TINJAUAN PUSTAKA
2.3. Fungsi Immunologis Lien
Lien terdiri dari tiga kompartemen yang saling berhubungan, pulpa merah,
pulpa putih, dan zona marginal. Pulpa merah merupakan suatu struktur seperti
spon yang terisi oleh darah yang mengalir melalui sinus dan kordae. Pulpa putih
terdistribusi sepanjang arteriol sentral yang merupakan percabangan dari arteri
6
dan juga mengelilingi folikel sel limfosit B. Lapisan tipis ini dibentuk oleh zone
gelap di bagian luar, disebut zona mantle, yang mengandung sebagian besar
limfosit B, dan bagian tengah yang berwarna lebih cerah, zona germinal yang
merupakan daerah seleksi sel limfosit B. Zona marginal, yang mengandung sel
limfosit B memori, adalah daerah paling tepi dari pulpa putih yang berbatasan
langsung dengan daerah perifollicular, dimana makrofag dan fibroblas yang
memiliki molekul adhesi sel adressin mukosa tipe 1 berada (Mebius dan Kraal,
2005).
Gambar 2.1. Struktur, fungsi dan populasi sel dari tiga kompartemen fungsional (Di Sabbatino et al., 2011)
Lien berfungsi sebagai filter fagositik, yang menghilangkan sel-sel yang
sudah tua dan rusak, partikel-partikel padat dari sitoplasma eritrosit (pitting), dan
mikroorganisme yang terbawa oleh darah, dan juga memproduksi antibodi. Saat
7
menuju sinus vena, aliran darah melambat, yang membantu menghilangkan
eritrosit yang rusak dan bakteri oleh makrofag lien (Di Sabbatino, et al. 2011).
Pulpa putih lien merupakan suatu akumulasi terbesar dari jaringan limfoid
pada tubuh dan berfungsi sebagai tempat produksi dan aktivasi limfosit, dimana
kemudian sel limfosit akan bermigrasi menuju pulpa merah untuk mecapai lumen
sinusoid-sinusoid lien. Sel-sel dendritic dan makrofag yang ada di zona marginal,
terlibat dalam proses penangkapan, pengolahan dan presentasi dari antigen.
Makrofag lien khususnya, beradaptasi untuk dapat mengenali dan menghancurkan
bakteri yang telah teropsonisasi. Kedua sel dendritic dan limfosit T di dalam lien
menunjukkan aktivitas immunologis yang kuat (Katz et al., 2006).
Berdasarkan studi eksperimental, lokalisasi antigen di organ limfoid
tergantung dari beberapa faktor, contohnya adalah port d’ entry dari antigen, menentukan lokalisasi dari antigen di jaringan limfoid, khususnya untuk
partikel-partikel asing, protein dan makromolekul seperti lipopolisakarida (LPS). Lebih
jauh lagi, pemberian antigen secara intravena, berakibat terkumpulnya antigen ini
di lien, yang oleh karenanya disebutkan sebagai organ utama yang berespon
terhadap antigen yang terbawa darah (Jirillo, et al., 2003).
Antigen memasuki lien melalui arteriol sentral, yang berakhir di zona
marginal dan dari sini darah akan mengalir di dalam sinusoid vascular dari pulpa
merah. Di zona marginal dan pulpa merah, antigen akan diproses oleh makrofag,
dan fraksi dari antigen dapat ditemukan pada periarteriolar lymphoid sheath
(PALS), yang kaya akan sel-sel dendritic, dan limfosit T. Pada kasus antigen
8
marginal, kemudian dibawa menuju folikel-folikel limfoid dimana disini terjadi
produksi antibody. Di dalam folikel limfoid ini, antigen disimpan oleh sel
dendritic folikular selama berminggu-minggu sampai berbulan-bulan. Depot
antigen ini menghasilkan stimulus jangka panjang untuk sel limfosit B memori.
Pada individu yang telah terpapar antigen, reinokulasi dengan antigen yang sama
akan mengalami pembentukan kompleks imun yang lebih cepat, untuk kemudian
segera difagositosis dan dihancurkan (Katz, et al. 2006).
Beberapa bakteri dikenali secara langsung oleh makrofag, namun
kebanyakan terlebih dahulu memerlukan opsonisasi. Selama opsonisasi ini,
permukaan bakteri diliputi oleh komplemen atau molekul opsonisasi lien lainnya
seperti properdin dan tuftsin, yang kemudian berinteraksi dengan reseptor pada
fagosit. Bakteri-bakteri yang telah mengalami opsonisasi dapat secara efisien
dihilangkan oleh makrofag yang ada pada lien maupun hepar. Meski demikian,
bakteri yang sulit untuk diopsonisasi, seperti bakteri berkapsul, khususnya
Streptococcus pneumonia, memiliki kemampuan untuk mencegah terikatnya
komplemen atau menghambat komplemen yang ada pada kapsul untuk
berinteraksi dengan reseptor makrofag. Bakteri semacam ini hanya dapat
dihilangkan pada lien yang normal. Untuk menghancurkan bakteri berkapsul ini
pada saat infeksi awal, dibutuhkan antibodi alamiah berupa pentamerik
immunoglobulin M yang mampu memfasilitasi fagositosis baik secara langsung
ataupun melalui deposisi komplemen pada kapsul bakteri. Antibodi ini diproduksi
oleh suatu populasi sel B memori yang ada di zona marginal lien (Weller, et al.
9
Antigen yang memasuki aliran darah akan ditangkap oleh sel dendritic
yang bertindak sebagai antigen presenting cell (APC). Sel ini akan mengaktivasi
limfosit T yang ada di dalam PALS. Limfosit T yang telah aktif akan bermigrasi
ke zona marginal dan membentuk suatu kluster, dan dibuktikan dengan adanya
kluster sel limfosit yang memproduksi sitokin yang berdekatan dengan sel B. sel
limfosit B kemudian berespon terhadap antigen atas bantuan limfosit T helper
yang aktif di PALS. Pada langkah berikutnya, sel B yang telah diaktifkan akan
bermigrasi ke folikel-folikel limfoid dan mulai untuk berproliferasi dan
membentuk suatu struktur yang disebut dengan germinal centre (Di Sabatino et
al., 2006).
Setelah respon antibodi terbetuk, sel limfosit B akan mengekspresikan
reseptor immnuglobulin dengan afinitas yang lebih tinggi secara progresif
terhadap antigen. Sel B yang tidak mampu mengenali antigen akan mengalami
apoptosis. Akhirnya sel-sel limfosit ini akan meninggalkan germinal centre dan
menjadi sel-sel yang memproduksi antibody dengan kecepatan tinggi di lokasi
ekstra folikel, seperti misalnya di pulpa merah lien dan pada medulla dari
limfonodi. Di pusat germinal pula, ada beberapa sel limfosit B yang tidak
mensekresikan antibodi, namun dapat bertahan hidup untuk jangka waktu yang
lama walau tanpa stimulus dari antigen. Sel-sel ini akan bersirkulasi secara bebas
antara darah dan jaringan limfoid dan berespon secara cepat jika terjadi
reinokulasi dengan antigen yang sama. Sel ini adalah sel-sel memori, yang
dipertahankan oleh suatu antigenic stimulasi oleh sel dendritic folikular selama
10
Makrofag lien memainkan peran penting dalam proses penghancuran
bakteri dari darah. Contohnya polisakarida pneumokokal yang dapat dihilangkan
dengan cara yang sangat efektif di dalam lien, namun dalam keadaan telah
mengalami spenektomi, berakibat terakumulasinya polisakarida di limfonodi pada
percobaan terhadap tikus. Terdapat bukti bahwa makrofag zona germinal dapat
berperan sebagai APC terhadap polisakarida, dan mempresentasikannya kepada
sel limfosit B untuk menginduksi antibody Ig M spesifik anti polisakarida. Yang
cukup mengejutkan adalah, pada tikus yang displenektomi dan diberikan
immunisasi dengan polisakarida, sel yang mengandung antibody Ig A didapatkan
pada limfonodi mesenterika. Ini sangat mungkin menunjukkan sel klon limfosit B
yang diaktifkan oleh eksposur sebelumnya atau polisakarida kapsul alami atau
reaksi silang antigen, memproduksi IgA (Jirillo, et al. 2003).
Studi eksperimental lainnya menunjukkan bahwa tikus yang asplenia,
memiliki aktivitas bakterisidal dan fagositik dari makrofag alveolar yang
menurun, yang juga didukung dengan adanya bukti dari limfonodi pulmonal yang
terisi oleh bakteri hidup. Temuan ini menunjukkan bahwa lien dapat
memproduksi sitokin, mis. Interleukin (IL)-1 dan granulocyte colony stimulating
factor, yang dapat meningkatkan fungsi makrofag alveolar (Hebert, et al. 1994).
Peran kunci lien dalam memulai respon imun terhadap bakteri berkapsul,
diindikasikan oleh berkurangnya secara signifikan jumlah sel B memori IgM ini
setelah pengangkatan lien (Di Sabatino, 2011). Hal ini mungkin disebabkan oleh
adanya penurunan kadar interferon (IFN)- gamma dan IL-4 pada pasien-pasien
11
berbahaya bagi host oleh karena baik respon imun seluler dan humoral menurun.
Faktanya, ketiadaan dari produksi IFN gamma dapat membantu masuknya bakteri
intrasel dan/atau virus oleh karena defisiensi aktivasi dari makrofag dan/atau sel T
sitotoksik. Di lain pihak, berkurangnya pembentukan IL-4 dapat mempengaruhi
produksi antibody dalam hal pertukaran kelas isotipe dan survival limfosit B pada
lien, yang ditunjukkan pada berbagai eksperimen pada murine (Erb, 2007).
Sel limfosit B memori IgM ini memerlukan organ lien untuk kelangsungan
hidup dan regenerasinya. Jaringan limfoid perifer termasuk lien, bekerja dengan
prinsip yang sama, menangkap antigen dari lokasi infeksi dan membawanya untuk
ditunjukkan kepada limfosit, sehingga menginduksi respon imun adaptif. Lien
juga mengeleluarkan sinyal kepada limfosit yang tidak bertemu dengan antigen
spesifiknya. Hal ini penting untuk mempertahankan jumlah limfosit T dan B yang
cukup dan memastikan hanya limfosit dengan potensi untuk berespon terhadap
antigen asing, yang dipertahankan. Sel limfosit B ini memiliki kemampuan unik
yang dapat memproduksi antibodi alamiah yang diperlukan untuk menghadapi S.
pneumoniae, Neisseria meningitidis, dan Haemophilus influenzae type B, dan
dapat mengawali respon imun independen sel T terhadap adanya infeksi ataupun
vaksinasi dengan antigen kapsul polisakarida. Penurunan jumlah sel B memori
IgM ini telah dilaporkan pada anak-anak berusia kurang dari 2 tahun oleh karena
immaturitas zona marginal, pasien dengan immunodefisiensi, pasca splenektomi
dan individu dengan asplenia kongenital atau hiposplenisme, dan pasien usia
12