2.2.10 Penatalaksanaan Terapi IMA
2.2.10.1 Terapi Non Farmakologi
2.2.10.2.8 Fibrinolitik / Trombolitik
Ketika PCI pada pasien STEMI tidak memungkinkan maka fibrinolisis merupakan sarana reperfusi untuk mencegah kematian dini setelah timbulnya gejala. Pada pedoman terbaru didapatkan bahwa terapi fibrinolitik harus diberikan ketika PCI tidak dapat dilakukan dalam kurun waktu 120 menit. Fibrinolitik mengacu pada proses pencernaan fibrin oleh protease spesifik fibrin yakni plasmin. Sistem fibrinolitik menyerupai sistem koagulasi dalam bentuk prekursor serine protease plasmin bersirkulasi dalam bentuk tidak aktif sebagai plasminogen.
Plasminogen dan plasmin memiliki protein khusus domain (kringles) yang mengikat lisin terbuka pada bekuan fibrin dan memberikan spesifitas bekuan pada proses fibrinolitik. Apabila sistem koagulasi dan fibrinolitik diaktifkan secara patologis maka sistem hemostatik akan lepas kendali dan menyebabkan pembekuan dan pendarahan intravaskular. Proses ini sering disebut dengan Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) atau koagulasi intravaskular diseminata. DIC merupakan suatu kondisi yang mempengaruhi kemampuan darah untuk membeku serta menghentikan pendarahan. DIC sering terjadi setelah cedera jaringan masif, kanker stadium lanjut, keadaan darurat obstetrik, atau sepsis bakteri (Zehnder, 2018; DiDomenico et al., 2020).
Obat fibrinolitik sering digunakan pada infark miokard akut untuk melisiskan trombus yang menyumbat arteri koroner. Umumnya obat fibrinolitik diberikan melaui jalur infus intravena. Hal ini dapat dikarenakan terjadinya reperfusi arteri sekitar 50% apabila diberikan dalam rentang waktu 3 jam. Efek samping utama dari terapi trombolitik adalah terjadinya pendarahan, mual, muntah, dan dalam kasus streptokinase akan terjadi alergi. Peningkatan fibrinolitik sangat efektif untuk penyakit trombotik. Aktivator jaringan plasminogen, urokinase, dan streptokinase dapat mengaktifkan sistem fibrinolitik.
Sebaliknya penurunan fibrinolisis melindungi pembekuan dari lisis dan mengurangi pendarahan akibat kegagalan hemostatik. Streptokinase bekerja dengan mengikat plasminogen yang bersirkulasi untuk membentuk kompleks aktivator yang mengubah plasminogen menjadi plasmin (Neal , 2016).
2.2.10.2.9 Antiplatelet
Umumnya terapi antiplatelet dapat berfungsi untuk mencegah Stent Trombosis (ST) dan infark miokard yang berulang pada pasien sindrom koroner akut yang telah menjalani PCI untuk penyakit arteri koroner yang stabil.
Antagonis P2Y12 seperti Clopidogrel, Prasugrel, dan Ticagrelor umumnya digunakan dalam kombinasi dengan Aspirin pada kelompok pasien tersebut (Dadu and Kleiman, 2019).
Antagonis P2Y12 bekerja dengan menghambat aktivasi Adenosine Diphosphonate (ADP). ADP dilepaskan setelah aktivasi platelet dan akan mengikat reseptor P2Y12 di bagian yang berada di luar sel. Setelah ADP dan P2Y12 berikatan dan membentuk ikatak disulfida, bagian resptor akan mengalami perubahan konformasi ke dalam. Reseptor P2Y12 akan bergabung dengan GαI2 dan Gβγ. Aktvasi dari reseptor P2Y12 akan mengaktivasi GαI2 yang bertanggung jawab untuk aktivasi dari fosfoinositida-3-kinase dan penghambatan adenylyl cyclase yang mengakibatkan penurunan kadar adenosin monofosfat siklik dalam trombosit. Beberapa aktivitas reseptor sebelumnya akan mendorong pelepasan alfa dan granul padat, aktivasi integrin (GPIIbIIa), amplifikasi agregasi platelet, dan stabilisasi agregat platelet. Ketiga obat antiplatelet yang tersedia secara komersial (Clopidogrel, Ticagrelor,dan Prasugrel) memiliki mekanisme kerja yang sama untuk mencegah ADP mengikat P2Y12 dengan hasil akhir berupa penghambatan aktivasi trombosit (Dadu and Kleiman, 2019).
Tabel II. 7 Obat Antiplatelet (Dadu and Kleiman, 2019)
Sitokrom P4502C19 (CYP2C19) terdapat di retikulum endoplasma hepatoseluler dan merupakan bagian dari sistem oksidase fungsi campuran dari sitokrom P450 dan dikodekan oleh gen CYP2C19 yang terdapat di kromosom 10 lengan q24. Metabolit aktif dari Clopidogrel dan Prasugrel memiliki kekuatan yang sama, tetapi metabolit aktif yang dihasilkan Prasugrel lebih efisien dibandingkan dengan Clopidogrel. Selain itu, konsentrasi plasma setalah dosis terapeutik dari metabolit aktif Prasugrel memiliki nilai yang lebih tinggi jika dibandingkan dengan Clopidogrel. Ticagrelor juga merupakan antagonis P2Y12
reversibel yang tidak memerlukan modifikasi lebih lanjut untuk menjadi aktif.
Mula kerja setelah dosis pemuatan terjadi dalam kurun waktu 30 menit untuk Prasugrel dan Ticagrelor, sedangkan pada Clopidogel mula kerja terjadi antara 2 hingga 6 jam setelah pemberian tergantung pada dosis pemuatan. Dalam uji klinis acak telah dibuktikan bahwa Ticgrelor dan Prasugrel lebih unggul dibandingkan dengan Clopidogrel dalam mencegah kejadian penyakit kardiovaskular. Oleh karena itu, beberapa pedoman telah mendukung penggunaan Ticagrelor dan Prasugrel pada pasien dengan sindrom koroner akut yang diobati dengan PCI (Percutaneous Coronary Intervention) dibandingkan dengan Clopidogrel. Akan tetapi, Clopidogrel lebih sering diresepkan karena memiliki resiko pendarahan yang relatif lebih rendah serta ketersediannya dalam formulasi generik (Dadu and Kleiman, 2019).
2.2.10.2.10 Antikoagulan
Selama kondisi homeostatis rutin, tubuh manusia mempertahankan keseimbangan yang konstan antara pembentukan dan penghancuran trombus.
Keseimbangan ini dipertahankan oleh interaksi kompleks antara trombosit dan endotel vaskular, kaskade koagulasi, dan sistem fibrinolitik. Kaskade koagulasi (gambar 2.18) melibatkan interaksi antara jalur aktivasi kontak (sebelumnya disebut sistem intrinsik), dan jalur faktor jaringan (sebelumnya sistem ekstrinsik).
Kedua jalur yang tampaknya independen ini mengarah pada konversi faktor X ke faktor Xa, yang merupakan permulaan jalur umum. Jalur umum ini mengubah protrombin menjadi trombin yang kemudian mengkatalisis pembentukan fibrin dan akhirnya mengarah pada stabilisasi agregat platelet untuk membentuk gumpalan yang stabil. Antikoagulan merupakan agen yang berfungsi dalam
pengobatan dan pencegahan penyakit tromboemboli yang bekerja dengan cara mengurangi aktivitas pembekuan darah atau dengan mengurangi konsentrasi dari faktor pembekuan yang meliputi faktor II, VII, IX, dan X. Antikoagulan yang tersedia saat ini dapat menghambat produksi trombin dengan menghambat faktor Xa, menghambat trombin, atau kombinasi dari keduanya (Bachmann, 2018;
DiDomenico et al, 2020).
Gambar 2. 19 Kaskade Koagulasi (Shantsila and Lip, 2016)
Obat antikoagulan didistribusikan melalui jalur oral dan parenteral.
Antkoagulan parenteral meliputi Unfractioned Heparin (UFH), Low Molecular
Weight Heparin (LMWH), dan Fondaparinux, sedangkan obat antikoagulan oral meliputi obat antikoagulan yang menghambat faktor Xa yakni golongan antagonis vitamin K (Bachmann, 2018).
Gambar 2. 20 Obat Antikoagulan (Bachmann, 2018) 2.2.10.2.10.1 Unfractioned Heparin (UFH)
UFH (Unfractioned Heparin) adalah obat antikoagulan yang dipilih ketika diperlukan efek antikoagulan yang cepat apabila diberikan secara intravena. UFH sangat umum digunakan dan memiliki efek terapeutik yang sempit sehingga diperlukan pemantauan yang intens dalam penggunaannya. UFH umumnya diindikasikan untuk sindrom koroner akut meliputi STEMI atau NSTEMI, intervensi koroner perkutan, terapi awal untuk Venous Thromboembolism (VTE), serta terapi penghubung apabila terjadi masalah pada terapi antikoagulan oral.
Efek samping utama dari penggunaan Heparin adalah terjadinya pendarahan.
Karena Heparin memiliki durasi kerja yang singkat (4-6 jam) maka pendarahan dapat dikontrol dengan menghentikan pemberian obat. Selain itu, efek samping Heparin dapat juga dinetralkan dengan injeksi Protamin (Neal , 2016; DeWald et al., 2018; Verheugt, 2019).
Heparin mengikat permukaan sel endotel dan berbagai protein plasma.
Aktivitas biologi dari heparin tergantung antitrombin (AT) antikoagulan endogen.
Antitrombin menghambat protease faktor pembekuan, terutama trombin (IIa), IXa, dan Xa dengan membentuk kompleks stabil ekuimolar. Heparin akan meningkatkan efek antitrombin III dalam menetralkan trombin serta menghambat aktivitas faktor IX dan faktor X. Proses tersebut akan menjadi lebih cepat apabila menggunakan Heparin. Dalam molekul heparin terdapat sekitar sepertiga dari
total keseluruhan molekul yang memiliki efek percepatan. Molekul Heparin yang aktif akan mengikat antitrombin dan menyebabkan perubahan. Dengan terjadinya perubahan konformasi maka faktor pembekuan akan diaktifkan. Pada proses ini Heparin menjadi kofaktor untuk reaksi antitrombin – protease. Pemantauan kadar Xa lebih direkomendasikan untuk efek antikoagulan UFH dibandingkan dengan aPTT (activated Partial Thromboplastin Time). UFH umumnya diberikan secara bolus diikuti dengan infus intravena kontinyu. Selain itu, UFH juga dapat diberikan secara subkutan dalam dosis yang lebih kecil untuk Deep Vein Thrombosis (DVT) (Shroff and Asinger, 2017; Zehnder, 2018).
2.2.10.2.10.2 Enoxaparin
Enoxapain merupakan golongan obat Low Molecular Weight Heparin (LMWH) dan merupakan produk yang didapatkan dari pemecahan molekul UFH, Enoxaparin yang memiliki efek yang lebih selektif pada faktor II dan X.
Enoxaparin berikatan lebih selektif pada protein plasma apabila dibandingkan dengan UFH. Oleh karena itu, dosis obat golongan LMWH lebih dapat ditentukan dan efeknya lebih selektif serta memiliki resiko pendarahan yang lebih rendah dibandingkan dengan UFH. Pemantauan penggunaan obat golongan LMWH tidak diperlukan apabila didasarkan pada berat badan pasien. Enoxaparin umumya diberikan secara subkutan dua kali sehari dan efeknya tidak dapat dibalik menggunakan protamin. Enoxaparin juga dapat diberikan untuk terapi penghubung pada pasien dengan resiko tromboemboli tinggi selama periode ketika pasien tidak dapat menerima antikoagulan oral (Shroff and Asinger, 2017;
Vene and Mavri, 2018).
2.2.10.2.10.3 Fondaparinux
Fondaparinux merupakan analog pentasakarida yang ditemukan di UFH dan LMWH. Fondaparinux merupakan terapi altenatif pada pasien STEMI dan NSTEMI yang tidak menjalani terapi reperfusi atau terapi fibrinolitik.
Fondaparinux dapat mengurangi resiko pendarahan sebesar 30% dan resiko kematian sebesar 10% tanpa terjadi komplikasi trombosis. Fondaparinux bekerja dengan meningkatkan efek antitrombin dan menghambat faktor Xa. Fondaparinux memiliki waktu paruh selama 17 jam apabila digunakan secara subkutan dan
diberikan sesuai dengan berat badan pasien. Fondaparinux tidak boleh digunakan apabila bersihan kreatinin (CrCl) kurang dari 30 cc/menit (Shroff and Asinger, 2017; Coppens, 2018).
Pemantauan aktivitas antikoagulan dari Fondaparinux dapat dilihat dengan uji anti-faktor Xa terkalibrasi. Akan tetapi, Fondaparinux tidak memiliki efek yang signifikan pada waktu trombosit parsial aktif atau waktu protrombin.
Meskipun tidak ada penawar atau pembalik apabila terjadi pendarahan yang parah, faktor VIIa rekombinan dapat memulihkan proses koagulasi pada pasien sehat yang menerima terapi Fondaparinux. Fondaparinux memiliki efek terhadap penghambatan trombin (faktor IIa) dalam sirkulasi darah. Untuk menonatifkan trombin, diperlukan rantai sakarida sejumlah lebih dari 16 untuk mengkatalis inaktifasi trombin oleh III karena pembentukan tripleks antara trombin, AT-III dan heparin (Coppens, 2018). Studi lain mejelaskan bahwa Fondaparinux tidak menghambat trombin secara langsung, tetapi melalui inaktivasi faktor Xa oleh antitrombin (AT) sehingga dapat menghambat pembentukan trombin. (DeWald et al., 2018; Zhang et al., 2019).