TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Cutaneous Squamous Cell Carcinoma (cSCC) .1 Definisi
2.1.3 Faktor Risiko
Selain paparan sinar matahari, faktor risiko dominan lainnya yaitu usia lanjut dan sensitivitas kulit terhadap sinar matahari (Stratigos, 2015). Faktor lain
11
yang juga memberikan bukti epidemiologis terjadinya cSCC adalah letak geografis tempat tinggal di daerah khatulistiwa, riwayat lesi prakanker atau keganasan kulit sebelumnya serta jenis kelamin laki-laki (Najjar, 2016).
Gelombang sinar ultraviolet yang mampu menginduksi transformasi maligna sel keratinosit adalah 200-400 nm. Ini berarti sinar ultraviolet B atau UV B dengan panjang gelombang 290-320 nm yang memberikan efek berbahaya pada pajanan kronis (Sularsito, 2012; Najjar, 2016). Akibat pajanan kronis terhadap UV B, DNA akan menyerap foton ultraviolet yang menyebabkan eksitasi dan disertai dengan penyusunan kembali elektron sehingga terbentuk photoproduct. Dengan struktur 2-dipyrimidin yang bertanggung jawab untuk efek karsinogenik ultraviolet, dua photoproduct utama untuk terjadinya cSCC adalah CPD (diastereomere cis-cyn cyclobutane pyrimidine dimer) yang berjumlah 85% dan 6-4 pyrimidine-pyrimidone yang berjumlah 10-30% dari lesi primer dalam DNA yang teradiasi. Mutasi DNA ini terjadi pada 2 atau lebih pyridine yang berurutan dan terdiri dari substansi basa tunggal, yakni thymine (T) yang menggantikan gugus cytosine (C). Perubahan sitosin menjadi timin inilah yang menyebabkan kerusakan DNA akibat UV B (Sularsito, 2012).
Dalam keadaan normal, pertumbuhan dan perkembangan sel akan dikendalikan oleh proto-onkogen. Proto-onkogen ini akan berubah menjadi onkogen sehingga akan menghasilkan sandi untuk pembentukan protein baru dengan fungsi yang baru pula yang tertampil sebagai fenotipe ganas. Kejadian ini merupakan akibat mutasi DNA yang diinduksi oleh ultraviolet. Demikian pula pada tumor suppresor gen yang mengalami mutasi. Fungsi pengendalian pertumbuhan akan hilang. Mutasi proto-onkogen cenderung dominan sedangkan
12
mutasi tumor suppresor gen bersifat resesif (Sularsito, 2012). Bila mutasi terjadi pada sel punca, maka sel punca ini akan berubah menjadi CSC yang banyak diteliti dewasa ini.
Setiap pajanan pada sel target dapat memberikan pengaruh negatif pada sel tersebut. Pajanan tersebut dapat berupa infeksi virus, pengaruh hormonal, penurunan status imunitas dan bahan-bahan karsinogenik dari lingkungan. Infeksi virus dapat menginduksi terjadinya tumor bila terjadi pada sel target karena adanya interaksi virus dengan sel target tersebut. Human Papillomavirus (HPV) diketahui dapat menimbulkan karsinoma sel skuamosa pada kulit, genitalia, serviks dan juga bowenoid papulosis. Akan tetapi, tidak semua sel target yang terinfeksi akan mengalami transformasi maligna. Risiko transformasi sel menjadi maligna ini meningkat bila terdapat gangguan imunologik pada penderitanya. Hal ini tampak pada insidensi cSCC pada penderita dengan transplantasi organ dan penderita yang terinfeksi Human Immunodeficiency Virus (HIV). Keganasan kulit ini cenderung lebih agresif dengan tingkat rekurensi lokal, metastasis dan kematian yang lebih tinggi (Najjar, 2016).
Paparan kronis dari zat karsinogenik dari lingkungan pekerjaan dan obat-obatan akan berperan pula pada perkembangan cSCC. Arsenik sering dikaitkan dengan penyakit Bowen dan karsinoma sel skuamosa. Imunosupresan sistemik dapat meningkatkan kejadian tumor kulit jinak maupun ganas. Pengobatan topikal dengan nitrogen mustard ataupun pengobatan sistemik dengan 8-methoxypsoralen yang dikombinasikan dengan ultraviolet A (PUVA) untuk psoriasis dan dermatosis akan menimbulkan risiko fototoksik yang pada akhirnya menyebabkan
13
mutasi TP53 dan onkogen Ha-Ras yang menjadi cikal bakal terjadinya cSCC (Sularsito, 2012; Najjar, 2016).
Sel target yang telah terinfeksi akan memperpendek waktu laten untuk menjadi maligna bila terpajan lagi dengan zat karsinogenik dari lingkungan.
Menurut Najjar (2016), ada beberapa petanda pada diri seorang penderita akan kerentanan terhadap radiasi sinar ultraviolet, yang meliputi warna kulit yang lebih putih (atau riwayat paparan sinar matahari berulang), bola mata berwarna biru, rambut pirang atau kemerahan dan albinisme.
Data kepustakaan tentang pengaruh genetik dalam perkembangan cSCC pada sinar ultraviolet masih minimal. Tercatat hanya satu defek genetik yang mempengaruhi mekanisme perbaikan kerusakan DNA yang diinduksi oleh paparan sinar ultraviolet, yakni xeroderma pigmentosum. Defek genetik ini sering dikaitkan sebagai penyebab cSCC akibat induksi radiasi sinar ultraviolet.
Penelitian Schwaederle, et al. menunjukkan bahwa terdapat tujuh gen yang terganggu pada hampir semua tipe cSCC, yakni TP53, PIK3CA, CCND1, CDKN2A, SOX2, NOTCH1 dan FBXW7 (Najjar, 2016).
Infeksi kulit yang juga meningkatkan risiko terjadinya cSCC adalah akne konglobata, hidradenitis supurativa, selulitis pada kulit kepala, lupus vulgaris, dan infeksi jamur profunda. Seluruh infeksi yang dianggap sebagai faktor risiko ini biasanya bersifat kronis. Bagian tubuh dengan Marjolin ulcer, parut luka bakar, ulkus venosa, limfedema, discoid lupus erythematosus, liken planus erosiva oral, liken sklerosis et atrofikans, mutilating keratoderma dan necrobiotica lipoidica juga dapat berkembang lebih lanjut menjadi cSCC selain kelainan kulit seperti xeroderma pigmentosum, dystrophic epidermolysis bullosa, epidermodysplasia
14
verruciformis, dyskeratosis kongenital, porokeratosis, nevus sebaseus dan sindroma KID (keratitis, iktiosis, deafness). Lesi karsinoma sel skuamosa yang berasal dari epidermodisplasia veruciformis umumnya berisi genom HPV-5 sedangkan pada keratoma, ditemukan HPV tipe 16 (Najjar, 2016).
2.1.4 Etiopatogenesis
Proses karsinogenesis untuk menjadi cSCC merupakan kumulasi dari serangkaian kejadian pada sebuah sel yang kemudian mengalami transformasi maligna. Masing-masing tahapan kejadian banyak dipengaruhi oleh berbagai faktor, baik faktor genetik, lingkungan, maupun pola makanan (Stratigos, et al., 2015; Sularsito, 2012).
Stadium pertama dari proses karsinogenesis dikenal sebagai inisiasi. Pada tahapan ini, akan terjadi pajanan terbatas dengan karsinogen dalam waktu singkat tetapi efek dari kejadian ini bersifat irreversible. Zat karsinogen ini selanjutnya akan dikenal inisiator. Tanpa adanya rangsangan yang lebih lanjut, sel yang telah terinisasi tidak pernah tumbuh menjadi tumor, tetapi perubahan ini tetap tinggal dalm sel turunannya atau progeny. Sel-sel progenitor ini tidak mempunyai kemampuan sendiri untuk membentuk tumor (Sularsito, 2012).
Setelah stadium inisiasi, maka mungkin terjadi pajanan berulang dengan bahan non karsinogenik (promoter) yang dikenal sebagai stadium promosi.
Berbeda dengan inisiator, efek promoter bersifat reversible sehingga perubahan yang terjadi pada jaringan hanya bersifat sementara. Promoter mempunyai kemampuan untuk mempersingkat masa laten yang diperlukan dalam
15
pembentukan tumor setelah terpajan dengan karsinogen, akan tetapi promoter bukanlah zat mutagenik (Sularsito, 2012).
Tahapan ketiga atau tahap konversi akan menyebabkan sel-sel yang telah terpajan ini berubah dan tumbuh berkembang menjadi tumor. Dengan pajanan berulang terhadap inisiator, cSCC dapat terjadi (Sularsito, 2012).
Mutasi terjadi saat inisiator berikatan dengan DNA secara kovalen untuk membentuk carcinogen-DNA adduct sehingga pasangan basa normal akan berubah dan double helix DNA dapat mengalami distorsi, yang pada akhirnya akan mempengaruhi hasil akhir dari replikasi DNA. Interaksi inisiator dengan DNA ini biasanya terjadi pada tempat yang spesifik di dalam DNA. Karsinogen secara selektif juga berikatan dengan sequence genom dan sering menunjukkan afinitas yang lebih tinggi untuk DNA yang secara aktif ditranskripsikan dalam sel khusus. Jadi inisiator menyebabkan mutasi gen. Selanjutnya promoter akan mengaktivasi gen ini dengan meningkatkan proliferasi sel sehingga jumlah sel mengalami mutasi makin banyak (Sularsito, 2012).
Promoter pada cSCC akan diaktifkan oleh pemakaian obat-obat topikal yang lama sehingga akan terjadi iritasi, inflamasi, dan hiperplasia. Promoter mampu mengubah lingkungan jaringan kulit sehingga berubah menjadi niche yang tepat bagi sel-sel yang telah terinisiasi untuk tumbuh cepat secara selektif (Sularsito, 2012).
Menurut teori klonal, transformasi maligna dari cSCC dimulai dengan adanya klonal sel-sel yang mengalami mutasi dalam suatu epidermis yang berkembang dan membelah lebih lanjut sehingga menimbulkan area fokal yang mengalami kehilangan arsitektur normal dengan sel-sel atipik sehingga
16
mengakibatkan gangguan fokal dari keratinisasi yang secara klinis sering dikenal dengan keratosis aktinik (Stratigos et al, 2015).
Perubahan sel menjadi maligna diinduksi oleh perubahan genetik spesifik dalam tumor jinak secara in vitro yang selanjutkan dapat ditingkatkan dan dipercepat in vivo oleh mutagen spesifik, termasuk benzoil peroksida, suatu promoter genotoksik. Onkogen spesifik yang dapat meningkatkan konversi ini adalah gen neu (suatu superfamili epidermal growth factor receptor/EGFR), mutan p53 dan onkogen fas (anggota keluarga AP-1, faktor transkripsi yang mengatur gen seluler). Pengenalan awal gen ras mutan ke dalam sel neoplastik dengan mutasi ras heterozigot dapat menyebabkan perkembangan maligna. Dosis gen menjadi faktor penting dalam menentukan suatu fenotipe neoplastik. Ini berarti bahwa diperlukan minimal dua perubahan genetik untuk menghasilkan fenotipe maligna yang penuh. (Sularsito, 2012). Pada cSCC, mutasi gen supresor p53 merupakan kelainan genetik yang paling sering ditemukan. Hal ini tampak pada lesi prakanker keratosis aktinik yang mengalami mutasi p53. Mutasi p53 ini biasanya terlokalisir pada tempat pyrimidine dimer (C-C). Akibat mutasi p53, maka sel-sel menjadi resistensi terhadap apoptosis. Kehilangan gen ini juga mendahului terjadinya invasi tumor. Gangguan genetik lain yang dapat ditemukan pada cSCC adalah aktivasi aberant dari EGFR dan Fyn yang menyebabkan downregulation dari mRNA p53 dan kadar protein melalui mekanisme yang tergantung pada c-Jun, menghasilkan mekanisme lain untuk pengendalian fungsi p53 (Ratushny, et al., 2012).
17