuk perkembangan kanker payudara ipsilateral atau kontralateral kedua. Bahkan, kanker yang paling umum di antara penderita kanker payudara adalah kanker payudara kontralateral metachronous. Faktor-faktor yang terkait dengan peningkatan risiko kanker payudara kedua meliputi diagnosis awal Ductal Carcinoma In Situ (DCIS), stadium IIB, kanker reseptor-negatif hormon, dan usia muda (Bayraktar dan Arun, 2019).
c. Jenis Kelamin
Risiko tinggi lain untuk keganasan payudara adalah jenis kelamin. Wanita 100 kali lebih mungkin didiagnosis menderita kanker payudara daripada pria. Dengan kata lain, kejadian kanker payudara pria kurang dari 1% dibandingkan dengan risiko kanker payudara wanita. Risiko seumur hidup kanker payudara pria adalah 1 banding 1000. Pria juga cenderung memiliki kanker payudara 5 tahun lebih lambat daripada wanita, biasanya dalam dekade ketujuh kehidupan. Usia lanjut, paparan radiasi, riwayat keluarga positif, dan kelainan testis dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker payudara pada pria. Paparan estrogen juga terkait dengan risiko pada pria, dan kondisi seperti obesitas, penyakit hati kronis, dan hiperlipidemia dapat dikaitkan dengan kanker payudara pria (Hiller et all., 2016).
d. Genetik
Sekitar 10% pasien kanker payudara memiliki tumor yang dapat dikaitkan dengan mutasi germline turunan dalam gen yang mengontrol perbaikan DNA, regulasi pertumbuhan sel, atau kontrol siklus sel. Mutasi gen yang terkait dengan peningkatan risiko kanker payudara meliputi yang berikut:
1. BRCA-1.
Gen BRCA-1 ditugaskan untuk kromosom 17q21. Produk gen adalah 1.863 protein asam amino dengan aktivitas pleiotropik, termasuk pengindraan atau pensinyalan kerusakan DNA, regulasi transkripsi, perbaikan transkripsi-pasangan DNA, dan aktivitas ubiquitin ligase. Beberapa ratus mutasi berbeda telah diidentifikasi dengan analisis urutan DNA. Mutasi BRCA-1 tertentu lazim pada populasi tertentu (mis., Mutasi del 185 di antara pasien keturunan Yahudi Ashkenazi). Mutasi BRCA-1 menyumbang sekitar 20% dari semua kanker payudara keluarga.
2. BRCA-2.
Gen BRCA-2 ditugaskan untuk kromosom 13q12. Gen mengkode 3.418 protein asam amino yang terlibat dalam perbaikan DNA. Seperti halnya BRCA-1, banyak mutasi berbeda telah dijelaskan pada gen BRCA-2 pada individu
yang terkena. Mutasi gen pada BRCA-2 dikaitkan dengan peningkatan risiko spektrum unik neoplasma manusia, termasuk melanoma, kanker payudara (pada pria dan wanita), kanker ovarium, dan kanker pankreas. Kanker payudara yang terkait dengan mutasi BRCA-2 sering ER positif dan cenderung terjadi pada usia yang lebih tua dibandingkan dengan mereka yang memiliki mutasi BRCA-1.
3. Sindrom Li-Fraumeni
Sindrom Li-Fraumeni disebabkan oleh mutasi germline pada gen penekan tumor P53 yang ditemukan pada kromosom 17p13. Selain kanker payudara, ada peningkatan risiko jenis tumor lainnya (sarkoma, tumor otak, leukemia, dan tumor adrenal). Risiko kanker payudara seumur hidup terkait dengan sindrom ini adalah sekitar 50%.
4. Gen PTEN
Gen PTEN ditugaskan untuk kromosom 10q22-23 dan mengkodekan penekan tumor. Risiko kanker payudara meningkat sekitar 50% pada subjek dengan mutasi gen.
5. CHEK-2.
Gen kinase pos pemeriksaan siklus sel ini merupakan komponen penting dari jalur perbaikan DNA seluler. Mutasi gen meningkatkan risiko kanker payudara pada wanita 2 kali lipat dan pada pria 10 kali lipat.
6. RAD-51.
Protein 339 asam amino RAD51 berinteraksi dengan PALB2 dan BRCA2 dan sangat penting untuk perbaikan rekombinasi homolog; mutasi missal biallelic dapat menyebabkan fenotip seperti anemia Fanconi. Enam mutasi patogenik monoallelic pada RAD51C yang memberikan peningkatan risiko kanker payudara dan ovarium ditemukan dalam 480 derajat dengan terjadinya tumor payudara dan ovarium.
7. PALB2.
Gen ini mengkodekan protein asam amino 1.186 yang mengikat RAD-51 dan berfungsi dalam perbaikan double-strand DNA dengan menstabilkan lokalisasi intranuklear dan akumulasi BRCA-2. Varian dalam gen PALB2
dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker payudara dengan besaran yang sama dengan BRCA-2.
8. Mutasi pada gen lain telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker payudara (mis., ATM, CDH1, MRE11A, NBN, RAD50, RECQL, RINT1, dan STK11 — sindrom Puetz-Jeghers). Pada sekitar setengah dari subjek dengan hubungan keluarga yang jelas dengan kanker payudara berdasarkan analisis silsilah, tidak ada mutasi gen spesifik yang dapat ditemukan (Pegram, 2017).
e. Riwayat Keluarga
Wanita dengan riwayat keluarga kanker payudara, terutama pada kerabat tingkat pertama (orang tua, anak, atau saudara kandung), terjadi peningkatan risiko terkena penyakit ini. Dibandingkan dengan wanita tanpa riwayat keluarga, risiko kanker payudara adalah sekitar 1,5 kali lebih tinggi untuk wanita dengan satu kerabat perempuan tingkat pertama yang terkena dampak dan 2-4 kali lebih tinggi untuk wanita dengan lebih dari satu kerabat tingkat pertama. Risiko lebih lanjut meningkat ketika saudara perempuan yang terkena didiagnosis pada usia muda atau didiagnosis dengan kanker pada kedua payudara, atau jika kerabat yang terkena adalah laki-laki. Riwayat keluarga dengan kanker ovarium dan kanker pankreas atau prostat juga dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker payudara (American Cancer Society, 2019).
f. Ras
Risiko lainnya untuk terjadinya kanker payudara adalah ras. Data populasi dari database Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) dan National Program of Cancer Registries menunjukkan tingkat diagnosis kanker payudara yang lebih tinggi pada wanita kulit putih bila dibandingkan dengan wanita kulit hitam. Telah dibuktikan bahwa ras Kaukasia merupakan faktor risiko independen untuk kanker payudara. Rata-rata kejadian kanker payudara pada wanita Kaukasia adalah 121,7 per 100.000 vs 114,7 per 100.000 pada wanita Afrika Amerika (Hiller et all., 2016).
g. Lesi Payudara
Penyakit payudara proliferatif dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker payudara. Lesi payudara proliferatif tanpa atipia, termasuk hiperplasia duktus, papiloma intraduktal, adenosis sklerosis, dan fibroadenoma, hanya memberi sedikit peningkatan risiko perkembangan kanker payudara, sekitar 1,5-2 kali lipat dari populasi umum. Hiperplasia atipikal, termasuk duktus dan lobular, yang biasanya ditemukan secara kebetulan selama skrining mamografi, memberikan peningkatan risiko kanker payudara. Wanita dengan atipia memiliki risiko sekitar 4,3 kali lebih besar terkena kanker dibandingkan dengan populasi umum (Bayraktar dan Arun, 2019).
h. Radiasi
Paparan radiasi juga merupakan risiko kanker payudara, terutama pada pasien yang telah menerima radioterapi setelah diagnosis Hodgkin limfoma. Pasien yang didiagnosis pada usia lebih muda memiliki risiko yang jauh lebih tinggi. Pasien yang mengalami mutasi BRCA1 / 2 berisiko lebih tinggi terkena kanker payudara dengan paparan radiasi diagnostik sebelum usia 30. Secara spesifik, peningkatan jumlah radiografi sebelum usia 30 tahun berkorelasi dengan peningkatan risiko kanker payudara (Hiller et all., 2016).
i. Hormon Endogen dan Faktor Reproduksi 1. Menarche Awal
Usia dini saat menarche adalah faktor risiko di antara wanita pra dan pasca menopause dalam mengembangkan kanker payudara. Keterlambatan menarche 2 tahun dikaitkan dengan pengurangan risiko yang sesuai 10%. Dalam European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition cohort, wanita yang mengalami menarche dini (≤13 tahun) menunjukkan peningkatan risiko tumor reseptor hormon positif yang hampir dua kali lipat.
2. Paritas dan Usia saat Kehamilan Cukup Bulan Pertama
Wanita nuliparitas berada pada peningkatan risiko untuk pengembangan kanker payudara dibandingkan dengan wanita paritas. Usia muda pada kelahiran pertama memiliki efek perlindungan secara keseluruhan, sedangkan usia yang relatif lanjut pada kelahiran pertama memberikan risiko relatif kanker payudara lebih besar dari pada wanita nuliparitas. Dibandingkan dengan wanita nuliparitas, kejadian kumulatif kanker payudara pada wanita yang mengalami kelahiran pertama pada usia 20, 25, dan 35 tahun masing-masing adalah 20%
lebih rendah, 10% lebih rendah, dan 5% lebih tinggi.
3. Menyusui
Bukti menunjukkan bahwa menyusui memiliki efek perlindungan terhadap perkembangan kanker payudara. Menyusui dapat menunda kembalinya siklus ovulasi reguler dan menurunkan kadar hormon seks endogen. Diperkirakan ada pengurangan 4,3% untuk setiap 1 tahun menyusui.
4. Testosteron
Kadar hormon seks endogen yang tinggi meningkatkan risiko kanker payudara pada wanita pramenopause dan pascamenopause. Tingginya kadar testosteron yang bersirkulasi pada wanita pascamenopause telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker payudara.
5. Usia saat Menopause
Onset menopause kemudian juga dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker payudara. Setiap tahun keterlambatan timbulnya menopause memberi peningkatan risiko 3%, dan setiap keterlambatan 5 tahun pada timbulnya menopause memberi peningkatan 17% pada risiko kanker payudara (Bayraktar dan Arun, 2019).
j. Hormon Eksogen
Bukti menunjukkan adanya hubungan antara penggunaan Hormone Replacement Therapy (HRT) dan risiko terkena kanker payudara. Kanker payudara yang terkait dengan penggunaan HRT biasanya merupakan reseptor hormon positif.
Bila dibandingkan dengan pasien yang tidak menggunakan HRT, risiko kanker payudara lebih tinggi pada pengguna HRT. Sebuah meta-analisis internasional yang
meneliti risiko kanker payudara dengan HRT menemukan bahwa pada wanita yang tidak menggunakan HRT, RR meningkat sebesar faktor 1,28 untuk setiap tahun lebih tua saat menopause, sebanding dengan RR 1,023 per tahun pada wanita yang menggunakan HRT atau bagi mereka yang berhenti menggunakan HRT hingga 4 tahun sebelumnya.
Waktu dan durasi HRT tampaknya menjadi faktor penting yang terkait dengan risiko kanker payudara juga. Risiko kanker payudara dari paparan hormon eksogen berbanding terbalik dengan waktu sejak menopause. Wanita yang memulai terapi hormon lebih dekat dengan menopause memiliki risiko kanker payudara yang lebih tinggi. Penggunaan HRT kombinasi jangka panjang (>5 tahun) telah dikaitkan dengan risiko tertinggi, sedangkan penggunaan terapi kombinasi estrogen-progestin jangka pendek tampaknya tidak memberikan peningkatan risiko yang signifikan (Bayraktar dan Arun, 2019).
k. Faktor Gaya Hidup 1. Konsumsi alkohol
Konsumsi alkohol telah secara signifikan dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker payudara pada tingkat konsumsi serendah 5,0-9,9 g per hari, yang setara dengan tiga hingga enam minuman per minggu.
2. Aktivitas fisik
Aktivitas fisik yang konsisten mengurangi risiko kanker payudara dengan cara yang tergantung pada dosis, dengan aktivitas sederhana memberikan penurunan 2% dalam risiko dan aktivitas yang kuat memberikan penurunan risiko sebesar 5%.
3. Obesitas
Obesitas, khususnya pada wanita pascamenopause, juga meningkatkan risiko wanita terkena kanker payudara. Resistensi insulin dan hiperinsulinemia telah dipelajari sebagai faktor risiko untuk komorbiditas yang terkait dengan obesitas, termasuk penyakit kardiovaskular dan diabetes. Insulin memiliki efek anabolik pada metabolisme sel, dan sel-sel kanker manusia diekspresikan berlebih pada reseptor insulin. Hiperinsulinemia adalah faktor risiko
independen untuk kanker payudara pada wanita pascamenopause nondiabetes dan dapat membantu menjelaskan hubungan antara obesitas dan kanker payudara (Bayraktar dan Arun, 2019).
2.2.3 PATOGENESIS
Kanker payudara berkembang karena kerusakan DNA dan mutasi genetik yang dapat dipengaruhi oleh paparan estrogen. Pada individu normal, sistem kekebalan menyerang sel dengan DNA abnormal atau pertumbuhan abnormal. Hal ini gagal terjadi pada penyakit kanker payudara yang menyebabkan pertumbuhan dan penyebaran tumor (Alkabban dan Ferguson, 2019).
Kanker payudara biasanya dimulai dari hiperproliferasi duktus, dan kemudian berkembang menjadi tumor jinak atau bahkan karsinoma metastasis setelah terus-menerus distimulasi oleh berbagai faktor karsinogenik. Lingkungan mikro tumor seperti pengaruh stroma atau makrofag memainkan peran penting dalam inisiasi dan perkembangan kanker payudara. Kelenjar payudara tikus percobaan dapat diinduksi ke neoplasma ketika hanya stroma yang terkena karsinogen, bukan matriks ekstraseluler atau epitel. Makrofag dapat menghasilkan lingkungan mikro inflamasi mutagenik, yang dapat mempromosikan angiogenesis dan memungkinkan sel kanker untuk lolos dari penolakan kekebalan. Pola DNA yang berbeda telah diamati antara lingkungan mikro normal dan terkait tumor, menunjukkan bahwa modifikasi epigenetik dalam lingkungan mikro tumor dapat menyebabkan karsinogenesis. Baru-baru ini, subkelas baru dari sel-sel ganas dalam tumor yang disebut Cancer Stem Cells (CSCs) diamati dan dikaitkan dengan inisiasi tumor, menyebar dan kambuh. Populasi kecil sel ini, yang dapat berkembang dari sel punca atau sel progenitor dalam jaringan normal, memiliki kemampuan pembaharuan diri dan resisten terhadap terapi konvensional seperti kemoterapi dan radioterapi. Breast cancer stem cells (bCSCs) pertama kali diidentifikasi oleh Ai Hajj dan bahkan hanya 100 bCSCs dapat membentuk tumor baru pada tikus yang immunocompromised. bCSC lebih cenderung berasal dari progenitor epitel luminal daripada dari sel induk basal. Jalur pensinyalan termasuk Wnt, Notch, Hedgehog, p53, PI3K dan HIF terlibat dalam pembaruan diri, proliferasi, dan invasi bCSCs.
Namun, studi lebih lanjut diperlukan untuk memahami bCSC dan untuk mengembangkan strategi baru untuk secara langsung menghilangkan bCSC.
Ada dua teori hipotetis untuk inisiasi dan perkembangan kanker payudara: teori sel induk kanker dan teori stokastik. Teori sel induk kanker menunjukkan bahwa semua subtipe tumor berasal dari sel batang yang sama atau sel yang memperkuat transit (sel progenitor). Mutasi genetik dan epigenetik yang didapat dalam sel batang atau sel progenitor akan menyebabkan berbagai fenotipe tumor (Gambar 2.4a) Teori stokastik adalah bahwa setiap subtipe kanker dimulai dari jenis sel tunggal (sel induk, sel progenitor, atau sel terdiferensiasi) (Gambar 2.4b). Mutasi acak dapat berangsur-angsur menumpuk di setiap sel payudara, menyebabkan bertransformasi menjadi sel tumor ketika mutasi yang terjadi telah menumpuk.
Meskipun kedua teori tersebut didukung oleh banyak data, tidak ada yang dapat sepenuhnya menjelaskan asal usul kanker payudara manusia (Sun et all., 2017).
Gambar 2.4 Teori hipotesis perkembangan kanker payudara (Sun et all., 2017)