Gambaran Sitologi Kanker Payudara

BAB 1. PENDAHULUAN

2.2. Kanker Payudara

2.2.5. Gambaran Sitologi Kanker Payudara

Non invasive carcinoma

Ductal Carcinoma In situ, Intraductal Carcinoma (Karsinoma duktus in

situ)

Karsinoma intraduktal adalah proliferasi neoplastik sel epitel duktus yang terbatas di dalam membran basalis. DCIS murni tidak bermetastasis, namun umumnya berhubungan dengan karsinoma duktus infiltratif. DCIS sering multifokal dan bilateral pada 15-20% kasus.¹³ Insiden DCIS ditemukan pada dekade kedua, 5% ditemukan sebelum dilakukan mamografi dan 15 – 30% kasus dapat dilakukan setelah skrining mamografi dengan gambaran kalsifikasi.³² Beberapa varian morfologik DCIS dalam bentuk papilar, komedokarsinoma, solid, kribiformis, mikropapilar, clinging dan hipersekretori kistik.³⁵

Secara makroskopis, DCIS dapat menghasilkan suatu massa keras yang terdiri atas struktur-struktur seperti tali dan massa nekrotik. Kalsifikasi adalah gambaran yang lazim dijumpai.

Secara sitologi, diagnostik spesifik atau klasifikasi tidak dapat ditegakkan. Gambaran high nuclear-grade secara sitologi jelas menunjukkan malignansi dan dilaporkan sebagai high-grade tetapi tidak menutup kemungkinan suatu keadaan invasif. Suatu lesi dengan low nuclear-grade sulit untuk dibedakan dan dapat menimbulkan penafsiran overlapping dengan hiperplasia epitelial dengan sel-sel atipik. Adanya gambaran kribiformis dan papiler disertai dengan latar belakang nekrosis, kalsifikasi dan sel-sel makrofag mendukung suatu pertumbuhan yang bersifat intraduktal atau intrakistik.

High nuclear-grade DCIS, pola pertumbuhan solid atau kribiformis

Pada sediaan hapus tampak populasi sel banyak, sel-sel neoplastik tersusun dalam bentuk lembaran secara agregat atau tunggal. Tampak sel-sel maligna berukuran besar, pleomorfik dengan latar belakang massa debris, nekrotik, granular kalsium, limfosit dan makrofag. Sel-sel high nuclear-grade pada DCIS (large cell, solid dan komedo) berukuran besar dan secara sitologi menunjukkan malignansi. Sitoplasma banyak dan eosinofilik seperti pada sel-sel oksifilik. Pada palpasi ditemukan lesi tidak berbatas tegas, gambaran mamografi menunjukkan kalsifikasi tanpa diikuti dengan perubahan densitas jaringan. Pertumbuhan secara invasif dapat diketahui dengan mamografi,

walau demikian diagnosa definitif hanya dapat ditegakkan berdasarkan tindakan eksisi dan pemeriksaan histopatologi.

Low-grade DCIS, kribiformis, solid atau mikropapiler

Secara sitologi dapat dijumpai sel-sel epitel dengan kohesi antar sel yang kuat, sering diikuti dengan holes atau fragmen papiler. Inti atipik, latar belakang sediaan hapus terdiri dari massa debris, nekrotik, granular kasium dan makrofag.

Bila terjadi invasi, dijumpai struktur sel epitel maligna yang berbentuk tubular atau angular yang melekat pada stroma jaringan ikat. Adanya gambaran lumina intrasitoplasmik pada sel-sel maligna, proliferasi sel-sel fibroblas dan fragmen jaringan elastoid dan sel-sel lemak mendukung suatu gambaran invasif, dengan positive predictive value mencapai 96%. Adanya comedo-like necrosis merupakan petunjuk yang sangat mendukung untuk DCIS.^34,51

Lobular Carcinoma In situ (Karsinoma lobular in situ)

LCIS adalah proliferasi neoplastik sel epitel lobular yang melibatkan setidaknya satu unit lobulus lengkap sehingga menyumbat lumen. Insiden LCIS lebih banyak ditemukan pada wanita muda, 80 – 90% saat premenopause. Dikatakan bahwa LCIS sebenarnya bukan merupakan neoplasma tetapi merupakan petanda dari resiko terjadinya kanker payudara.³² Keadaan ini merupakan tahap yang paling awal dari kanker payudara dimana sel-sel masih terbatas hanya pada tempat dimulai keganasan. Membran

basalis masih utuh dan tidak ada resiko penyebaran penyakit selama tumor tetap in situ. LCIS cenderung bersifat multifokal dan bilateral. LCIS tidak menghasilkan lesi yang dapat diraba dan tidak terlihat pada mammografi. Kondisi ini biasanya merupakan temuan patologik insidental .^10,11

Sel-sel pada DCIS dan LCIS kehilangan ekspresi e-cadherin, suatu protein transmembran yang bertanggung jawab atas adhesi sel-sel epitelial. Pada keadaan ini ditemukan loss of heterozygocity pada 16q posisi gen e-cadherin.^10,11,32,34

Secara sitologi, adanya lumina intrasitoplasmik sangat bermanfaat untuk menunjukkan suatu lesi invasif dan noninvasif karsinoma lobular. Pendekatan suatu LCIS dan karsinoma lobular sulit ditegakkan walaupun berdasarkan gambaran klinik dan radiologi dihubungkan dengan sitologi. Pada sediaan hapus menunjukkan kesamaan gambaran dengan karsinoma lobular invasif tipe alveolar. Sediaan hapus menunjukkan kohesi antar sel yang rapuh, sitoplasma, banyak dan pucat, inti bulat dan atipik.³⁴

Invasive carcinoma

Invasive Ductal Carcinoma, No Special Type (NST) (Karsinoma duktus

invasif)

Merupakan jenis yang paling banyak ditemukan dan mencapai 80% dari kanker payudara.^31,32 Kebanyakan tumor berkembang dari sel-sel epitel yang terdapat pada permukaan duktus.⁵⁰

Secara makroskopis tumor berupa massa infiltratif berwarna putih-keabuan yang teraba keras seperti batu dan berpasir. Gurat kapur putih kekuningan merupakan ciri khas karsinoma ini dan dapat terjadi akibat deposit jaringan elastik (elastosis) di sekitar duktus di daerah yang terkena. Fibrosis dapat luas (desmoplasia) dan menghasilkan suatu karsinoma tipe keras (scirrhous).^10,23,31 Pada beberapa kanker, secara jelas mengekspresikan reseptor hormon dan tidak overekspresi terhadap HER2/neu. Pada tumor yang lain dijumpai sel-sel pleomorfik yang tersusun secara anastomosis, lebih sedikit mengekspresikan reseptor hormon dan lebih banyak mengekspresikan HER2/neu.³¹

Secara sitologi, sediaan hapus terdiri dari sel-sel epitel yang tersebar dan sebagian membentuk kelompokan-kelompokan dengan inti besar, poligonal , N/C rasio meningkat, tepi inti ireguler. Nukleoli mudah terlihat dan kadang-kadang multipel. Pada sediaan lain, sediaan hapus dapat terdiri dari sel-sel berukuran sedang, kohesi antar sel renggang dan monomorfik. Pada keadaan ini sering sel-sel tersebar secara tunggal. tidak dijumpai sel-sel mioepitel dan tidak dijumpai bare bipolar nuclei.

Pada tumor highgrade, sel-sel tersebar satu-satu, membesar, tepi ireguler. Kadang-kadang dapat dijumpai musin interselular dan dapat mengandung granul neuroendokrin.³¹ Hal ini merupakan suatu konfirmasi yang menunjukkan malignansi. Populasi sel relatif sedikit, kadang-kadang tunggal, tidak dijumpai sel-sel mioepitel dan kohesi antar sel hilang. Inti moderate sampai atipia berat,

membesar, pleomorfik, membran inti ireguler, kromatin kasar dan sitoplasma intak. Dapat dijumpai sel-sel fibroblast dan fragmen kolagen (stromal desmoplasia) disertai dengan sel-sel atipik. Pada beberapa kasus dapat dijumpai lumina intrasitoplasmik dan gambaran nekrosis jarang dijumpai.

Gambaran pada sediaan hapus secara keseluruhan meliputi selularitas, ada tidaknya populasi sel-sel bimodal, kohesi antar sel, ukuran dan bentuk sel-sel yang membentuk agregasi serta komponen stromal sangat penting untuk menunjukkan gambaran sitologi secara detail. Sediaan hapus yang minimal tidak dapat menunjukkan gambaran tersebut diatas secara keseluruhan. Bila keadaan ini dijumpai sebaiknya dilakukan tindakan biopsi aspirasi ulang atau tindakan biopsi untuk menghilangkan keragu-raguan.

Kriteria standar sitologi untuk menunjukkan gambaran sel-sel maligna seperti di atas sering dijumpai pada highgrade walau kadang-kadang dapat juga dijumpai pada lowgrade. Ditemulkannya lumina intrasitoplasmik pada sel-sel atipik kadang-kadang dengan “bull’s eye inclusion” penting untuk menegakkan kriteria malignansi.

Pada poorly differentiated carcinoma, sel-sel mengalami disosiasi total, sehingga kadang-kadang dapat menyerupai gambaran limfoma, tetapi sel-sel lebih sering beragregasi, overlapping dan kecenderungan membentuk mikroasiner. Adanya jaringan fibrous dan lemak menunjukkan suatu

kecenderungan untuk lesi maligna yang invasif. Sel-sel limfosit dan stromal harus dapat dibedakan dengan inti bipolar atau dari naked nuclei dari tumor jinak payudara.

Gambaran nekrosis secara kuat menunjukkan malignansi dan karakteristik dari DCIS dan jarang dijumpai

pada

karsinoma invasif. Nekrosis tumor harus dapat

dibedakan dengan kista dan duktus ektasia.³⁴

Invasive Lobular Carcinoma (Karsinoma lobular invasif)

Keganasan dimulai dari lobulus dan mencapai 10% dari seluruh kanker payudara.⁵ Secara palpasi, massa dapat menyerupai karsinoma NST atau secara mamografi menunjukkan densitasnya. Pada seperempat kasus dijumpai gambaran difus invasi tanpa reaksi desmoplastik yang prominen, kecuali hanya teraba sebagai penebalan pada payudara atau perubahan arsitektur secara mamografi. Lesi sering bilateral. Insiden karsinoma lobular lebih banyak dijumpai pada wanita postmenopause dan diduga sehubungan dengan pemberian terapi pengganti hormonal postmenopause. Pada kebanyakan kasus mengekspresikan reseptor hormonal dan sedikit overekspresi terhadap HER2/neu. Pada kebanyakan kasus menunjukkan delesi pada kromosom 16 (16q22) yang bertanggung jawab atas gen pengatur adhesi sel, e-cadherin dan -katenin. Gen e-cadherin berlawanan dengan sifat kromosom yaitu dengan menginaktivasi mutasi, metilasi promoter dan menurunkan ekspresi faktor transkripsi. Perubahan ini juga dijumpai pada LCIS.^31,52

Secara sitologi menunjukkan gambaran klasik dengan kecenderungan populasi sel yang sedikit. Sel-sel tersebar tunggal atau membentuk kelompokan kecil dengan karakteristik gambaran single files, sitoplasma sedikit, banyak dijumpai naked cells, inti irregular, hiperkromatik dan ukuran inti uniform.³⁴ Ukuran sel sedikit lebih besar dari limfosit, inti bulat – oval, ukuran inti 11,8 m, tepi ireguler, kadang tampak nukleoli dan indentasi pada tepi inti, kadang-kadang inti eksentrik, sitoplasma banyak dan mengandung musin. Pada karsinoma lobular secara umum dapat dijumpai dua jenis sel yaitu, sel-sel kecil yang tersebar merata biasanya dijumpai pada wanita postmenopause dan sel-sel yang tersusun dalam kelompokan pleomorfik, membentuk gambaran tiga dimensi, ukuran sel lebih besar sedikit dari sel-sel darah merah.³¹ Kadang-kadang dapat dijumpai lumina intrasitoplasmik, vakuol musin atau signet ring cell. Stroma banyak, terdiri dari jaringan ikat atau desmoplastik. Sel-sel neoplastik tidak begitu erat melekat ke stroma dan pada sediaan hapus menunjukkan populasi yang sedikit. Pada beberapa karsinoma lobular dijumpai kondensasi droplet musin pada sentral (“bull’s eye inclusion”) tetapi keadaan ini bukan suatu karakteristik.

Karsinoma duktal invasif dengan penyakit Paget

Penyakit Paget pada puting susu merupakan kasus yang jarang dijumpai bermanifestasi sebagai kanker payudara, insiden hanya 1 – 2% dengan gambaran erupsi unilateral eritematous disertai dengan krusta sehingga sering diduga sebagai eksema. Sel-sel maligna (sel-sel Paget) berasal dari DCIS

yang berada dalam sistem duktus mencapai sampai ke kulit bawah puting susu tanpa menembus membran basal. Sel-sel keluar dari puting susu sebagai cairan ekstraselular dan dapat ditemukan pada permukaan puting susu. Sel-sel Paget dapat dideteksi dengan biopsi puting susu atau sitologi yang berasal dari eksudat keluar dari puting susu. Pada 50 -60% kasus massa dapat diraba dan hampir keseluruhannya dengan karsinoma invasif. Keganasan biasanya poorly differentiated dan overekspresi dari HER2/neu. Keadaan ini akibat aktivitas keratinosit dengan heregulin- dengan aktivasi reseptor HER2/neu yang berperan sebagai patogenesis pada penyakit ini. Prognosis tergantung dari karsinoma yang menyertai, keterlibatan DCIS, usia, ukuran tumor, grade, status HER2/neu dan keterlibatan kelenjar getah bening.³¹

Secara sitologi, sel-sel maligna dan membentuk tunggal atau kelompokan kecil, sitoplasma banyak dan pucat dengan batas tegas, dengan latar belakang sediaan hapus terdiri dari sel-sel epitel tatah, massa keratin, sel-sel radang dan debris.³⁴ Kadang-kadang dapat dijumpai sel-sel dengan binukleasi.⁴⁰ Untuk mendapatkan sediaan yang terbaik dengan cara scraping pada permukaan puting susu dan sebelumnya krusta yang melekat telah dibersihkan. Jika secara palpasi dijumpai adanya masa, sebaiknya diikuti dengan tindakan biopsi aspirasi jarum halus.

Mucinous carcinoma (Karsinoma musinus)

Karsinoma musinosum juga dikenal sebagai mukoid, koloid atau karsinoma gelatinous, biasanya dijumpai pada wanita postmenopause.^31,35 Karsinoma musinus jarang dijumpai, insiden sekitar 1 – 6% dari seluruh kanker payudara. Sering dijumpai pada wanita usia lanjut dan tumbuh perlahan sampai bertahun-tahun. Secara mayoritas tumor ini mengekspresikan reseptor hormon dan prognosis secara keseluruhan lebih baik jika dibandingkan dengan NST. Insiden karsinoma musinus meningkat pada mutasi BRCA1. Seperti halnya pada karsinoma medular, terjadi hipermetilasi promoter BRCA1 pada 55% kasus dan tidak berhubungan dengan mutasi germ-line BRCA1.^31,40 Secara klinik dan mamografi kadang sulit dibedakan dengan lesi jinak seperti fibroadenoma mamma dan suatu massa kistik.³⁴ Karsinoma musin dapat menghasilkan pulau-pulau gelatin dari materi mukoid, tempat sel-sel tersuspensi.^11,12,13

Secara makroskopis tumor berbatas tegas, pada palpasi teraba krepitasi dan terbentuk dari massa “currant jelly-like” yang dibatasi oleh septa-septa. Fokus perdarahan sering dijumpai. Sekitar seperempat atau mendekati setengah dari kasus menunjukkan diferensiasi endokrin seperti argyrophilia, neuron spesific

enolase dan “dense-core secretory granules” dengan pemeriksaan

Secara sitologi sel-sel kanker dengan bentuk atipik, membentuk agregat kecil yang solid dan ada juga yang tersebar membentuk files tunggal, inti membesar, pleomorfik, moderate atipia, dengan sitoplasma yang banyak. Latar belakang sediaan hapus didominasi oleh musin yang sangat menonjol dan secara makroskopis dapat terlihat. Pada pewarnaan MGG, musin memperlihatkan warna biru dan pada pewarnaan Hemaktosilin dan Eosin serta Pap memberikan warna pucat. Pada beberapa kasus dapat dijumpai musin intrasitoplasmik dan signet ring cell, seperti pada karsinoma lobular invasif. Selain itu juga dapat dijumpai gambaran “chicken wire” yang berasal dari pembuluh darah dan sangat prominen. Keadaan ini mendukung suatu karsinoma musinus walaupun pada fibroadenoma mamma juga kadang-kadang dapat dijumpai.³⁴ Pada sediaan hapus tidak dijumpai massa nekrotik.⁴⁰

Medullary carcinoma (Karsinoma medular)

Seperti halnya pada karsinoma musinus, secara mamografi karsinoma medular memberikan gambaran bulat, berbatas tegas pada dan pada saat dilakukan biopsi aspirasi jarum halus terasa sebagai massa yang lunak.³⁴

Secara sitologi pada sediaan hapus dapat dijumpai populasi sel banyak, sel-sel tersebar dalam bentuk kelompokan atau tunggal dengan kohesi antar sel yang rapuh, ^11,12,13,34 Sel-sel berukuran besar, berbentuk poligonal, inti membesar, pleomorfik, nukleoli prominen dengan latar belakang sel-sel limfosit yang banyak (yang dapat berperan memberikan prognosis yang baik).⁴⁰ Sel-sel

fokal dan bukan kepastian sebagai suatu karsinoma meduler.³⁴ Gambaran sitologi tidak spesifik, tetapi menunjukkan suatu high-grade carcinoma.

Tubular carcinoma (Karsinoma tubular)

Karsinoma tubular terdiri dari kelenjar-kelenjar kecil, tidak beraturan yang terinfiltrasi oleh sel-sel kanker. Pada mamografi, didapatkan terdeteksi sebagai lesi yang kecil. Inti uniform, serta tampak sel-sel dengan inti bipolar pada seperempat kasus sehingga menimbulkan kesulitan dalam menegakkan malignansi. Pada setengah kasus yang telah didiagnosis sebagai malignansi ternyata memberikan hasil negatif palsu.^11,,12,13,34

Secara sitologi secara dominan tampak sel-sel dengan konfigurasi tubular dan angular, sel-sel relatif uniform, dengan sel-sel bentuk moderate sampai atipik. Pada beberapa tempat tampak sel-sel jinak bipolar dalam jumlah kecil, sel-sel fibroblast berupa fragmen fibromiksoid dan stroma elastik. ^11,13,14,34

Adenoid cystic carcinoma (Karsinoma sistik adenoid)

Karsinoma sistik adenoid merupakan tumor yang jarang terjadi dan memberikan prognosis lebih baik bila dibandingkan dengan karsinoma invasif lain. Gambaran sitologi identik dengan karsinoma sistik adenoid pada tempat yang lain seperti pada kelenjar liur, paru dan lain-lain. Adanya stromal globul hialin pada karsinoma sistik adenoid dapat disertai dengan benign epithelial hyperplasia pada penyakit fibrosistik.³⁴

Secretory carcinoma (Karsinoma sekretori (juvenile))

Secara sitologi pada sediaan hapus tampak sel-sel bentuk bulat, sitoplasma banyak, pucat, multivakuol dan fragil serta kohesi antar sel rapuh. Globul yang berkondensasi dapat dijumpai.³⁴

Apocrine carcinoma (Karsinoma apokrin)

Karsinoma invasif dengan sel-sel murni oksifil jarang dijumpai. DCIS dengan metaplasia apokrin lebih sering dijumpai. Pada pewarnaan MGG tampak sel-sel apokrin high-grade karsinoma mamma no special type yang menyerupai sel-sel apokrin. Sel-sel oksifilik merupakan sel-sel dengan inti membesar, pleomorfik, kromatin kasar , iregular dan nukleoli besar. Sebagai perbandingan dengan karsinoma duktal, sel-sel apokrin memiliki sitoplasma yang banyak, eosinofilik, granular dengan batas yang jelas. Sel-sel apokrin oksifil dapat mengalami metaplasia pada kista, penyakit fibrokistik dan lesi epitel hiperplasia termasuk fibroadenoma mamma. Pada adenosis sering memberikan gambaran anisokariosis, nukleoli prominen, kadang-kadang inti ireguler. Keadaan ini dapat memberikan diagnosis sitologi positif palsu.³⁴

Metaplastic carcinoma (Karsinoma dengan metaplasia)

Karsinoma metaplasia sangat jarang terjadi. Insiden sekitar kurang dari 1% dari seluruh kanker payudara. Beberapa kanker payudara menunjukkan gambaran metaplasia dan diferensiasi yang bervariasi. Hal ini termasuk adenokarsinoma dengan jaringan tulang rawan, karsinoma sel skuamous dan

dibedakan dengan sarkoma. Beberapa dari tumor mengekspresikan gen yang terdapat pada sel-sel mioepitel dan diduga tumor ini berasal dari se-sel mioepitel.⁴⁰ Spindle cell atau karsinoma sarkomatoid menyerupai gambaran soft tissue sarcoma. Diagnosis diferensial antara tumor filoides maligna dan metaplastic spindle cell carcinoma sukar dibedakan secara sediaan hapus dan core needle biopsy. Karsinoma metaplasia sarkomatoid dikonfirmasi dengan pewarnaan sitokeratin pada sel-sel spindel.. Diferensiasi skuamous kadang-kadang dapat dijumpai pada poorly differentiated karsinoma duktal. Low-grade karsinoma adenoskuamous pernah dilaporkan. Karsinoma skuamous murni

pernah ditemukan secara biopsi aspirasi tergolong sebagai

well-differentiated.³⁴

Inflammatory carcinoma (Karsinoma inflamatori)

Gambaran klinik karsinoma inflamatori ditandai dengan pembengkakan difus, batas tidak jelas, kulit menebal dan eritema sesuai sengan aliran kelenjar limfe yang menyebabkan stasis dan edema. Secara MRI dapat terdeteksi. Sel-sel tumor terkumpul membentuk agregasi dan pleomofik malignan. Sel-sel radang limfosit prominen.³⁴

3.1. HER2/neu

Protein HER2/neu merupakan gen yang normal dan berfungsi untuk mengatur pertumbuhan. Jika mengalami amplifikasi, dapat berubah menjadi onkogen

sehingga menyebabkan kanker. Para ahli berpendapat bahwa onkogen ini mempunyai relasi dengan faktor pertumbuhan.

Pada awal tahun 1980 an, ahli protein asal Inggris dan Israel membuktikan bahwa faktor pertumbuhan mempunyai kaitan dengan terjadinya kanker.

Mereka menemukan adanya mutasi pada onkogen dari Epidermal Growth

Factor (EGF) yang merupakan gen reseptor permukaan.¹⁶