Secara singkat, TP53 mendeteksi kerusakan DNA mealui mekanisme yang tidak diketahui dan membantu perbaikan DNA dengan menyebabkan penghentian G1 dan memicu gen yang memperbaiki DNA. Sel yang mengalami kerusakan DNA dan tidak dapat diperbaiki di arahkan oleh TP53 untuk mengalami apoptosis. Berdasarkan aktivitas ini, TP53 layak disebut pengawal genom. Apabila terjadi kehilangan TP53 secara
homozigot, kerusakan DNA tidak dapat diperbaiki dan mutasi akan terfiksasi di sel yang membelah sehingga sel akan masuk jalan satu arah menuju transformasi keganasan.
Menghindar dari apoptosis
Kelangsungan hidup dari sel itu sebenarnya dikendalikan oleh gen yang mendorong dan menghambat apoptosis
Dalam gambar diperlihatkan bentuk sederhana dari rangkaian kejadian yang
menyebabkan apoptosis oleh sinyal melalui reseptor kematian CD95 ( fas ) dan oleh kerusakan DNA
Saat reseptor CD95 berikatan dengan ligannya yaitu CD95L, reseptor CD95 ini akan mengalami trimerisasi dan domain kematian sitoplasmanya yang menyebabkan tertariknya protein adaptor intrasel FADD
Protein FADD ini akan merekrut prokaspase 8 untuk membentuk kompleks sinyal penginduksi kematian
Prokaspase 8 ini diaktifkan melalui pemecahan menjadi 2 sub unit yang lebih kecil Setelah aktif menjadi kaspase 8, nnti dia akan mengaktifkan kaspase 3 yang ada di hilir Kaspase 3 nanti akan memecah DNA dan substrat lain yang menyebabkan kematian sel Jalur lain dari apoptosis ini adalah melalui kerusakan DNA yang disebabkan oleh
Dalam jalur ini peran mitokondria sangat penting karena mitokondria akan melepaskan sitokrom c, yang akhirnya membentuk suatu kompleks dengan apoptosis including factor 1 ( APAF 1 ), prokaspase 9 dan ATP
Nanti prokaspase 9 ini akan diaktifkan menjadi kaspase 9, yang kemudian memicu kaspase 3
Sementara itu pelepasan sitokrom c diperkirakan sebagai kejadian kunci dalam apoptosis dan juga dikendalikan oleh gen pada famili BCL2
Beberapa anggota famili (misalnya BCL2 dan BCL X) akan menghambat apoptosis dengan mencegah pembebasan sitokrom c, sedangkan BAD, BAX, dan BID justru akan mendorong pelepasan sitokrom c
Sementara itu efek proapoptotik dari TP53 yang dipicu oleh kerusakan DNA tampaknya diperantarai oleh peningkatan sintesis BAX. Demikian juga dengan kaspase 8 yang mengaktifkan protein proapoptotik BID
Dalam kerangka ini juga diperlihatkan bagaimana sel kanker mengacaukan apoptosis dibanyak tempat
Dimulai dari penurunan kadar CD95 pada karsinoma hepatoselular yang menyebabkan sel tumor kurang rentan terhadap apoptosis oleh FASL
Sementara itu kadar CD95 ini diatur oleh TP53 dan mungkin hilangnya TP53 Menyebabkan menurunnya kadar CD95
Pada beberapa tumor peningkatan kadar FLIP ( yaitu suatu protein yang mengikat komplek pemicu kematian dan akan mencegah pengaktifan kaspase 8
Dari semua gen, mungkin yang sudah dipastikan adalah peran BCL 2 dalam melindungi sel tumor dari apoptosis
BCL 2 ini nanti akan mengekspresikan dirinya sehingga limfosit akan terlindungi dari apoptosis dan menyebabkan sel tersebut tahan hidup lebih lama
Selain itu ada sel melanoma tertentu yang mengalami kehilangan APAF 1 yang mana nanti akan menghambat jalur mitokondria untuk menghasilkan sitokrom c
Kemampuan Replikasi Tanpa Batas
Sebagian sel manusia normal itu memiliki kapasitas menggandakan diri 60 – 70x, setelah itu sel kehilangan kemampuan membelah diri dan masuk masa pensiun nonreplikatif Fenomena ini dianggap terjadi karena pemendekan progresif telomer diujung ujung
kromosom
Pada setiap kali pembelahan telomer nanti akan memendek dan setelah titik tertentu akan hilang dan menyebabkan kelainan masif kromosom dan kematian
Untuk replikasi tanpa batas itu sendiri dapat dilihat dari suatu kromosom sel tumor dapat mempertahankan panjang telomernya atau tidak
Cara mempertahankannya itu dengan mengaktifkan enzim telomerase yang dapat mempertahankan panjang telomer
Terjadinya Angiogenesis Berkelanjutan
Angiogenesis dibutuhkan tidak hanya untuk kelanjutan pertumbuhan tumor, tapi juga untuk metastasis
Tapi tanpa adanya akses ke pembuluh darah, sel tumor tidak dapat bermetastasis Oleh karena itu diperlukan vascular endhotelial growth factor ( VEGF ) untuk faktor
pertumbuhan endotel vaskular
Sementara itu muncul suatu paradigma yang menyatakan bahwa pertumbuhan tumor dikendalikan oleh faktor angiogenik dan faktor yang menghambat angiogenesis Untuk faktor antiangiogenesisnya: trombospondin 1 yang dihasilkan oleh sel tumor itu
sendiri atau produksinya dipicu oleh sel tumor
Sementara itu faktor angiogeniknya berupa gen TP53 yang mengalami mutasi inaktivasi pada kedua alelnya yang menyebabkan kadar trombospondin 1 sangat berkurang
sehingga keseimbangan condong ke faktor angiogenik
Sementara itu juga terjadinya hipoksia didalam tumor yang sedang tumbuh memudahkan terjadinya angiogenesis melaui pembebasan hypoxia – indicible factor 1 ( HIF 1 )
HIF 1 ini akan mengendalikan transkripsi VEGF
Untuk menjaga keseimbangan antara faktor angiogenik dan antiangiogenesis maka diperlukan protease
Kemampuan Melakukan Invasi dan Metastasis
Invasi
• Definisi : infiltrasi dan dekstrusi jaringan sekitar ; ciri khas tumor ganas (Dorland) • Selama karsinoma (tumor ganas) tidak menembus membrane basal maka karsinoma
tersebut disebut karsinoma in situ
• Jika sel karsinoma tumbuh menembus membrane basal dan menginvasi jaringan dibawahnya, sehingga karsinoma berada langsung di bawah tumor induk maka disebut invasi mikro
• Semua tumor ganas tumbuh progresid, menginfiltrasi, menginfasi dan merusak jaringan sekitar
• Semua jaringan pada tubuh pada dasarnya dapat diinvasi oleh sel tumor ganas, namun terdapat perbedaan kepekaan
Metastasis
• Definisi : transfer penyakit dari satu organ/ bagian tubuh ke organ / bagian tubuh lain yg tidak langsung berhubungan dengannya. (Dorland)
• Sel yang merupakan anak dari tumor primer setelah melakukan metastasis disebut anak sebar / tumor metastasis
Unsur yang harus ada dalam metastasis : • Pelepasan sel tumor yg dpt hidup autonom • Lintasan penyebaran
- pembuluh darah - pembuluh limfe
- rongga permukaan tubuh - transplatasi langsung
• Lingkungan yg memungkinkan sel-sel tumor dapat tumbuh di tempat baru Mekanisme metastasis
• Dibagi atas 2 tahap :
• Invasi Matriks ekstraseluler
Invasi Matriks ekstraseluler
• Komponen MES terdiri dari : kolagen, glikoprotein, proteoglikan • Tiap sel tumor harus berinteraksi dengan MES
• Prinsip : karsinoma pertama kali harus memecah membrane basal, kemudian menembus jaringan ikat interstisial dan kemudian masuk ke dalam sirkulasi darah, menembus membrane basal pembuluh darah
• Terdapat 3 golongan protease : • Gelatinase
• Kolagenase • Stromelisin
• Kolagenase tipe IV termasuk gelatinase, berfungsi menghancurkan kolagen tipe IV yang kebanyakan terdapat pada membrane basal
• Sel-sel kanker merangsang sekresi kolagenase tipe I oleh fibroblast • TIMPS (Tissue inhibitor of metalloproteinases) menghambat metastasis
• Catepsin D ialah protease golongan sistein yg menunjukkan aktifitas yg luas dlm menghancurkan protein laminin, fibronektin, dan kolagen tipe IV
Proses Invasi Matriks ekstraseluler
• Pelepasan sel tumor dari sel tumor yang lain :
yang berperan dalam pelepasan ikatan antar sel tumor adalah cadherin. Apabila E-Chaderin berkurang/hilang maka adhesi sel akan berkurang, sehingga metastasis pada karsinoma meningkat
• Pelekatan sel tumor pada komponen MES
• Hal ini penting pada proses invasi dalam metastasis.
• Sel epitel normal mempunyai reseptor untuk laminin membrane basal yang terkumpul pd permukaan basal.
• Sebaliknya sel-sel tumor jenis karsinoma mempunyai lebih banyak reseptor dan reseptor ini tersebar di seluruh permukaan membrane sel
• Selain reseptor laminin sel-sel tumor memperlihatkan integrin yg berfungsi sebagai reseptor untuk banyak komponen MES termasuk Fibronektin, laminin, kolagen dan vitronektin
• Penghancuran lokal membran basal dan Matriks ekstraseluler
• Setelah melekat pada membrane basal, sel tumor mengsekesikan enzim proteolitik yg berfungsi untuk menghancurkan komponen matriks atau merangsang sel penjamu antara lain sel fibroblast untuk sekresi protease
• Migrasi sel tumor
• Setelah penghancuran membrane basal dan jaringan ikat interstisial sehingga terbentuknya saluran migrasi maka terjadi pergerakan ( migrasi ) tumor
• Migrasi sel-sel tumor ini diperantarai oleh sitokin yang terbentuk dari sel kanker Antara lain : autocrine mobility faction (AMF)
• Selain itu susa penghancuran komponen, matriks (kolage, laminin) dan bbrp factor pertumbuhan misalnya insulin-like growth factor I dan II mempunyai aktifitas kemotaktik untuk sel kanker
Penyebaran Vaskuler dan “Homing” sel tumor
• Setelah sel-sel tumor berada si dalam sirkulasi darah, maka sel-sel tersebut akan menghadapi ancaman penghancuran oleh mekanisme imunologik maupun non imunologik terutama sel natural killer
• Dalam aliran darah sel tumor cenderung berkelompok, baik secara homoptik (sesama sel tumor) atau heterotipik ( sel tumor + sel darah terutama trombosit)
• Tujuan berkelompoknya sel tumor merupakan usaha perlindungan terhadap daya penghancuran sehingga meningkatnya kemungkinan hidup sel tumor
Faktor yg mempengaruhi sel tumor keluar dari pembuluh dan membentuk tumor sekunder :
• Lokasi anatomik tumor primer dan drainase vaskuler atau limfatif tumor primer tersebut • Tropisme alat, yang dalam hal ini berhubungan dengan :
• Molekul adhesi pada sel tumor yang mengikat sel endotel organ target. Langkah pertama ekstravasasi sel tumor ialah pelekatan dengan sel target
• Organ target mengeluarkan insulin-like growth factor I dan II
Dasar molekular karsinogenesis
• Dahulu ahli onkologi beranggapan bahwa kanker yg terkait usia paling mudah dijelaskan dgn memprotulasikan bahwa tumorigenesis memerlukan bbrp perubahan sel secara berurutan dan bersamaan
• Studi mengenai onkogen dan gen penekan tumor telah mengjasilkan dasar molekuler yg kokoh bagi karsinogenesis bertahap, yaitu :
1. Eksperiment transfeksi DNA mengungkapkan, tidak ada onkogen tunggal yg dapat menyebabkan transformasi lengkap sel non-immortal secara in vitro. Akan tetapi, sel semacam ini umumnya dapat ditransformasikan oleh kombinasi bbrp onkogen CONTOH
Onkogen RAS menginduksi sel untuk mengeluarkan factor pertumbuhan dan memungkinkan sel tumbuh tanpa perlu terikat pada substrat normal, sementara onkogen MYC menyebabkan sel lebih peka terhadap factor pertumbuhan dan menyebabkan sel menjadi immortal.
Kedua gen ini, jika bekerja sama dapat menyebabkan transformasi fibroblast mencir non-immortal dlm biakkan
2. Sebagian kanker manusia yg telah dianalisis mengungkapkan perubahan genetic multiple yg melibatkan aktivasi beberapa onkogen serta hilangnya dua atau lebih gen penekan tumor
CONTOH
Dramatis akusisi terhadap fenotipe ganas diperoleh dari studi melalui serangkaian tahap yg secara morfologis dapat diidentifikasi
Hiperplasia epitel kolon, dysplasia epitel, diikuti dgn pembentukan adenoma yg secara progresif membesar dan akhirnya transformasi ganas
SISTEM PERTAHANAN TUBUH (IMUNITAS)