6,7
Kadar fibrinogen plasma meningkat pada saat eksaserbasi dan menurun secara signifikan selama 4 - 6 minggu setelah stabil. Peningkatan kadar fibrinogen plasma pada PPOK eksaserbasi akut merupakan penguatan lebih lanjut proses inflamasi dalam paru-paru. Terjadinya eksaserbasi dipicu oleh satu atau lebih infeksi bakteri, infeksi virus, atau polusi lingkungan, meskipun sepertiga terjadinya eksaserbasi tidak diketahui penyebabnya. Emboli paru juga dapat menyebabkan eksaserbasi, dimana sekitar 25% dari pasien rawat inap dengan PPOK eksaserbasi akut mungkin memiliki emboli paru. Dibandingkan dengan pasien yang tidak mengalami eksaserbasi.
Selama eksaserbasi terjadi peningkatan hiperinflasi dan terperangkapnya udara disaluran pernapasan, disertai menurunnya aliran ekspirasi, sehingga terjadi peningkatan
dyspnea. Ini juga mengakibatkan memburuknya VA/Q yang abnormal, sehingga
mengakibatkan hipoksemia. Kondisi lain seperti pneumonia, tromboemboli, dan gagal jantung akut, dapat menyerupai gejala PPOK atau dapat memperburuk eksaserbasi PPOK.
3,7,18,43
Terjadinya inflamasi sistemik semakin diperkuat dengan banyaknya pasien pada PPOK memiliki komorbiditas yang berdampak besar terhadap kualitas dan kelangsungan hidup.
Keterbatasan aliran udara dan khususnya hiperinflasi mempengaruhi fungsi jantung dan pertukaran udara. Mediator inflamasi pada sirkulasi dapat berkontribusi terhadap penurunan otot rangka dan cachexia, mungkin mengawali atau memperburuk komorbiditas seperti penyakit jantung iskemik, gagal jantung, osteoporosis, anemia normositik, diabetes, metabolik syndrom dan depresi.
Mekanisme hubungan terjadinya inflamasi pada PPOK stabil dan PPOK eksaserbasi akut dijelaskan pada gambar dibawah ini.
18
7
Gambar 2.3.4.1 Mekanisme Terjadinya PPOK Eksaserbasi Akut Dan PPOK Stabil.7
Mekanisme terjadinya PPOK eksaserbasi akut, diakibatkan peningkatan Interleukin-6 yang merangsang pelepasan fibrinogen dan CRP kedalam sirkulasi darah. Interleukin -6 ( IL- 6 ) memegang peranan penting dalam proses inflamasi yang mampu memodulasi aktivitas peradangan pada sel dan protease. IL- 6 disintesis oleh epitel saluran napas, makrofag, dan beberapa sel lain pada lokasi inflamasi dalam menanggapi respon terhadap lingkungan seperti merokok atau faktor lainnya (infeksi). IL- 6 memiliki efek sistemik sebagai respon pada fase akut.
Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa kadar fibrinogen darah meningkat pada pasien PPOK eksaserbasi akut dibandingkan PPOK stabil. Suatu penelitian dilakukan oleh Mona Fattouh, dkk, 2014, di Rumah Sakit Universitas Sohag selama periode Januari 2013 sampai Maret 2014. Didapatkan 98 pasien PPOK dimasukkan dalam penelitian ini yang
dibagi dalam kelompok eksaserbasi dan kelompok stabil, sedangkan 30 orang yang sehat sebagai kelompok kontrol. Didapatkan data kadar serum fibrinogen menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik pada pasien PPOK eksaserbasi akut dengan rerata dan SD 5,09 ± 1,861 g / L dibandingkan PPOK stabil dengan rerata dan SD 2,299 ± 0,571 g/L dengan P <0,001. Begitu juga kadar serum fibrinogen PPOK eksaserbasi akut dibandingkan kelompok kontrol dengan rerata dan SD 2,073 ± 0,575 g / L menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik dengan P <0,001. Mona Fattouh, dkk, juga menyatakan terjadi peningkatan jumlah leukosit yang signifikan pada pasien PPOK eksaserbasi akut dengan rerata dan SD 12.212 ± 6,175 x 109 / L dibandingkan PPOK stabil dengan rerata dan SD 7,877 ± 2,118 x 109 /L dimana P < 0,001, sedangkan peningkatan jumlah leukosit juga signifikan pada pasien PPOK eksaserbasi akut dibandingkan kelompok kontrol dengan nilai rerata dan SD 7,943 ± 2,295 x 109 / L dimana P <0,001.
Zhang Yonghong, dkk, 2014, melakukan penelitian yang terdiri dari 44 pasien PPOK, dibagi dalam 14 pasien PPOK eksaserbasi akut dengan kadar plasma fibrinogen rerata dan SD
11
358.18±109.97 mg/dl yang dibandingkan dengan 30 pasien PPOK stabil dengan kadar plasma fibrinogen rerata dan SD 258.32 ± 60.22 mg/dl, didapatkan hasil peningkatan yang signifikan secara statistik dengan p < 0,01, begitu juga jumlah leukosit pada PPOK eksaserbasi akut dengan rerata dan SD 7.54±3.45 x 109/L dibandingkan PPOK stabil dengan rerata dan SD 5.68±1.85 x 109/L dinyatakan meningkat signifikan dengan p < 0,01.
Polatli Mehmed, dkk, 2007, yang terdiri dari 59 pasien PPOK yang dibagi dalam 2 kelompok: 33 pasien dengan kelompok PPOK stabil dan 26 pasien dengan kelompok PPOK eksaserbasi akut, sedangkan 16 pasien sebagai kelompok kontrol. Didapatkan peningkatan secara signifikan kadar serum fibrinogen dengan p = 0,001, pada kelompok PPOK eksaserbasi akut dengan rerata dan SD 447.67 ± 128 mg/dl dibandingkan PPOK stabil dengan rerata dan SD 346.88 ± 92.3 mg/dl dan PPOK eksaserbasi akut dengan rerata dan SD 447.67 ± 128 mg/dl dibandingkan kelompok kontrol dengan rerata dan SD 289.99 ± 39.9 mg/dl terjadi peningkatan yang signifikan dengan p < 0,001. Begitu juga pada kelompok PPOK stabil dibandingkan kelompok kontrol dinyatakan meningkat secara signifikan dengan p < 0,013.
12
13
Sedangkan Thomsen Mette, dkk, 2013, menyatakan terjadi peningkatan secara bersamaan kadar plasma CRP, fibrinogen dan jumlah leukosit yang dihubungkan dengan
meningkatnya resiko mendapat eksaserbasi, pada pasien PPOK stabil yang lebih ringan dan pada mereka yang tidak pernah mengalami eksaserbasi sebelumnya.
Hal ini berbeda terhadap penelitian oleh Valipour Arschang, dkk, 2008, terdiri dari 30 pasien PPOK eksaserbasi akut, 30 pasien PPOK stabil dan 30 pasien sebagai kontrol yang menyatakan kadar serum fibrinogen pasien PPOK eksaserbasi akut dengan rerata 419 mg/dl ( 329 – 470 mg/dl ) dibandingkan pasien PPOK stabil dengan rerata 424 mg/dl ( 358 -459 mg/dl ) tidak berbeda secara signifikan, tetapi terdapat perbedaan yang signifikan peningkatan kadar fibrinogen plasma pada PPOK eksaserbasi akut dan PPOK stabil dibandingkan kontrol dengan rerata 360 mg/dl ( 326 – 393 ) dengan p < 0,01.
14
15
Pada penelitian oleh Fekri S. Mitra, dkk, 2010, terdiri dari 30 pasien PPOK dan 29 pasien sebagai kontrol sehat menyatakan tidak ada perbedaan yang signifikan kadar serum fibrinogen dengan rerata dan SD 3.81±0.93 mg/dl pada pasien PPOK dibandingkan kadar serum fibrinogen dengan rerata dan SD 3.72±0.9 mg/dl pada pasien kontrol, dimana p = 0.82.
Kontribusi dari inflamasi sistemik juga menginduksi ekspresi faktor jaringan pada permukaan sel leukosit, terutama monosit. Peningkatkan CRP berperan dalam memfasilitasi interaksi sel monosit
16
-endotel dan meningkatkan Plasminogen Activator Inhibitor Type 1 ( PAI-1 ) dan faktor jaringan . CRP dapat berkontribusi mengaktifkan sistem komplemen dan sistem koagulasi dalam berbagai cara.
Hal ini telah dibuktikan pada sejumlah studi menunjukkan aktivitas peningkatan trombosit pada pasien PPOK ditemukan pada pasien dengan hiperkapnia dan hipoksemia, serta petanda hiperkoagulasi : trombin
44
-antitrombin III kompleks (TAT), fibrinopeptida A, dan aktivator plasminogen inhibitor tipe 1 (PAI-1), telah terbukti secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan PPOK dibanding subyek kontrol sehat.
Fibrinogen juga berperan dalam mengikat Intercelluler Adhetion Molekul 1 (ICAM-1) dalam meningkatkan Epidermal Growth Factor Reseptor ( EGFR ) untuk memproduksi mukus di sel epitel saluran pernafasan manusia. Fibrinogen berada pada plug mukus, meningkat pada saluran nafas pada pasien asma akut, PPOK, dan cystic fibrosis, dan ini terbukti menginduksi ICAM 1 yang tergantung pada sel endotel dan immun. Efek dari fibrinogen mengikat ICAM-1 pada saluran napas sel epitel belum diketahui.
45
Adaptasi dari Respon immun adalah ciri khas dari langkah yang mengarah ke dominasi CD8 + limfosit sitotoksik di semua bagian saluran pernafasanan dan parenkim paru. Fungsi sel-sel ini melibatkan apoptosis dan akhirnya destruksi jaringan. Namun, limfosit CD4 dan limfosit B juga ditemukan banyak di saluran pernafasan pasien PPOK.
Leptin adalah hormon peptida yang diproduksi sebagian besar oleh sel adiposa. leptin berfungsi sebagai proinflamasi sitokin dan terlibat dalam patogenesis inflamasi dan penyakit autoimun, termasuk eksaserbasi akut PPOK. Selama eksaserbasi akut, konsentrasi leptin telah terbukti berhubungan dengan gangguan keseimbangan energi dan respon inflamasi sistemik. Disamping itu leptin dalam jumlah yang banyak berefek untuk terjadinya aterogenik, seperti menginduksi disfungsi endotel, stimulasi reaksi inflamasi, stres oksidatif, penurunan oxigenase, serta memainkan peran penting dalam modifikasi oksidatif lipoprotein plasma, agregasi platelet, dan proliferasi otot polos pembuluh darah sel.
47
Adiponektin adalah adipokine yang paling dikenal karena perannya dalam regulasi sensitivitas insulin dan ditemukan dalam sirkulasi pada konsentrasi tertinggi dalam bentuk adipokine. Adiponektin memiliki efek antiinflamasi penting dalam mengurangi produksi dan aktivitas TNF-a serta menghambat produksi IL
47
-6 dengan menginduksi antiinflamasi sitokin IL-10 dan IL-1 sebagai receptor antagonis. Penghambatan faktor nuklir (NF) -kB oleh adiponektin mungkin menjelaskan efek ini. Selain itu, adiponektin mengurangi induksi adhesi endotel molekul ICAM-1 dan adhesi molekul 1 sel vaskular. Atas dasar efek yang disebutkan di atas, tampak adiponektin bertindak sebagai molekul anti infla masi.48 (Gambar 2.3.4.2)
Gambar 2.3.4.2. Hubungan antara Sistem Mediator, Respon Imun, Infeksi, pada PPOK.48
BAB I I I
