BAB II. TINJAUAN KEPUSTAKAAN
2.3. Faktor Resiko
Beberapa faktor resiko pada kanker ovarium: 1. Faktor lingkungan
- Wanita di Amerika utara, Eropa utara atau di negara industri, contohnya Israel, memiliki resiko kanker yang lebih tinggi. Secara global Jepang memiliki angka resiko yang paling kecil. Pola makan sehari-hari juga berpengaruh terhadap resiko kanker ovarium, misalnya mengkonsumsi makanan rendah lemak tinggi serat, karoten, dan vitamin juga mempengaruhi.
2. Faktor reproduksi
2,4,6,10
- Meningkatnya siklus ovulatori berhubungan dengan tingginya resiko kanker ovarium, karena diperkirakan terjadinya perbaikan yang tidak sempurna pada permukaan epitel ovarium. Menarche dini dan menopose lama, juga berhubungan dgn meningkatnya resiko kanker ovarian.
- Induksi ovulasi dengan menggunakan clomiphene sitrat meningkatkan resiko dua sampai tiga kali.
- Terapi pengganti esterogen setelah menopouse meningkatkan resiko.
- Kondisi yang menurunkan frekwensi ovulasi dapat menurunkan resiko kanker ovarium.
- Pemakain pil KB, menurunkan resiko hingga 50% bila dipakai selama 5 tahun. Pemakaian KB kombinasi dalam jangka panjang dapat mencegah resiko kanker ovarium sebanyak 50%. Lama waktu durasi proteksi bertahan hingga 25 tahun setelah penggunaan terakhir menurut.4,6
- Paritas berhubungan dengan periode panjang dari pada ovulasi berulang dan wanita tanpa anak memiliki resiko 2 kali lipat mengalami kanker ovarium.
- Multiparitas
4,6
Resiko menetap pada wanita yg telah melahirkan lebih 5 kali. Satu teori yang menarik menjelaskan efek protektif adalah bahwa kehamilan menginduksi permukaan dari sel premaligna ovarium. - Kelahiran multipel.
4,6
- Riwayat pemberian ASI.
Wanita menyusui memiliki efek protektif amenore yg berkepanjangan.
3. Faktor genetik - 5-10% herediter.
- Angka resiko 5% pada penderita yang memiliki satu saudara dan meningkat menjadi 7% bila memiliki dua saudara yang menderita kanker ovarium. Data dari National Cancer Institute tanhun 2007, Identifikasi pasien resiko tinggi dengan keluarga yang memiliki kanker ovarian, kanker payudara, atau kanker kolon adalah strategi pencegahan terbaik.
4. Ras
4,6
- Wanita kulit putih memiliki insidensi tertinggi terhadap kanker
ovarium dari seluruh ras dan etnis, dibandingkan dengan wanita kulit gelap dan hispanik resiko meningkat 30-40%.2,4,6,10
5. Tipe kanker epitel ovarium yang diturunkan
- Site-specifik: hanya gen pembawa kanker ovarium yang di transmisikan,tetapi jarang terjadi.
- Breast ovarian cancer syndrome.
- Riwayat keluar denagn Sindroma Lynch tipe II yang melibatkan
kanker kolorektal nonpolyposis, kanker Endometrium, mammae, ovarium, dan keganasan gastrointestinari serta genitourinary lainnya. Pasien dgn sindrom ini memiliki faktor resiko sebanyak 85% sepanjang hidupnya dan kanker ovarium sebanyak 10- 12%.2,4,6,10
2.4. Klasifikasi Histologi
Jenis histologi yang berbeda pada kanker epitel ovarium berhubungan dengan perubahan genetik molekuler dan kaskadenya (gbr 1).stadium awal dan stadium lanjut pada kanker serous ovarium mungkin terjadi karena jalur yang berbeda, sebelum berkembang menjadi Adenoma boderline tumour carcinoma sequence atau tumor boderline yang ditandai oleh mutasi KRAS atau BRAF, dan yang terakhir muncul de novo dari epitel dengan morfologi normal atau displastik dengan inklusi kistaatau pada permukaan ovarium melibatkan mutasi p53 dan disfungsi BRCA 1 dan/atau BRCA 2.2,4 Kanker ovarium endometroid stadium lanjut melibatkan perubahan genetik molekuler yang mirip dengan kanker serosa stadium lanjut dan karsinoma endometroid stadium awal
menunjukkan mutasi pada CTNNB1 (gen katenin-β) dan PTEN yang serupa dengan mikrosatelit (MI) yang mungkin berasal dari endometriosis ovarium atau dari tumor boderline. Karsinoma musin menunjukkan mutasi pada KRAS melalui Adenoma borderline tumour carcinoma sequence.
Karsinoma clear cell mungkin berasal dari endometriosis ovarium dan mutasi TGFbetaR2, ekspresi HNF-1beta yang berlebihan, kelainan BRCA 1dan BRCA 2 dan ketidakstabilan mikrosatelit. Perubahan molekuler yang terjadi pada transisi sel karsinoma ovarium sebagian besar tidak diketahui, dan tumor ganas mesodermal campuran serta karsinoma undifferentiated
dikelompokkan pada tumor tipe II.
2,4,6
Gambar 1. Model pengembangan kanker epitel ovarium dan perubahan molekuler yang berhubungan dengan subtipe histologis yang berbeda.2
Kanker epitel ovarium, 90% menjadi tumor ovarium ganas, diklasifikasikan sebagai subtipe histologist serosa, musin, endometrioid,
clear cell, sel transisi,sel skuamosa, campuran epitel, undifferentiated dan
Tabel 2.1. Klasifikasi Histologis Kanker Ovarium Epitel Modifikasi dari WHO 2003.
Histological subtype Frequency Overall survival rate at 5 years
2
Serous adenocarcinoma 30-70% 37% Mucinous adenocarcinoma 5-20% 63% Endometrioid adenocarcinoma 10-20% 60% Clear cell adenocarcinoma 3-10% 59%
Transitional cell carcinoma (TCC)/ rare 35% for TCC Malignant Brenner tumor
Squamous cell carcinoma rare 28% Mixed epithelial 0.5-4% 57% Undifferentiated carcinoma 4-7% 6-37% Unclassified adenocarcinoma rare not yet known
Tabel 2.2. Klasifikasi Histopatologis menurut WHO4
Klasifikasi Karsinoma Ovarium berdasarkan World Health Organization (WHO) Adenocarcinoma serous
Tumor mucin (Adenocarcinoma mucinous) Adenocarcinoma
Pseudomyxoma peritonei Tumor endometrioid
Malignant mixed müllerian tumor Clear cell adenocarcinoma Tumor sel transisional Malignant Brenner tumor Karsinoma sel transisional Karsinoma sel skuamosa Mixed carcinoma
Undifferentiated carcinoma Small cell carcinoma
Kanker ovarium jenis epitelial dibagi sesuai grading / differensiasinya: - GX : Grading tidak dapat ditentukan
- G1 : Berdifferensiasi baik - G2 : Berdifferensiasi sedang - G3 : Berdifferensiasi buruk.
Subtipe paling sering adalah neoplasma serosa, diikuti oleh endometrioid, musin, clearcell, undifferentiated, dan campuran epitel. Karsinoma serosa terutama ditemukan sudah dalam stadium lanjut (stadium III), sedangkan clear cell, karsinoma endometrioid dan musin cenderung lebih sering terbatas pada ovarium atau panggul (stadium I-II).
Di antara enam subtipe histologist yang paling umum terjadi, tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan selama lima tahun dimulai dari yangterendah adalah serosa(37%) dan undifferentiated(37%), sedangkan tumor musin memilik iprognosis yang paling bagus(63%) terutama pada tahap awal(88%). Selain itu, ada data yang bertentangan dengan karsinoma ovarium clear cell. Dalam beberapa penelitian sebelumnya, prognosisnya mirip dengan karsinoma ovarium lainnya, sedangkan dalam penelitian lain, subtipe clear cell dibandingkan dengan karsinoma ovarium serosa dan epitel non-clear cell, telah terbukti menunjukkan prognosis buruk pada tahap lanjut dengan ketidakpekaan terhadap kemoterapi berbasis platinum. Namun, signifikansi dari subtipe histologis sebagai prediktor prognosis independen tetap bersifat kontroversial dalam kanker epitel ovarium.2,7
Sistem grading untuk karsinoma epitel ovarium yang paling banyak digunakan adalah dari FIGO dan WHO, yang didasarkan pada struktur dari tumor. Sedangkan di Finlandia sistem grading yang dipakai dan sudah direkomendasikan oleh divisi Finlandia International Academy of Pathology adalah sistem grading Threeclass yang dibuat berdasarkan bentuk dan nukleus atipik dari tumor. Stadium histologi memiliki nilai prognostik pada kanker epitel ovarium, terutama pada stadium awal. 2,7
Penyebaran kanker epitel ovarium terjadi terutama melalui tiga mekanisme
1.
:
Ekstensi langsung ke dalam strukturpanggul yang 2.
berdekatan.
Penyebaran sel-sel kanker bebas dari ovarium ke dalam rongga peritoneum dan distribusi mereka dengan bersirkulasi dalam cairan
3.
peritoneum.
Menyebar melalui sistem limfatik.
Sebaliknya, penyebaran hematologi kanker ovarium bukan merupakan cara umum penyebaran kanker ovarium secara limfatik dari ovarium mengalir ke iliaka eksterna, common iliac, hipogastrikus, lateral dari sakral, kelenjer getah bening para-aorta, dan kadang-kadang, ke kelenjar inguinalis. Sebagai konsekuensi cara-cara penyebaran ini, metastasis yang umum terjadi pada peritoneum, termasuk omentum dan pelvis dan visceral perut, dengan keterlibatan diafragma dan yang tersering adalah pada permukaan hati, paru dan pleura. Pembagian stadium kanker ovarium menurut International Federationof Gynecology
dan Obstetrics (FIGO) staging system berdasarkan luas penyebaran kanker ovarium yang ditentukan oleh temuan operasi, sitologi, dan histopatologi pada laparotomi, dan mungkin dimodifikasi oleh temuan klinis dan radiologi.
Stadium kanker ovarium berdasarkan International Federatiom of Gynecologist and Obstetricians (FIGO) Tahun 2000.
2
Stadium I : Tumor terbatas pada ovarium.
7
Stadium IA : Pertumbuhan terbatas pada 1 ovarium Stadium IB : Pertumbuhan terbatas pada kedua ovarium;
Stadium IC : Tumor dengan stadium la atau Ib dengan pertumbuhan tumor di permukaan luar satu atau kedua ovarium; atau dengan kapsul pecah; atau dengan asites berisi sel ganas atau dengan bilasan peritoneum positif
Stadium II : Pertumbuhan pada satu atau kedua ovarium dengan perluasan ke panggul
Stadium IIA : Perluasan dan atau metastasis ke uterus dan/ atau tuba Stadium IIB : Perluasan ke jaringan pelvis lainnya
StadiumIIC : Tumor stadium IIa atau IIb tetapi dengan tumor pada permukaan satu atau kedua ovarium, kapsul pecah; atau dengan asites yang mengandung sel ganas atau dengan bilasan peritoneum positif.
Stadium III : Tumor mengenai satu atau kedua tumor dengan implan peritoneum, di luar pelvis dan/atau KGB retroperitoneal
atau inguinal positif. Metastasis ke permukaan hati masuk stadium III. Tumor terbatas dalam pelvis kecil, tetapi secara histologi terbukti meluas ke usus besar atau omentum.
Stadium IIIA : Tumor terbatas di pelvis kecil dengan KGB negatif tetapi secara histologi dan dikonfirmasi secara mikroskopik adanya penumbuhan (seeding) di permukaan peritoneum abdominal
Stadium IIIB : Tumor mengenai satu atau kedua ovarium dengan implan di permukaan peritoneum dan terbukti secara mikroskopik, diameter tidak melebihi 2 cm, dan KGB negatif
Stadium IIIC : Implan di abdomen dengan diameter > 2 cm dan / atau KGB retroperitoneal atau inguinal positif.
Stadium IV : Pertumbuhan mengenai satu / kedua ovarium dengan metastasis jauh. Disertai efusi pleura dengan hasil sitologi positif dimasukkan dalam stadium IV. Begitu juga metastasis ke parenkim hati.
2.5. Gejala dan Tanda Klinis Tumor Ganas Ovarium
Gejala pada kebanyakan pasien adalah simptomatis (95%), gejalanya tidak spesifik. Biasanya pasien mengeluh rasa tidak enak dan rasa tertekan di abdomen, dispareunia, dan bertambahnya berat badan karena asites atau massa.2
2.6. Diagnosa dan Penatalaksanaan Tumor Ganas Ovarium
Penatalaksanaan utama pada tumor ganas ovarium adalah dengan cara pembedahan untuk mengangkat massa tumor dan kemudian melakukan penentuan stadium (surgical staging), selanjutnya ditentukan apakah diperlukan pemberian terapi adjuvant seperti: pemberian obat- obat sitostatika atau kemoterapi, radioterapi dan immunoterapi.2
2.6.1. Pembedahan
Penatalaksanaan pembedahan yang baku untuk penentuan stadium (surgical staging) harus dilakukan pada karsinoma ovarium. Penatalaksanaan pembedahaan merupakan prosedur yang dapat menghilangkan fungsi reproduksi wanita. Tindakan pembedahaannya disebut dengan pembedahan radikal. Jika tindakan pembedahan pada pasien kanker usia muda dilakukan, perlu dipertimbangkan untuk mempertahankan fungsi reproduksinya, sehingga pembedahan radikal sebisanya dihindari dengan pertimbangan pada syarat-syarat tertentu, sehingga tidak perlu dilakukan pengangkatan uterus dan ovarium yang sehat. Tindakan pembedahan ini disebut dengan pembedahan konservatif.4,5
2.6.2. Kemoterapi
Prosedur pelaksanaan kemoterapi sistemik menggunakan obat- obatan yang diinjeksikan kedalam vena dan dapat diberikan secara oral.
Obat-obatan masuk ke pembuluh darah dan mencapai seluruh area tubuh, sehingga kemoterapi sangat berguna untuk kanker yang telah bermetastase. Pada beberapa kasus kanker ovarium, kemoterapi dapat diinjeksikan melalui sebuah kateter yang di hubungkan langsung kedalam kavum abdomen. Prosedur kemoterapi ini disebut sebagai kemoterapi intraperitoneal. Obat-obatan yang diberikan juga diabsorbsi kedalam pembuluh darah, sehingga kemoterapi intraperitoneal juga merupakan salah satu tipe dari sistemik kemoterapi.Obat-obatan kemoterapi tidak hanya membunuh sel kanker tetapi juga merusak beberapa sel normal. kemoterapi untuk kanker ovarium jenis epitel dilakukan 6 siklus. Setiap siklus di jadwal secara teratur menggunakan dosis obat secara reguler. Obat yang berbeda mempunyai siklus yang bervariasi. Obat ini biasanya diberikan secara intravena selama siklus 3 sampai 4 minggu. Kebanyakan ahli onkologi di Amerika Serikat percaya bahwa kemoterapi kombinasi lebih efektif dalam penanganan kanker ovarium daripada penggunaan obat kemoterapi tunggal.Terapi kombinasi menggunakan campuran platinum seperti cisplatin atau carboplatin, dan taxane, seperti paclitaxel (Taxol®) atau docetaxel (Taxotere®), merupakan penanganan yang baku / standard.4,38
2.6.3. Radiasi
Penatalaksanaan radiasi menggunakan sinar radiasi energi tinggi untuk membunuh sel kanker. Radiasi dilakukan dengan suatu prosedur khusus. Jenis-jenis radiasi yang biasa digunakan:
Terapi radiasi sinar eksternal : Prosedur radiasi ini menggunakan mesin yang berada diluar tubuh yang disebut sebagai “a linear accelerator” dan difokuskankepada kankernya. Ini adalah salah satu tipe terapi radiasi yang direkomendasikan untuk terapi kanker ovarium. Terapi diberikan 5 hari setiap minggu selama beberapa minggu. Seperti prosedur radiasi untuk dignostik, radiasi akan melewati kulit dan jaringan lainnya sebelum mencapai tumor. Waktu paparan terhadap radiasi sangat singkat, dan pada saat pelaksanaan radiasi, pengaturan posisi pasien secara tepat agar radiasi yang diberikan tepat mengenai kanker. Radiasi ini dapat menyebabkan kulit terlihat dan terasa terbakar. Secara bertahap akan berkurang hingga kembali normal dalam 6–12 bulan. Karena abdomen dan pelvik sensitif terhadap radiasi, dapat juga menyebabkan efek kelelahan, nausea atau diare.
Brachytherapy : Terapi radiasi juga dapat diberikan dengan cara menanamkan bahan radioaktif dilokasi yang dekat dengan kanker yang disebut brachytherapy. Hal ini jarang dilakukan untuk kanker ovarium.
Radioaktif phosphorus : Zat ini dimasukkan kedalam abdomen,mencapai sel kanker melalui permukaan abdomen.Prosedur ini sudah jarang digunakan untuk kanker ovarium.4
2.7. Penanda Tumor atau Biomarker
Biomarker digunakan untuk mendeteksi secara dini dan mendiagnosis kanker ovarium yang didasarkan pada klinikopatologis (yaitu, pertumbuhan tumor dan perkembangannya). Biomarker yang dapat digunakan untuk deteksi dini yang akurat dapat meningkatkan kelangsungan hidup. Saat ini banyak diteliti biomarker potensial berdasarkan jalur molekuler kanker ovarium tanpa mempertimbangkan fakta bahwa spesifik biomarker pada tumor ovarium tidak perlu dikaitkan dengan mekanisme dari penyakit itu sendiri. Beberapa biomarker yang kuat dapat diperoleh dari 2 atau 3 produk sampingan dalam signaling kaskade perkembangan tumor ovarium tetapi tidak secara langsung terlibat dalam jalur molekul tumor angiogenesis dari tumor ovarium primer. Metode sederhana dan minimal invasif, seperti cara pengambilan dengan tusukan pada jari atau dengan pemeriksaan urin dapat dijadikan cara pengambilan sampel untuk biomarker.11,42,54
2.8. Angiogenesis
Kemampuan tumor untuk menginduksi pembentukan pembuluh darah baru (angiogenesis) sangat berpengaruh pada pertumbuhan tumor dan metastasis. Angiogenesis adalah suatu proses dari pembentukan pembuluh darah baru yang penting bagi reproduksi sel, perkembangan sel dan proses perbaikan luka dalam kondisi normal. Proses ini melibatkan proliferasi sel endotel, migrasi dan degradasi membran. Aktivitas
angiogenesis mengakibatkan ekspansi pertumbuhan tumor dan meningkatkan risiko metastasis. Pertumbuhan tumor primer atau sekunder akan berlangsung baik bila tumor mendapat cukup suplai darah melalui vaskularisasi untuk keperluan metabolisme dan proliferasi, dan untuk memenuhi kebutuhan ini tumor meningkatkan kemampuan neovaskularisasi.
Angiogenesis terjadi dalam tubuh sehat untuk memperbaiki luka atau memperbaiki sirkulasi darah dalam jaringan setelah trauma atau kerusakan lain. Dalam tubuh yang sehat proses ini dikendalikan oleh on/off switch yang diperankan oleh faktor yang meningkatkan angiogenesis (angiogenesis growth factors) dan menghambat angiogenesis (angiogenesis inhibitors) secara berimbang sesuai yang dibutuhkan. Angiogenesis berlangsung melalui suatu proses yang berurutan, yaitu: jaringan yang rusak memproduksi dan melepaskan faktor pertumbuhan (GF) yang berdifusi ke jaringan di sekitarnya, faktor pertumbuhan angiogenik berikatan dengan reseptor spesifik yang terdapat pada sel endotel pembuluh darah terdekat. Setelah GF berikatan dengan reseptornya sel endotel menjadi aktif. Sinyal pertumbuhan diteruskan dari permukaan sel ke nucleus. Sel-sel endotel mulai membentuk molekul- molekul baru termasuk berbagai enzim. Enzim melarutkan protein dan membentuk lubang-lubang kecil pada membrane basal. Sel endotel mulai berproliferasi dan bermigrasi melalui lubang-lubang tersebut menuju jaringan yang rusak atau sakit. Molekul adhesi atau integrin berfungsi
sebagai kait untuk membantu pembuluh darah yang baru dibentuk supaya maju. Enzim-enzim lain, misalnya matrix metalloproteinase (MMP) diproduksi untuk menghancurkan jaringan di depan ujung pembuluh darah baru yang sedang tumbuh. Sel-sel endotel yang baru menggulung untuk membentuk pembuluh darah. Setiap pembuluh darah berhubungan satu dengan lainnya supaya darah dapat bersirkulasi. Pembuluh darah baru mengalami stabilisasi bantuan sel-sel otot yang menunjang struktur pembuluh.
Banyak bukti-bukti penelitian yang menyatakan bahwa angiogenesis atau neovaskularisasi merupakan proses penting untuk pertumbuhan tumor, bahkan beberapa penelitian mengungkapkan bahwa pertumbuhan tumor sangat bergantung pada angiogenesis (angiogenesis dependen). Beberapa bukti langsung yang mendukung teori ini adalah: Ditemukannya inhibitor in vitro. Ditemukannya basic fibroblast growth factor (bFGF) yang mitogenik bagi sel endotel tetapi endotel juga mempunyai reseptor untuk bFGF. Bukti bahwa bFGF bersifat bersifat angiogenesis diperoleh dari hasil penelitian yang mengungkapkan bahwa injeksi sistematik bFGF merangsang densitas dan percabangan pembuluh darah dalam tumor dan menambah volume tumor hingga 2 kali lipat. Bukti lain yang mendukung sifat angiogenetik bFGF adalah bahwa apabila cDNA dari bFGF ditransfeksikan pada fibrolast tersebut berubah menjadi tumorigenic. Pertumbuhan tumor otak pada mencit dihambat apabila fungsi VEGF (vascular endotheilial growth factor) dihambat dengan cara
menekan fungsi resetor VEGF, sehingga tidak terjadi sinyal angiogenesis.
Selama pertumbuhan tumor terjadi gangguan keseimbangan antara faktor pro dan anti angiogenik yang menguntungkan angiogenesis, dikenal dengan istilah angiogenic switch, yang memungkinkan berlangsungnya proloferasi dan pertumbuhan tumor.
58
58
2.9. Angiostatin
Angiostatin adalah sebuah inhibitor angiogenesis yang dihasilkan dari pemecahan enzimatik plasminogen oleh protease matriks ekstrasel (MMPs) dan capthepsin-D yang disekresikan sel tumor. Ditemukan oleh Folkman pada tahun 1994 dengan mengidentifikasi efek antitumor pada tikus dan kemudian menjadi inhibitor poten dari angiogenesis.62 Angiostatin bersifat menghambat proliferasi dan migrasi endotel serta memacu apoptosis endotel in vitro, sedangkan in vivo terbukti menghambat sekresi bFGF dan VEGF pada tumor primer. Analisis rantai terminal N menemukan bahwa angiostatin merupakan bagian internal dari plasminogen. Kadar angiostatin urin pada individu sehat atau wanita dengan penyakit ginekologi jinak rata-rata 21,4 ng/mL – 41,5 ng/mL. Namun efek inhibisi angiogenesis dari angiostatin tidak memiliki efek sitotoksi langsung pada sel tumor, karena pertumbuhan tumor tidak terpengaruh terhadap pemaparan dari protein ini. Aktifitas antiangiogenesis dari protein ini belum diketahui secara pasti. Namun
mungkin berhubungan dengan inhibisi dari perkembangan siklus sel endotel atau merangsang proses apoptosis.11,14,30,31,58
2.9.1. Struktur Angiostatin
Angiostatin mengandung domain tiga dan empat disulfida pertama yang saling terhubung pada plasminogen, dikenal sebagai domain kringle. Setiap domain kringle mengandung hampir 80 asam amino yang tersusun menjadi pola ikatan tiga disulfida. Ikatan ini memberikan struktur intregitas. Meskipun struktur kristal angiostatin belum dapat dilihat dari X-ray, Nomor dan struktur kristal kringle individu sudah ditemukan. Pemeriksaan kristalografi X-ray dari domain kringle individu telah menunjukkan bahwa
kringle 1,2,3, dan 4 tidak hanya memperlihatkan banyak susunan homolog (48-50%), tetapi juga memiliki kesamaan struktur. Selain itu, kringle 1,2 dan 4 memperlihatkan kapasitas mengikat asam amino. Perbedaan utama antara berbagai domain kringle adalah adanya kumpulan kationik yang terpapar pada kringle 4 yang mengandung 2 pasang lisin.13,14,18,53
2.9.2. Patofisiologi
Angiostatin berasal dari pembelahan elastase plasminogen manusia. Angiostatin terbukti dapat menginhibisi angiogenesis dengan cara menghambat migrasi dan proliferasi sel endotel yang diinduksi oleh faktor pertumbuhan. Mekanisme kerja angiostatin belum banyak diketahui. Pizzo dkk menemukan bahwa angiostatin berikatan secara langsung
dengan sintesa ATP mitokondria yang ditemukan pada permukaan membrane sel endotel. Inhibisi angiogenesis poten ditemukan pada bentuk angiostatin dalam chick chorioallantoic membrane (CAM) dan juga angiogenesis yang diinduksi oleh FGF pada sampel mata tikus. Pemberian angiostatin lewat sistemik menaikkan tingkat apoptosis sel endotel dan sel tumor pada sampel tumor. Angiostatin menginhibisi pertumbuhan tumor primer dan metastasis secara langsung pada sampel
murine. Namun, pengecilan massa tumor memerlukan kadar yang lebih tinggi serta waktu paparan yang lama.
Angiostatin juga diyakini diproduksi oleh sel tumor tertentu yang dapat menghasilkan atau mengaktifkan protease yang menghasilkan angiostatin dari plasminogen yang bersirkulasi. Ada juga molekul lain yang menyebabkan pembelahan plasminogen menjadi angiostatin. Salah satunya karena aktivitas preteolisis dari elastase yang mengkatalisis produksi angiostatin pada karsinoma Paru Lewis. Pada karsinoma prostat, plasmin memproduksi angiostatin dengan adanya donor sulhidral bebas. Prostate spesicific antigen (PSA) juga dapat membelah plasminogen menjadi angistatin
11,14,38,48,50,63
14,48
2.9.3. Desktipsi Protein
Angiostatin di identifikasi sebagai fragmen plasminogen 38kDa yang mengandung lima domain kringle berurutan yang diikuti domain protease serin. Rangkaian N-terminal menemukan bahwa angiostatin
mulai dari plasminogen sisa asam amino Val79 atau Tyr80. Banyak penelitian mengenai potensi angiostatin menggunakan bentuk yang diambil dari pembelahan elastase plasminogen yang biasanya tidak termasuk kringle 4. Sekarang, nama protein angiostatin mengacu pada fragmen plasminogen yang termasuk kringle 1 sampai 3 atau kringle 1 sampai 4.11,18,43,48,53
2.9.4. Homologi Penting
Domain kringle yang sejalan dengan plasminogen dan angiostatin ditemukan pada beberapa protein termasuk apolipoprotein(a), protrombin, aktivator plasminogen jenis jaringan dan urokinase, tirosin kinase yang berhubungan dengan TrK, dan faktor pertumbuhan hepatosit.11,14,27,48,53
2.9.5. Modifikasi Pasca Translasi
Sebagai produk proteolitik plasminogen, angiostatin tidak bergantung pada modifikasi pasca translasi. Karena plasminogen manusia mempunyai dua bentuk yang berbeda dalam gliosilasi, angiostatin yang berasal dari plasminogen manusia juga memiliki dua bentuk yaitu satu terglikosilasi pada Asn289 dan Thr346 dan satunya lagi terglikosilasi pada Thr 346 dan Ser 249.19,30,3,44
2.9.6. Sumber Sel dan Ekspresi Jaringan
Asal angiostatin endogen tidak diketahui. Karena sel tumor kurang memiliki jumlah mRNA untuk plasminogen atau angiostatin, beberapa ahli menyatakan bahwa sel tersebut tidak menghasilkan angiostatin secara langsung, tetapi sebaliknya mereka mengekspresikan satu atau lebih protease yang memecahkan plasminogen menjadi angiostatin.11,27
Tabel 2.3. Generasi Enzimatik Protein Angiostatin dari Plasminogen dalam Sistem Sel Bebas 11
Tabel 2.4. Generasi Enzimatik Protein Angiostatin dari Plasminogen dalam Sistem Sel 11
