BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.3 Gastroretentive Drugs Delivery System (GDDS)
).
Kandidat obat yang sesuai untuk sediaan yang tertahan di lambung atau gastroretentif (Garg dan Gupta, 2008; Swetha, et al., 2012):
a. Obat-obat untuk aksi lokal dalam lambung misalnya: misoprostol, antasida, dan antibiotik yang digunakan untuk mengobati infeksi Helicobacter pylori. b. Obat-obat yang kelarutan rendah dalam pH alkalis misalnya: furosemida,
diazepam, verapamil, dan klordiazepoksida.
c. Obat-obat yang terutama diabsorbsi dalam lambung atau bagian atas dari saluran pencernaan misalnya: amoksisilin.
d. Obat-obat yang mempunyai rentang absorpsi sempit dalam saluran pencernaan misalnya: siklosporin, metotreksat, levodopa, dan riboflavin. e. Obat-obat yang diabsorbsi cepat dari saluran pencernaan misalnya:
metronidazol, dan tetrasikilin.
f. Obat-obat yang tidak stabil dan terdegradasi didalam kolon misalnya ranitidin, metronidazol, dan metformin HCl.
g. Obat-obat yang mengganggu mikroba kolon misalnya antibiotik untuk
Helicobacter pylori.
Kelebihan sediaan gastroretentif (Swetha, et al., 2012): a. Digunakan untuk aksi lokal dalam lambung.
b. Dalam pengobatan dari penyakit ulkus peptikum.
c. Digunakan untuk penghantaran obat-obat dengan rentang absorbsi yang sempit.
d. Mengurangi frekuensi pemberian. e. Meningkatkan bioavailabilitas obat.
f. Digunakan untuk obat-obat yang tidak stabil di dalam cairan usus. g. Digunakan untuk menahan penghantaran obat.
h. Digunakan untuk mempertahankan konsentrasi obat sistemik dalam rentang terapeutik.
Kekurangan sediaan gastroretentif (Swetha, et al., 2012):
a.Memerlukan jumlah yang cukup besar cairan lambung, bagi sistem untuk mengapung dan bekerja efisien.
b.Tidak cocok untuk obat-obat dengan masalah stabilitas dan kelarutan dalam lambung serta obat-obat yang mempunyai efek iritasi pada lambung.
2.3.1 Jenis-jenis Gastroretentif
Pendekatan untuk sistem penghantaran obat tertahan di lambung secara umum terdiri dari:
1. Sistem pengembangan dan pembesaran (swelling and expandable system). Ini merupakan bentuk sediaan yang setelah ditelan, dalam lambung mengembang pada taraf tertentu yang mencegah mereka keluar dari pilorus, seperti terlihat pada Gambar 2.2. Akibatnya, bentuk sediaan masih dipertahankan dalam lambung untuk jangka waktu yang panjang. Formulasi tersebut dirancang untuk tertahan di lambung (gastric retention) dan pelepasan obat dikontrol dalam rongga lambung (Kumar, 2012).
Gambar 2.2 GDDS dengan sistem pengembangan dan pembesaran (Kumar, 2012)
2. Sistem bioadhesif (bioadhesive systems).
Sistem bioadhesif digunakan sebagai perangkat penyampaian obat untuk meningkatkan absorpsi di tempat spesifik (site specific) dalam lambung. Pendekatan ini melibatkan penggunaan polimer bioadhesif, yang dapat menempel pada permukaan epitel di lambung. Beberapa eksipien yang paling menjanjikan yang telah umum digunakan di sistem ini meliputi polycarbophil, karbopol, kitosan dan gliadin (Kumar, 2012). Sistem bio/muko-adhesif dapat dilihat pada Gambar 2.3.
Gambar 2.3 GDDS dengan sistem bio/muko-adhesif (Al-Qadi, et al., 2012)
Mekanisme bioadhesif/mukoadhesif untuk berikatan antara polimer dengan permukaan mukus/epitel dapat dibagi menjadi tiga kategori:
a.Adhesi yang dimediasi oleh Hidrasi
Polimer hidrofilik tertentu memiliki kecenderungan untuk menyerap sejumlah besar air dan menjadi lengket, sehingga memperoleh sifat bioadhesif. Gastroretensi yang diperpanjang dari sistem pengiriman bio/muko-adhesi selanjutnya dikendalikan oleh laju disolusi polimer.
b.Adhesi yang dimediasi oleh ikatan
Adhesi polimer pada mukus/permukaan sel epitel melibatkan berbagai mekanisme ikatan. Ikatan fisik atau mekanik dapat dihasilkan dari deposisi dan masuknya bahan perekat di celah-celah mukosa tersebut. Ikatan kimia sekunder, berkontribusi terhadap sifat bioadhesif, seperti interaksi van der Walls dan interaksi ikatan hidrogen. Gugus fungsional hidrofilik yang bertanggung jawab untuk membentuk ikatan hidrogen adalah hidroksil (-OH) dan gugus karboksilat (-COOH) (Kumar, 2012).
c.Adhesi yang dimediasi oleh reseptor
Polimer tertentu memiliki kemampuan untuk mengikat reseptor spesifik pada permukaan sel. Peristiwa yang dimediasi reseptor berfungsi sebagai pendekatan potensial dalam bio/muco-adhesi, sehingga meningkatkan retensi lambung dari bentuk sediaan (Kumar, 2012).
3.Sistem pengapungan (floating systems)
Sistem ini memiliki kerapatan massa yang kurang dari cairan lambung sehingga mengapung di lambung tanpa mempengaruhi tingkat pengosongan lambung untuk jangka waktu lama, obat dilepaskan perlahan pada tingkat yang diinginkan dari sistem. Setelah pelepasan obat, sistem residual dikosongkan dari lambung. Sistem floating dapat dibagi ke dalam sistem effervescent dan non-effervescent (Kumar, 2012). Sistem floating dapat dilihat pada Gambar 2.4.
Gambar 2.4 GDDS dengan sistem floating (Kumar, 2012)
4.Sistem berdensitas tinggi (high density systems)
Sedimentasi telah digunakan sebagai mekanisme retensi untuk pelet yang cukup kecil untuk disimpan dalam lipatan lambung dekat daerah pilorus, yang merupakan bagian dari organ dengan posisi terendah dalam postur tegak. Pelet padat (sekitar 3 g/cm-3) terjebak dalam lipatan juga cenderung untuk menahan gerakan peristaltik dari dinding lambung, seperti terlihat pada Gambar 2.5. Waktu transit GI dapat diperpanjang rata-rata 5,8 - 25 jam, tergantung pada kepadatan dan diameter pellet tersebut. Eksipien yang biasa digunakan adalah barium sulfat,
seng oksida, titanium dioksida dan serbuk besi. Bahan-bahan ini meningkatkan kepadatan hingga 1,5 - 2,4g/cm-3 (Kumar, 2012).
Gambar 2.5 GDDS dengan sistem berdensitas tinggi (High Density Systems) (Kumar, 2012)
2.3.2 Penelitian terdahulu tentang GDDS dan sediaan gastroretentif di pasaran
Penelitian terdahulu telah menjelaskan tentang sistem penyampaian obat-obat yang tertahan di lambung (Gastroretentive Drugs Delivery System/GDDS), diantaranya sebagai berikut:
a. Sediaan gastroretentif dengan pembawa - Formulasi
alginat-kitosan:
mikropartikel alginat-kitosan sebagai mukoadhesif yang mengandung prednisolon untuk pelepasan terkontrol (
-Wittaya, et al., 2006). Sediaan floating dan mukoadhesif dari bead alginat-kitosan yang mengandung amoksisilin sebagai gastroretentif mampu memperpanjang pelepasan obat selama lebih dari 6 jam dalam lambung (
- Sediaan mikrobead dari campuran natrium alginat dengan natrium NaCMC dan disalut enterik dengan kitosan untuk tujuan pelepasan terkontrol dari amoksisilin di dalam lambung (Angadi, et al., 2012).
Sahasathian, et al., 2010).
- Pengembangan jenis baru dari floating beads inner berpori. Bead dibuat dengan tetesan larutan busa ke dalam larutan CaCl2, larutan busa terdiri dari berbagai gelembung mikro dengan poloxamer 188 sebagai agen pembusa, dan alginat sebagai stablizer (Yao, et al., 2012).
b. Sediaan gastroretentif dari bahan lainnya:
- Nayak, et al., (2012), pembuatan sistem keseimbangan hidrodinamis ofloksasin menggunakan laktosa, HPMC K4M, PVP K 30, dan parafin cair, yang dapat meningkatkan waktu tinggal dalam lambung, dan memungkinkan dapat melepaskan obat maksimal di lokasi penyerapan untuk meningkatkan bioavailabilitas oral.
c. Sediaan gastroretentif antasida:
- Sediaan antasida dengan masa tinggal yang diperpanjang di lambung (Antacid Compositions With Prolonged Gastric Residence Time) telah ditemukan dan dipatentkan oleh Spickett, et al., (1994 ). Sediaan ini memiliki fase internal antasida yang padat (serbuk, tablet) dan dikelilingi oleh excipient dengan fase eksternal padat yang mengandung suatu substansi hidrofobik seperti ester dari gliserol dengan asam palmitat atau stearat, polialkena hidroksilasi dan emulsifier non-ionik.
- Sediaan antasida dengan durasi diperpanjang (Extended duration antacid product) juga dipatentkan oleh Wallach, et al., (1996), merupakan suatu produk antasida yang memiliki masa tinggal diperpanjang dalam lambung dan sistem pencernaan bagian atas. Produk antasida ini memuat campuran 10 - 70% nonfosfolipid dalam bentuk vesikel lipid. Penelitian ini menunjukkan bahwa selama enam jam dari sediaan masih dipertahankan dalam lambung. d. Sediaan gastroretentif dengan bentuk film.
- Sediaan gastroretentif bentuk matriks film dengan menggunakan HPMC dan eudragit sebagai polimer dan dibutil ftalat sebagai plastisizer menunjukkan
bahwa sediaan film mampu bertahan dalam lambung hingga 6 ± 0,5 jam dalam kondisi puasa dan 8 jam dalam keadaan makan (
Sediaan gastroretentif di pasaran
Sathish, et al., 2013).
Berkembangnya bentuk sediaan gastroretentif merupakan suatu upaya dalam memaksimalkan teknologi sistem penyampaian obat, terutama dalam teknologi penyampaian obat-obat untuk tujuan lokal dan spesifik di lambung dengan pelepasan lambat (sustained release). Beberapa contoh sediaan gastroretentif yang ada di pasaran, dapat dilihat pada Tabel 2.1 di bawah.
Tabel 2.1 Produk-produk sediaan gastroretentif yang tersedia di pasaran
Nama dagang Obat (dosis) Bentuk sediaan Negara
Cifran OD ® Ciprofloxacin (500 mg & 1 g ) Gas-generating floating tablet Ranbaxy, India Madopar ® Levodopa (l00 mg), benserazide (25 mg) Floating controlled release capsule Produk Roche, US Valrelease ® Diazepam (15 mg) Floating capsule
Hoffmann-La Roche, US
Topalkan ® Al(OH)3, Mg(OH) Floating liquid alginate preparation
2 Pierre
Fabre Drug, Perancis Oflin OD® Ofloxacin (400 mg) Gas-generating
floating tablet Ranbaxy, India Liquid Gaviscon® Al(OH)3 Mg carbonate (358 mg) (95 mg), Raft-forming liquid alginate preparation GlaxoSmith Kline, India
Conviron® Ferrous sulfate gel-forming
floating system
Ranbaxy, India
Cytotec® Misoprostol Gas-generating
floating tablet Bilayer floating capsule Pharmacia, US