Makalah Neoplasma

MAKALAH TUTORIAL NEOPLASMA

KELOMPOK TUTORIAL A2

Verosa Siregar 131 0211 002 Reza Muhammad 131 0211 021 Luthfi Octafyan Prakoso 131 0211 038 Melda Kusuma W 131 0211 055 Euis Maya Savira 131 0211 072 Luthfan Dio Satria 131 0211 089 R. St. Farahnur Syaiful 131 0211 106 Tania Agustini Maharani 131 0211 124 Sheila Octaviani 131 0211 141 Niswati Handayani 131 0211 159 Sekar Putri Andini 131 0211 175 Baby Amelia 131 0211 197

FAKULTAS KEDOKTERAN

KATA PENGANTAR

Assalamu’alaikum wr. wb.

Puji dan syukur kami panjatkan ke hadirat Allah Yang Maha Kuasa, karena atas rahmat dan karunia-Nya, kami dapat menyelesaikan makalah ini. Kami pun mengucapkan terima kasih kepada Dra. Cut Fauziah, M. Biomed selaku tutor dalam tutorial kami.

Makalah ini adalah sebuah rangkuman selama kami mengikuti kegiatan tutorial. Makalah ini dibuat agar kita lebih memahami semua materi yang telah kami sajikan pada kegiatan tutorial. Semoga makalah ini dapat bermanfaat bagi kita semua.

Kami sadar makalah ini masih jauh dari sebuah kata ―kesempurnaan‖, namun mudah-mudahan kita semua dapat mengambil semua ajaran yang terdapat di dalamnya. Kami mengucapkan terima kasih.

20 Oktober 2013

Berikut ini adalah Clinical Pathology Case mengenai materi Neoplasma,yang kami dapat : Tn.Heri,35 tahun,dating ke praktek dokter dengan keluhan atas benjolan di

leher.Sebenernya benjolan ini telah di rasakan sejak 1 tahun yang lalu tetapi takut memeriksakan diri ke dokter.Ia sangat khawatir kalo benjolan itu adalah tumor ganas : saat ini ia memutuskan ke dokter karena benjolan tersebut dirasakan mengganggu penampilannya.Benjolan tersebut terlihat jelas di leher belakang saat ia menggunakan baju tanpa kerah.

Pada pemeriksaan fisik ditemukan massa dibawah kulit leher belakang.,ukuran 2-3 cm,batas jelas,konsistensi kenyal dan mudah digerakan dari dasarnya.Menurut Tn.Heri,sejak 1 tahun yang lalu ukuran benjolan tersebut hanya berubah sedikit dan tidak dirasakan nyeri.Dokter menduga benjolan tersebut adalah lipoma,suatu neoplasma jaringan lunak yang baerasal dari jaringan lemak. Lipoma berbeda sifatnya dengan tumor ganas yang tidak menyebabkan invasi dan metastase.

Selanjutnya dokter elakukan biopsy ekstirpasi untuk mengangkat lipoma dan pemeriksaan patologi anatomi.Tindakan ini merupakan prosedur sederhana dengan

menggunakan anestesi lokal.Hasilnya didapatkan massa soliter,superficial berukuran 2x3x3 cm,region colli posterior,berwarna kuning keputihan,konsistensi kenyal,dibungkus capsula fibrosa.

Tn.Heri meraa puas dengan operasi tersebut,tetapi khawatir bahwa tumor tersebut akan muncul lagi.Ia menanyakan apakah tumor dapat tumbuh kembali setelah diangkat dan apakah tumor berhubungan dengan genetik.

Dari case di atas kami mendapat terminology sebagai berikut:

Lipoma :Tumor jaringan adipose jinak,lunak,kenyal dan berkapsul;biasanya terdiri dari sel lemak dewasa.

Neoplasma :Tumor;setiap pertumbuhan baru dan abnormal,khususnya pertumbuhan neoplasma di mana mutliplikasi sel tidak terkontrol dan

progesif.Neoplasma dapat bersifat jinak atau ganas.

Metastase :Transfer penyakit dari organ atau bagian tubuh ke organ atau bagian tubuh lainnya yang tidak langsung berhubungan dengannya,dapat disebabkan oleh transfer mikroorganisme patogenik atau transfer sel-sel. Tumor : Mutliplikasi sel tidak terkontrol dan progesif

Dari case diatas, kami pun mendapatkan problem sebagai berikut: 1. Apa yang dimaksud dengan benjolan?

2. Apa yang menyebankan benjolan? 3. Apa yang dimaksud dengan tumor? 4. Apa perbedaan benjolan dan tumor? 5. Apa saja ciri-ciri tumor?

6. Apa saja jenis tumor?

7. Apa yang dimaksud dengan tumor ganas?

8. Apa hubungan antara ukuran,batas jelas,kekenyalan dan batas jelas dengan tipe tumor tersebut?

9. Apa hubungan antara durasi dan perkembangan dan pertumbuhan tumor? 10. Apa yang dimaksud dengan lipoma?

11. Termasuk jenis apa lipoma tersebut?

12. Mengapa lipoma tidak menyebabkan invasi dan metastasis? 13. Apakah tumor setalah diangkat dapat tumbuh lagi?

14. Apakah tumor berhubungan dengan genetik? 15. Apa saja jenis pemeriksaan tumor?

16. Apa dampak tumor terhadap host?

Dan hipotesis kami adalah Tn.Heri 35 tahun terdapat lipoma yang merupaka suatu jenis neoplasma atau tumor yang bersifat jinak.

Dari case tersebut, kami mendapatkan IDK (I Don’t Know) sebagai berikut: 1. Neoplasma

2. Karsinogenesis

3. System pertahanan tubuh 4. Gambar klinis neoplasma

Tn.Heri 35 tahun melakukan pemeriksaan terhadap benjolan di leher

Dokter menduga benjolan tersebut adalah sebuah lipoma

Dokter melakukan biopsy ekstirpasi untuk mengangkat lipoma

Tn.Heri menanyakan apakah tumor berhubungan dengan genetic

Neoplasma :  Definisi  Tata Nama

 Karakteristik Neoplasma Jinak dan Ganas  Etiologi

Kasinogenesis

 Menghasilkan Sendiri Sinyal Pertumbuhan

 Insentivitas (kurang peka) Terhadap Sinyal yang menghambat Pertumbuhan  Menghindar dari apoptosis

 Kemampuan Replikasi Tanpa Batas  Terjadinya Angiogenesis Berkelanjutan

 Kemampuan Melakukan Invasi dan Metastasis  Dasar molekular karsinogenesis

System pertahanan tubuh Gambar klinis neoplasma

 Straging  Grading

 Efek tumor pada host Diagnostic kanker secara labroratoris

NEOPLASMA Definisi

Neoplasma berasal dari kata neoplasia yang berarti pertumbuhan baru. Jadi neoplasma adalah kumpulan sel abnormal yang tumbuh terus-menerus tidak terkendali, tidak berkoordinasi dengan jaringan sekitarnya, tidak berguna bagi tubuh dan akan tetap tumbuh meskipun faktor pemicunya telah berhenti.

Neoplasma tumbuh membentuk benjolan, pada Patologi Anatomi setiap benjolan disebut tumor jadi neoplasma juga disebut sebagai tumor. Akan tetapi, secara mikroskopis tumor pada

neoplasma dengan tumor akibat radang sangat berbeda. Tumor dibagi menjadi dua, yaitu : tumor jinak dan tumor ganas

Tata Nama

 Tumor jinak (benigna)

Secara umum, tumor jinak diberi nama dengan menambahkan akhiran –oma pada sel asalnya. Contohnya tumor jinak yang berasal dari sel fibroblastic disebut fibroma, tumor tulang rawan disebut kondroma, dan tumor osteoblast disebut osteoma. Adenoma merupakan kata yang digunakan untuk neoplasma epitel jinak yang berbentuk kelenjar, papiloma untuk epitel jinak yang berbentuk tonjolan atau biasa disebut kutil, kistadenoma untuk neoplasma jinak yang berbentuk kantung besar berisi cairan.

Contoh Adenoma Contoh Papiloma Contoh Karsinoma

 Tumor ganas (maligna)

Tumor ganas yang timbul pada jaringan mesenkim biasanya disebut sarkoma, misalnya : fibrosarkoma dan liposarkom. Sedangkan neoplasma ganas yang berasal dari salah satu dari tiga lapisan germinativum disebut karsinoma.

Karakteristik Neoplasma Jinak dan Ganas

Karakteristik Tumor Jinak Tumor Ganas

Diferensiasi

(kemiripan sel dengan sel awal yang normal)

Baik, struktur menyerupai jaringan asal

Tidak baik (anaplasia), struktur tidak menyerupai jaringan asal yang ditandai

dengan perubahan pleomorfisme, hiperkromatik

dan ukuran nucleus hamper menutupi sitoplasma

Laju pertumbuhan

- Progresif dan lambat - Dapat berhenti tumbuh dan menciut (jarang terjadi) - Mitosis jarang & normal

- Tidak terduga, umumnya cepat namun bisa terjadi secara lambat

- Mitosis banyak dan abnormal

Invasi lokal

- Tidak menginvasi atau menginfiltrasi

- Massa berbatas jelas - Membentuk simpai

- Infiltrasi progresif, invasi dan

destruksi jaringan sekitar - Massa tidak berbatas jelas Metastasis

(penyebaran sel tumor ke organ lain yang jaraknya

berjauhan)

Tidak ada ada

ETIOLOGI KANKER AGEN KARSINOGENIK Ada 3 golongan agen karsinogenik:

1. Zat kimia 2. Energi radiasi

3. Mikroba (virus onkogenik) Karsinogen Kimiawi

Penelitian tentang karsinogen kimiawi:

Zat ini mempunyai struktur sangat beragam dan mencakup produk alami & buatan. Sebagian bekerja secara langsung & tdk memerlukan transformasi kimiawi untuk menyebabkan karsinogenesis, tetapi sebagian besar bekerja secara tidak langsung dan aktif hanya setelah pertumbuhan metabolik. Zat semacam ini disebut sbg prokarsinogen, & produk akhir aktifnya disebut ultimate carcinogen.

Semua karsinogen yang bekerja langsung atau ultimate carcinogen merupakan elektrofil yang sangat reaktif & bereaksi dgn atom kaya elektron di RNA, protein sel, & terutama DNA. Karsinogenitas sebagian bahan kimia diperkuat oleh zat yg apabila berdiri sendiri tidak banyak memiliki aktivitas transformasi. Zat penguat tsb biasanya disebut promotor; namun, banyak karsinogen yg tdk memerlukan promotor. Beberapa karsinogen kimiawi mungkin bekerja bersama dg pengaruh karsinogenik lain untuk menimbulkan neoplasma

Agen yang bekerja langsung

Tidak memerlukan konversi karsinogenik. Zat ini umumnya karsinogen lemah, tetapi penting karena sebagian zat kemoterapi kanker (zat pengalkil) berhasil menyembuhkan, mengontrol, atau menunda kesembuhan kanker tipe tertentu. Tetapi juga dapat menyebabkan munculnya kanker bentuk kedua. Lebih tragis jika digunakan utk penyakit nonneoplastik, seperti artritis reumatoid, atau granulomatosis wegener

Agen yang bekerja tidak langsung

Benz[a]antrasena: apabila dioleskan ke kulit, zat ini menyebabkan kanker kulit; apabila disuntikkan secara subkutis, zat ini memicu fibrosarkoma

benzo[a]pirena & karsinogen lain terbentuk pada pembakaran suhu tinggi tembakau dlm rokok diperkirakan penyebab kanker paru pada perokok (zat polisiklik dlm pembakaran bahan organik hidrokarbon polisiklik juga dihasilkan dari lemak hewan saat pemanggangan daging serta

Amina aromatik & zat warna azo merupakan golongan lain zat yg bekerja tak langsung. Sebelum karsinogenitasnya disadari, ß-naftilamina merupakan penyebab peningkatan 50 kali insiden kadung kemih pd para pekerja di industri karet & zat warna anilin yg banyak terpajan. Beberapa zat warna azo dikembangkan untuk mewarnai makanan (butter-yellow pd margarin agar leboh menarik).

Nitrosamina & nitrosamida dpt dibentuk secara endogen dalam lingkungan asam di lambung Aflatoksin dan HBU mungkin bekerja sama untuk menimbulkan kanker hati

Mekanisme kerja karsinogen kimiawi

Semua gen dapat menjadi sasaran karsinogen kimiawi, tapi mutasi RAS-lah yang paling sering ditemukan pd kanker yg dipicu oleh bahan kimia pd hewan pengerat. Diantara gen penekan tumor, TP53 adalah sasaran yg penting. Karsinogen kimiawi tertentu, seperti aflatoksin B1, menimbulkan mutasi khas pada gen TP53. karsinogenisitas beberapa zat kimia diperkuat oleh tambahan pemberian promotor yg bukan tumor genik. Agar efektif, setelah aplikasi zat kimia mutagenik, atau inisiator, harus terjadi pejanan berulang atau terus menerus ke promotor. Efek promotor tumor bersifat pleiotropik induksi proliferasi sel merupakan sine qua non untuk promosi tumor. TPA adalah suatu aktivator kuat protein kinase C, suatu enzim yg penting pd jalur transduksi sinyal, termasuk jalur yg diaktifkan oleh faktor pertumbuhan.

Suatu inisiator dapat menyebabkan aktivasi mutasional suatu onkogen seperti RAS,

menyebabkan ekspansi klonal sel yg telah mengalami inisiasi. Sel tsb kurang membutuhkan faktor pertumbuhan & mungkin kurang peka thdp sinyal yg menghambat pertumbuhan di lingkungan ekstra sel. Klona sel yg telah mengalami inisiasi, berpoliferasi, mengalami mutasi tambahan yg akhirnya berkembang mjd sel ganas

Kerusakan pada DNA yg dipicu oleh karsinogen tidak harus menyebabkan timbulnya kanker. Beberapa bentuk kerusakan DNA dpt diperbaiki enzim sel. Ex: gangguan herediter yg jarang pada sistem perbaikan DNA, termasuk xeroderma pigmentosum, yg berkaitan dg perbaikan DNA & peningkatan mencolok kanker akibat sinar UV dan zakt kimia tententu

Karsinogenesis Radiasi

Radiasi, dari manapun sumbernya — berkas UV sinar matahari, sinar X, fisi nuklir, radionuklida — sudah dibuktikan merupakan karsinogen. Yaitu dengan banyaknya pelopor dalam

pengembangan sinar rontgen menderita kanker kulit. Para penambang unsur radioaktif

mengalami peningkatansepuluh kali lipat insiden kanker paru. Kanker tiroid papilar timbul pada sekitar 9% individu yang terpajan radiasi kepala dan leher pada masa bayi dan anak.

Radiasi bersifat sangat onkogenik. Efek radiasi pengion berkaitan dengan efek mutageniknya, radiasi ini menyebabkan pemutusan, translokasi, dan yang lebih jarang mutasi titik pada kromosom. Radiasi dosis nonletal dapat memicu instabilitas genom yang memudahkan

timbulnya kanker. Karena, masa laten pada kanker terkait radiasi sangat panjang, tampaknya kanker muncul hanya setelah progeni sel yang mengalami inisiasi oleh radiasi juga mengalami mutasi tambahan yang mungkin ditimbulkan oleh faktor lingkungan.

Radiasi UV alami yang berasal dari matahari dapat menyebabkan kanker kulit (melanoma, karsinoma sel skuamosa, dan karsinoma sel basal). Yang berisiko besar adalah orang berkulit terang/putih yang tinggal di tempat yang mendapat banyak sinar matahari. Karsinogenesis adalah kemampuan merusak DNA dengan membentuk dimer pirimidin. Kerusakan DNA jenis ini diperbaiki oleh suatu rangkaian kompleks protein yang mempengaruhi perbaikan eksisi nukleotida. Tiga penyakit sistem perbaikan DNA dan instabilitas genom lainnya—ataksia telangiektasia, anemia Fanconi, dan sindrom Bloom — juga ditandai dengan peningkatan risiko kanker, yang berkaitan dengan ketidakmampuan memperbaiki kerusakan DNA yang disebabkan oleh faktor lingkungan

Karsinogenesis Virus

-Virus yang bersifat karsinogen disebut virus onkogenik -Virus DNA atau RNA dapat menimbulkan transformasi sel

1. Virus DNA : Virus DNA mengandung DS-DNA yang dapat berintegrasi sebagian atau seluruhnya dengan kromosom sel penjamu. Mereka dapat bergabung dalam jangka lama sehingga dapat menimbulkan mutasi yang dapat menyebabkan neoplasma

 Human Papiloma Virus (HPV)

-Biasanya ditularkan melalui tindakan seksual intim

-HPV menyebabkan pembentukan beberapa kanker terutama karsinoma sel skuomosa di serviks dan kanker anus, dll.

-Dikenal 50 jenis HPV

-20 jenis HPV menyebabkan penyakit beresiko rendah karena jenis jenis tersebut tidak menyebabkan kanker serviks . Contoh: HPV tipe 1,2,4,dan 7 yang menyebabkan papiloma skuamosa jinak (kutil)

-HPV beresiko tinggi menyebabkan kanker serviks, mereka menyerang sel sel dalam mulut rahim yang mengakibatkan perubahan sel yang tidak normal. Contoh: HPV tipe 16,18,dan 31 yang menyebabkan karsinoma serviks uteri

 Epstein-Barr Virus

-Virus EBV masuk ke dalam tubuh manusia kemudian bereplikasi dalam sel-sel epitel dan menjadi laten dalam limfosit B

-Infeksi virus terjadi pada dua tempat yaitu sel epitel kelenjar saliva dan sel limfosit

-Golongan herpes ini dihubungkan dengan terjadinya karsinoma nasofaring, limfoma Burkitt/ beberapa subtipe penyakit Hodgkin

 Virus Hepatitis B (HBV)

-Menyebabkan karsinoma sel hati

-Menyebabkan peradangan hati akut/menahun yang biasanya dapat berlanjut menjadi kanker hati

-Efek onkogenik HBV dapat menyebabkan multifaktor

 Cytomegalovirus (CMV)

-Suatu virus herpes yang dihubungkan dengan sarkoma Kaposi pada penderita AIDS yang dapat menyebar melalui cairan tubuh, seperti darah, air liur, urin, mani, dan air susu ibu

-Ada 3 tipe CMV :

CMV primer (ketika seseorang mengalami infeksi untuk pertama kalinya) CMV rekuren (Reaktifasi dari infeksi CMV sebelumnya yang dorman) CMV Kongenital ( Infeksi CMV yang berasal dari ibu yang terinfeksi CMV)

2. Virus Onkogenik RNA

 Pada binatang virus RNA banyak menimbulkan neoplasma. Contoh: Rous sarcoma virus dan Bither milk faktor

 Pada manusia : Contoh : Virus HLTV-1 (virus leukimia sel T manusia tipe 1) menimbulkan leukimia limfoma sel-T pada penderita AIDS

Infeksi pada manusia melalui hubungan seks,produk asi/darah  Mekanisme transformasi sel oleh virus RNA (mutagenesis insersional) :

Setelah virus RNA menginfeksi sel,materi genetik virus RNA diubah menjadi DNA provirus oleh enzim revrse transcriptase yang kemudian bergabung dengan DNA penjamu. Setelah menginfeksi sel, materi genetik virus RNA dapat

membawa bagian materi genetik sel yang diinfeksi(v-onkogen) kemudian di pindahkan ke materi genetik sel lain (transduksi)

Terdapat 3 kemungkinan:

◦ Jika DNA provirus tanpa v-onkogen bergabung dengan DNA sel pada tempat jauh dari proto-onkogen, replikasi virus tidak menimbulkan transformasi sel ◦ Jika DNA provirus tanpa v-onkogen bergabung dengan DNA sel di samping

proto-onkogen sel penjamu, maka akan menimbulkan transformasi sel sehingga terjadi neoplasma (slow transforming retroviruses)

◦ Jika DNA provirus mengandung v-onkogen bergabung dengan DNA sel di sembarang tempat, akan langsung terjadi transformasi sel sehingga terbentuk neoplasma (acute transforming viruses)

Karsinogenesis Agen Biologik

 Hormon : Beberapa jenis hormon bekerja sebagai ko-faktor pada karsinogenesis Contoh: Hormon estrogen yang membantu pembentukan kanker endometrium dan payudara

 Mikotoksin : Mikotoksin adalah toksin yang dibuat oleh jamur.

Contoh: Aspergilus flavus ialah jamur yang terdapat pada kacang-kacangan yang apabila kurang baik pengolahan dan penyimpanannya dapat membuat aflatoksin.

 Parasit : Contoh: Schistosoma dan Clonorchis sinensis.

Infeksi Schitosoma dihubungkan dengan terjadinya kanker kandung kemih

Infeksi Clonorchis sinensis: dihubungkan dengan terjadinya kanker saluran empedeu

Epidemiologi

Karena kanker adalah suatu gangguan pertumbuhan dan perilaku sel, kausa utamanya perlu didefinisikan pada tingkat seluler dan molekuler. Epidemiologi kanker dapat sangat membantu kita memahami asal kanker. Pemahaman tentang kausa kanker dapat diperoleh melalui studi epidemiologic yang menghubungkan pengaruh lingkungan, ras (mungkin herediter), dan budaya tertentu terhadap timbulnya neoplasma tertentu. Penyakit tertentu yang dikaitkan dengan peningkatan resiko timbulnya kanker (gangguan praneoplastik) juga memberikan petunjuk tentang pathogenesis kanker.

a. Insiden kanker

Beberapa perspektif tentang kemungkinan timbulnya bentuk tertentu suatu kanker dapat diperoleh dari data insiden dan mortalitas nasional. Dengan adanya pengetahuan insiden kanker, manusia dapat mencegah terjadinya patogenensis kanker.

Factor lingkungan merupakan penentu utama bagi sebagian besar kasus kanker , dengan proporsi resikonya adalah 65%. Karsinogen lingkungan banyak ditemukan. Zat ini bersembunyi dalam lingkungna sekitar, ditempat kerja, dalam makanan, dan praktik pribadi.

c. Usia

Frekuensi kanker meningkat seiring bertambah usia. Dijelaskan dengan terjadinya akukulasi mutasi somatic yang disebabkan oleh berkembangnya neoplasma ganas serta menurunnya kompetensi imunitas.

d. Hereditas

Bukti saat ini mengisyaratkan bahwa pada banyak jenis kanker, termasuk jenis yang sering ditemukan, terdapat tidak saja pengaruh lingkungan, tetapi juga predisposisi herediter. Bentuk herediter kanker dapat dibagi menjadi 3 kategori.

Sindrom kanker herediter. Kanker yang pewarisan satu gen mutannya akan sangatan meningkatkan terjangkitnya kanker. Memperlihatkan pola pewarisan dominan autosomal. Contohnya adalah retinoblastoma, dan poliposisi adenomatosa (peningkatan luarbiasa resiko terjangkit kanker). Tumor dalam kelompok ini sering ditandai penanda fenotip spesifik.

Kanker familial. Hampir semua kanker yang pernah terjadi secara sporadic dilaporkan dalam bentuk familial. Contohnya karsinoma kolon, payudara, ovarium, dan otak. Gambaran yang menandai kanker familial adalah usia onset dini, tumor timbul pada dua atau lebih anggota keluarga dekat dari kasus indeks. Tidak disertai fenotipe khusus.

Sindrom resesif autosomal gangguan perbaikan DNA. Gangguan ini memperlihatkan cirri instabilitas kromosom atau DNA. Contoh xeroderma pigmen tosum.

Muncul bukti bahwa pengaruh herediter bersifat samar dan tidak langsung. Genotype mungkin memengaruhi kemungkinan seseorang terjangkit kanker yang dipicu oleh lingkungan.

e. Gangguan praneoplastik didapat Daftar keadaan praneoplastik:

- Replikasi sel generative persisten (missal karsinoma sel skuamosa ditepi suatu fistula kulit kronik atau luka kulit yang tidak sembuh, karsinoma hepatoselular pada sirosis hati) - Proliferasi hiperplastik dan diplastik (missal karsinoma endometrium pada hyperplasia

endometrium apical, karsinoma bronkogenik pada mukosa bronkus displastik akibat kebiasaan merokok)

- Gastritis atrofik kronik (missal karsinoma lambung, pada anemia pernisiosa)

- Colitis ulserativa kronik (missal peningkatan insiden karsinoma kolorektum pada penyakit jangka panjang)

- Leukoplakia rongga mulut, vulva, atau penis (missal meningkatnya resiko sel skuamosa) - Adenoma vilosa kolon (missal tingginya resiko transformasi menjadi karsinoma

kolorektum )

Dalam konteks ini dapat dinyatakan, apakah tumor jinak bersifat prakanker? Jawabannya adalah tidak, tet pi berkaitan dengan tingkat resiko tertentu dari tinggi hampir sampai tidak ada.

KARSINOGENESIS Menghasilkan Sendiri Sinyal Pertumbuhan

Gen yang meningkatkan pertumbuhan otonom pada sel kanker disebut onkogen. Gen ini berasal darimutasi protoonkogen dan ditandai dengan kemampuan mendorong pertumbuhan sel walaupuntidak terdapat sinyal pendorong pertumbuhan yang norma. Produk gen ini, yang disebutonkoprotein, mirip dengan produk normal protoonkogen, kacuali bahwa onkoprotein tidak memilikelemen regulatorik yang penting, dan produksi gen tersebut dalam sel yang mengalami transformasitidak bergantung pada faktor pertumbuhan atau sinyal eksternal lainnya.Pada keadaan didiologik, proliferasi sel dibagi menjadi :-

1. Terikatnya suatu faktor pertumbuhan ke reseptor spesifiknya di membran sel-

2. Aktivitas reseptor faktor pertumbuhan secara transien dan terbatas, yang kemudian mengaktifkan beberapa protein tranduksi sinyal di lembar dalam membran plasma

3. Transmisi sinyal ditranduksi melalui sitosol menuju inti sel melalui perantara kedua 4. Induksi dan aktivitas faktor regulatorik inti sel memicu transkripsi DNA-

5. Sel masuk ke dalam dan mengikuti siklus sel yang akhirnya memyebabkan sel membelah Berbagai strategi sel kanker untuk memperoleh self sufficiency dalam sinyal pertumbuhandikelompokkan berdasarkan perannya dalam jenjang tranduksi sinyal dan pengendalian siklus sel.

Faktor pertumbuhan

Semua sel normal memerlukan rangsangan dari faktor pertumbuhan agar dapat mengalamiproliferasi. Sebagian besar faktor pertumbuhan yang dapat larut dibuat oleh salah satu jenis sel danbekerja pada sel disekitanya untuk merangsang pertumbuhan (kerja parakrin). Namun, banyak selkanker memperoleh kemampuan untuk tumbuh sendiri karena mampu menyintesis faktorpertumbuhan yang sama sebagai mana sel tersebut responsif. Hal ini terjadi pada platelet derivated growth factor (PDGF, faktor pertumbuhan yang berasal dari trombosit) dan transforming growthfactor a (TGF a). Namun banyak kasus, gen faktor pertumbuhan itu sendiri tidak mengalamiperubahan atau mengalami mutasi, tetapi produk onkagon lain (misal, RAS) menyebabkan ekspresiberlebihan gen faktor pertumbuhan. Oleh karena itu, sel dipaksa mengeluarkan sejumlah besarfaktor pertumbuahan seperti TGF a. Selain menghasilkan PDGF,

gen gen yang mengkode homologdari faktor pertumbuhan fibroblas (mis, hst-1 dan FGF-3) pernah ditemukan pada beberapa tumorsaluran cerna dan payudara.

Reseptor faktor pertumbuhan

Kelompok berikut dalam rangkaian transduksi sinyal melibatkan reseptor faktor pertumbuhan, dantelah ditemukan beberapa onkogen yang mengkode reseptor faktor pertumbuhan. Pada beberapatumor dapat ditemukan mutasi dan ekspresi berlebihan patologik normal reseptor faktor pertumbuhan. Protein reseptor mutan menyalurkan sinyal mitogenik kontinu ke sel, walaupun tidak terdapat faktor pertumbuhan di sekitanya. Yang lebih sering ditemukan pada mutasi adalah ekspresi berlebihan reseptor faktor pertumbuhan. Ekspresi berlebihan ini dapat menyebabkan sel kankerbereaksi berlebihan terhadap kadar normal faktor pertumbuhan, suatu kadar yang biasanya tidakmemicu proliferasi. Contoh reseptor terkait, disebut HER2 (EBRR2) mengalami amplifikasi pada 25%sampai 30% kanker payudara. Tumor ini sangat peka terhadap efek mitogenik faktor pertumbuhandalam jumlah kecil.

Protein tranduksi sinyal

Mekanisme yang relatif sering digunakan oleh sel kanker untuk memperoleh otonomi pertumbuhanadalah dengan mutasi gen yang mengkode berbagai komponen di jatur penghantar sinyal. Molekul penghantar sinyal ini menghubungkan reseptor faktor pertumbuhan ke sasaran di inti sel. Banyak protein semacam ini berhubungan dengan lembar dalam membran plasma, tempat protein inimenerima sinyal dari reseptor faktor pertumbuhan yang telah aktif dan menyalurkan sinyal tersebutke inti sel. Eg : RAS dan ABLSekitar 30% dari semua tumor manusia mengandung versi mutan gen RAS. Mutasi gen RAS adalahkelainan onkogenik yang paling umum pada tumor manusia. Famili gen RAS berkaitan dengannukleotida guanosin (guanosin trifosfat/GTP) dan guanosin difosfat (GDP). Protein RAS normalberpindah bolak balik antara keadaan tereksistensi (menyalurkan sinyal/aktif) dan keadaan tenang(inaktif). Pada keadaan inaktif, proyein RAS berikatan dengan GDP, saat sel terangsang oleh faktorpertumbuhan, RAS inaktif menjadi aktif dengan menukar GDP untuk GTP. RAS aktif kemudianmengaktifkan berbagai regulator proliferasi, termasuk jenjang mitogenik RAF-MAP kinase, yangmembanjiri inti sel dengan sinyal untuk proliferasi sel. Namun, keadaan tereksistensi penyaluransinyal pada protein RAS normal berlangsung singkat karena aktivitas intrinsik

guanosin trifosfatase(GTPase) menghidrolisis GTP menjadi GDP, membebaskans atu gugus fosfat, dan mengembalikanprotein ke keadaan asalnya yang inaktif. Aktivitas GTPase pada protein RAS aktif diperkuat secaradramatis oleh suatu famili

protein pengaktif GTPase (GAP’s). GAP’s berfungsi sebagai rem molekular yang mencegah pengaktifan RAS tak terkontrol dengan mendorong hidrolisis GTP menjadi GDP. Protein RAS mutan dapat berikatan dengan GAP’s, tetapi aktivitas GTPase-nya tidak mengalamipenguatan. Oleh karena itu, RAS mutan terperangkap dalam bentuk aktif (terikat GTP), dan sel didorong untuk percaya bahwa proliferasi harus terus berlanjut. Dari sekenario ini dapat disimpulkan bahwa akibat mutasi pada protein RAS akan sama dengan akibat mutasi di GAP’s yang gagal menahan protein RAS normal.

Selain RAS, beberapa tirosin kinase yang tidak berkaitan dengan reseptor juga perperan dalam tranduksi sinyal. Protoonkogen ABL memiliki aktivitas tirosin kinase yang dihambat oleh domainregulatorik negatif. Pada leukemia meiloid kronik dan beberapa leukemia akut mengalami translokasi dari tempat normalnya di kromosom.

Faktor transkripsi nukleus

Akhirnya, semua jalur transduksi sinyal masuk ke inri sel dan menimnulkan dampak pada sekumpulan gen responden yang mendorong sel masuk ke dalam siklus mitotik. Dapat terjadi otonom pertumbuhan akibat mutasi yang mengenai gen mengendalikan transkripsi DNA. Sejumlah onkoprotein, termasuk produk onkogen MYC, MYB, JUN, FOS, dan REL, dapat ditemukan di inti sel.Gen MYC paling sering terlibat pada tumor manusia. Protoonkogen MYC diekspresikan pada hampirsemua sel, dan protoonkogen MYC cepat mengalami induksi apabila sel yang sedang tidak aktif membelah menerima sinyal untuk ber proliferasi. Protein MYC berikatan dengan DNA, menyebabkanaktivasi transkripsional beberapa gen terkait pertumbuhan, termasuk berbagai kinase dependensiklik (CDK), yang produknya mendorong sel masuk ke dalam siklus sel. Pada sel normal, kadar MYCturun mendekati kadar basal saat siklus sel dimulai. Sebaliknya, versi onkogenik gen MYC berkaitan dengan ekspresi gen yang menetap atau berlebih sehingga proliferasi berlangsung terus menerus.Contohnya MYC mengalami amplifikasi pada kanker payudara, kolon, paru dan banyak kanker lain

Siklin dan kinase dependen siklin

Hasil akhir dari semua rangsangan yang mendorong pertumbuhan adalah masuknya sel yang semuladalam keadaan tenang ke dalam siklus sel. Kanker dapat terjadi otonom apabila gen yangmengerakkan siklus sel mengalami disregulasi akibat mutasi atau amo]plifikasi. Progresi atauperjalanan beratur sel melalui berbagai fase siklus sel dikenadalikan oleh CDK setelah CDK diaktifkan oleh pengikatannya ke famili protein lain yang disebut siklin (cyclin). CDK ini menyebabkan fosfolirasiberbagai protein sasaran yang penting dan diekspresikan secara konstitutif selama siklus sel, tetapidalam bentuk inaktif. Sebaliknya, berbagai siklik tersebut baru disintesis sewaktu fase tertentu siklussel, dan fungsi siklin adalah mengaktifkan CDK dengan berikatan dengannyaSiklus sel dapat dipandang sebagai suatu balap lari beranting yang setiap putarannya diatur olehsuatu siklin tertentu, dan sewaktu salah satu set siklin keluar dari jalur, set lainnya mengambil alih. Sementara siklin mengaktifkan CDK, inhibitor siklin, menekan CDK dan menimbulkan kontrol negatifterhadap siklus selTransisi dari G1 ke S diperkirakan merupakan tahap yang sangat penting dalam siklus sel. Apabilasuatu sel menemukan sinyal yang mendorong pertumbuhan, kadar famili siklin D meningkat, danCDK4 dan CDK 6 menjadi aktif. Tahap ini, dijaga oleh produk protein retinoblastoma (pRB).Fosfolirasi pRB yang ditimbulkan oleh CDK mengalahkan hambatan G1 ke S sehingga sel dapatmasuk ke dalam fase sintesis DNA. Perjalanan lebih lanjut dari fase S ke G2 dipermudah olehpeningkatan (upregulation) siklin A, yang berikatan dengan CDK 2 dan CDK 1. Pada awal fase G2,siklin B mengambil alih. Dengan membentuk kompleks dengan CDK1, siklin B membantu mendorongsel masuk dari fase G2 ke fase M. Aktifitas berbagai CDK diatur oleh dua famili inhibitor CDK (CDKI). Salah satu famili CDKI yang terdiriatas tiga protein yang disebut CDKN1A (p21, p27 dan p57) menghambat CDK secara luas, sedangkan famili CDKI yng lain memiliki efek selektif pada siklin D/CDK4 dan siklin D/CDK6. empat anggota darifamili ini p15, CDKN2A (p16, p18, dan p19)Mutasi yang menyebabkan disregulasi aktivitas siklin dan CDK akan memudahkan sel berproliferasi.Kesalahan yang mengenai ekspresi siklin D atau CDK 4 tampaknya sering terjadi pada transformasineoplastik. Gen siklik D mengalami ekspresi berlebih di banyak kanker, termasuk kanker payudara,esofagus, dan hati, serta pada suatu subset limfoma. Mutasi yang mengenai siklin B dan siklin E serta CDK lain terjadi pada beberapa neoplasma ganas, tetapi mutasi tersebut jauh lebih jarang dibanding dengan yang mengenai siklin D/CDK 4

Insentivitas (kurang peka) Terhadap Sinyal yang menghambat Pertumbuhan 1. Gen RB dan siklus sel

RB dalam siklus sel ada 2 bentuk RB terhipofosforilasi inakftif dan aktif. Sel tenang ( G0 atau G1 menuju kearah S) mengandung RB mencegah replikasi sel dengan mengikat dan mungkin menyebabkan sekuestrasi, family E2F dari faktor transkripsi. Maksudnya nanti RB akan mengalami hipofosforilasi yang berikatan dengam faktor transkripsi E2F

mengikat DNA dan menghambat proses transkripsi.

Apabila sel yang tenang ini dirangsang

oleh faktor pertumbuhan, konsentrasi

siklin D dan E meningkat dan aktivasi

siklin D/CDK4, siklin D/CDK6, dan siklin E/CDK2 yang terjadi,

menyebabkn fosforilasi RB. RB bentuk terhiperfosforilasi membebaskan faktor transkripsi E2F dan mengaktifkan transkripsi beberapa gen sasaran.

Apabila tidak terdapat protein RB, atau apabila kemampuannya untuk

menyingkirkan faktor transkripsi

terganggu akibat mutasi, rem molekuler terhadap siklus sel akan lepas, dan sel berpindah secara semangat ke dalam fase s.

Paradigma yang berkembang bahwa hilangnya control siklus sel normal merupakan hal pokok bagi transformasi keganasan dan bahwa pada sebagian besar kanker manusia paling sedikit satu dari empat regulator kunci siklus sel (CDKN2A, siklin D, CDK4, RB) mengalai mutasi.

2. Jalur transforming growth factor-β

Molekul penyakur anti poliferasi paling terkenal adalah TGF- β. TGF- β ini adalah suatu anggota dari famili faktor pertumbuhan dimerik yang mencajyo, baik protein morfogenik tulang maupun aktifin.

Pada sebagian besar sel epitel, epitel, endotel, dan hema topoietik normal, TGF-β adalah inhibitor kuat bagi poliferasi. Molekul ni mengendalikan proses sel dengan berikatan

dengan tiga reseptor, yang disebut (tipe I,II,III). Efek antiproliferasi TGF-β diperantarai terutama oleh pengendalian jalur RB.

TGF-β menghentikan sel di fase G1 siklus sel dengan merangsang produksi CDK1 p15 dan dengan menghambat transkripsi CDK2, CDK4 serta siklin A dan E. Seperti dapat dilihat dari pembahasan sebelumnya, perubahan ini bisa menyebabkan fosforilasi RB menurun dan siklus sel berhenti.

Dan bila pada gen ini terjadi mutasi membuat sel menjadi berpoliferasi secara berlebihan sampai akhirnya menjadi kanker. Contoh kanker yang disebakan terganggunya gen ini yaitu, kanker kolon dan lambung.

3. Jalur poliposis coli adenomatosa β catenin APC(poliposis coli adenomatosa)

 APC = merupakan suatu protein sitoplasma

 Fungsi = mengatur kadar intrasel β catenin. Serta menyebabkan destruksi beta catenin dan kadar beta catenin menjadi rendah

β catenin

 β catenin ada yang melekat pada kaderin, tujuannya sebagai protein permukaan yang pempertahankan pelekatan anatr sel.

 β catenin dapat berpindah keinti dan mengaktifkan poliferasi sel  perbindahan dari β catenin diatur oleh sinyal WNT

WNT

 suatu faktor larut yang dapat memicu poliferasi sel.

 WNT bekerja dengan berikatan dengan berikatan dengan reseptornya, dan menyalurkan sinyal yang mencegah penguraiaan β catenin.

Proses:

Apabila sel dirangsang oleh molekul WNT, kompleks destruksi mengaami deaktivasi, dan tidak terjadi penguraian b katenin sehingga kadar zat ini di dalam sitoplasma meningkat. B katenin masuk ke dalam inti sel tempatnya berikatan dengan TcF, suatu faktor transkripsi yang mengaktifkan beberapa gen yang

berperan dalam siklus sel. Apabila APC mengalami mutasi atau lenyap, tidak terjadi destruksi b katenin. B katenin berpindah ke dalam inti sel dan mengaktifkan gen yang mendorong siklus sel, dan sel berperilaku seolah-olah mengalami stimulasi terus menerus oleh jalur WNT.

4. Gen TP53: pengawal genom

Secara singkat, TP53 mendeteksi kerusakan DNA mealui mekanisme yang tidak diketahui dan membantu perbaikan DNA dengan menyebabkan penghentian G1 dan memicu gen yang memperbaiki DNA. Sel yang mengalami kerusakan DNA dan tidak dapat diperbaiki di arahkan oleh TP53 untuk mengalami apoptosis. Berdasarkan aktivitas ini, TP53 layak disebut pengawal genom. Apabila terjadi kehilangan TP53 secara

homozigot, kerusakan DNA tidak dapat diperbaiki dan mutasi akan terfiksasi di sel yang membelah sehingga sel akan masuk jalan satu arah menuju transformasi keganasan.

Menghindar dari apoptosis

 Kelangsungan hidup dari sel itu sebenarnya dikendalikan oleh gen yang mendorong dan menghambat apoptosis

 Dalam gambar diperlihatkan bentuk sederhana dari rangkaian kejadian yang

menyebabkan apoptosis oleh sinyal melalui reseptor kematian CD95 ( fas ) dan oleh kerusakan DNA

 Saat reseptor CD95 berikatan dengan ligannya yaitu CD95L, reseptor CD95 ini akan mengalami trimerisasi dan domain kematian sitoplasmanya yang menyebabkan tertariknya protein adaptor intrasel FADD

 Protein FADD ini akan merekrut prokaspase 8 untuk membentuk kompleks sinyal penginduksi kematian

 Prokaspase 8 ini diaktifkan melalui pemecahan menjadi 2 sub unit yang lebih kecil  Setelah aktif menjadi kaspase 8, nnti dia akan mengaktifkan kaspase 3 yang ada di hilir  Kaspase 3 nanti akan memecah DNA dan substrat lain yang menyebabkan kematian sel  Jalur lain dari apoptosis ini adalah melalui kerusakan DNA yang disebabkan oleh

 Dalam jalur ini peran mitokondria sangat penting karena mitokondria akan melepaskan sitokrom c, yang akhirnya membentuk suatu kompleks dengan apoptosis including factor 1 ( APAF 1 ), prokaspase 9 dan ATP

 Nanti prokaspase 9 ini akan diaktifkan menjadi kaspase 9, yang kemudian memicu kaspase 3

 Sementara itu pelepasan sitokrom c diperkirakan sebagai kejadian kunci dalam apoptosis dan juga dikendalikan oleh gen pada famili BCL2

 Beberapa anggota famili (misalnya BCL2 dan BCL X) akan menghambat apoptosis dengan mencegah pembebasan sitokrom c, sedangkan BAD, BAX, dan BID justru akan mendorong pelepasan sitokrom c

 Sementara itu efek proapoptotik dari TP53 yang dipicu oleh kerusakan DNA tampaknya diperantarai oleh peningkatan sintesis BAX. Demikian juga dengan kaspase 8 yang mengaktifkan protein proapoptotik BID

 Dalam kerangka ini juga diperlihatkan bagaimana sel kanker mengacaukan apoptosis dibanyak tempat

 Dimulai dari penurunan kadar CD95 pada karsinoma hepatoselular yang menyebabkan sel tumor kurang rentan terhadap apoptosis oleh FASL

 Sementara itu kadar CD95 ini diatur oleh TP53 dan mungkin hilangnya TP53 Menyebabkan menurunnya kadar CD95

 Pada beberapa tumor peningkatan kadar FLIP ( yaitu suatu protein yang mengikat komplek pemicu kematian dan akan mencegah pengaktifan kaspase 8

 Dari semua gen, mungkin yang sudah dipastikan adalah peran BCL 2 dalam melindungi sel tumor dari apoptosis

 BCL 2 ini nanti akan mengekspresikan dirinya sehingga limfosit akan terlindungi dari apoptosis dan menyebabkan sel tersebut tahan hidup lebih lama

 Selain itu ada sel melanoma tertentu yang mengalami kehilangan APAF 1 yang mana nanti akan menghambat jalur mitokondria untuk menghasilkan sitokrom c

Kemampuan Replikasi Tanpa Batas

 Sebagian sel manusia normal itu memiliki kapasitas menggandakan diri 60 – 70x, setelah itu sel kehilangan kemampuan membelah diri dan masuk masa pensiun nonreplikatif  Fenomena ini dianggap terjadi karena pemendekan progresif telomer diujung ujung

kromosom

 Pada setiap kali pembelahan telomer nanti akan memendek dan setelah titik tertentu akan hilang dan menyebabkan kelainan masif kromosom dan kematian

 Untuk replikasi tanpa batas itu sendiri dapat dilihat dari suatu kromosom sel tumor dapat mempertahankan panjang telomernya atau tidak

 Cara mempertahankannya itu dengan mengaktifkan enzim telomerase yang dapat mempertahankan panjang telomer

Terjadinya Angiogenesis Berkelanjutan

 Angiogenesis dibutuhkan tidak hanya untuk kelanjutan pertumbuhan tumor, tapi juga untuk metastasis

 Tapi tanpa adanya akses ke pembuluh darah, sel tumor tidak dapat bermetastasis  Oleh karena itu diperlukan vascular endhotelial growth factor ( VEGF ) untuk faktor

pertumbuhan endotel vaskular

 Sementara itu muncul suatu paradigma yang menyatakan bahwa pertumbuhan tumor dikendalikan oleh faktor angiogenik dan faktor yang menghambat angiogenesis  Untuk faktor antiangiogenesisnya: trombospondin 1 yang dihasilkan oleh sel tumor itu

sendiri atau produksinya dipicu oleh sel tumor

 Sementara itu faktor angiogeniknya berupa gen TP53 yang mengalami mutasi inaktivasi pada kedua alelnya yang menyebabkan kadar trombospondin 1 sangat berkurang

sehingga keseimbangan condong ke faktor angiogenik

 Sementara itu juga terjadinya hipoksia didalam tumor yang sedang tumbuh memudahkan terjadinya angiogenesis melaui pembebasan hypoxia – indicible factor 1 ( HIF 1 )

 HIF 1 ini akan mengendalikan transkripsi VEGF

 Untuk menjaga keseimbangan antara faktor angiogenik dan antiangiogenesis maka diperlukan protease

Kemampuan Melakukan Invasi dan Metastasis

Invasi

• Definisi : infiltrasi dan dekstrusi jaringan sekitar ; ciri khas tumor ganas (Dorland) • Selama karsinoma (tumor ganas) tidak menembus membrane basal maka karsinoma

tersebut disebut karsinoma in situ

• Jika sel karsinoma tumbuh menembus membrane basal dan menginvasi jaringan dibawahnya, sehingga karsinoma berada langsung di bawah tumor induk maka disebut invasi mikro

• Semua tumor ganas tumbuh progresid, menginfiltrasi, menginfasi dan merusak jaringan sekitar

• Semua jaringan pada tubuh pada dasarnya dapat diinvasi oleh sel tumor ganas, namun terdapat perbedaan kepekaan

Metastasis

• Definisi : transfer penyakit dari satu organ/ bagian tubuh ke organ / bagian tubuh lain yg tidak langsung berhubungan dengannya. (Dorland)

• Sel yang merupakan anak dari tumor primer setelah melakukan metastasis disebut anak sebar / tumor metastasis

Unsur yang harus ada dalam metastasis : • Pelepasan sel tumor yg dpt hidup autonom • Lintasan penyebaran

- pembuluh darah - pembuluh limfe

- rongga permukaan tubuh - transplatasi langsung

• Lingkungan yg memungkinkan sel-sel tumor dapat tumbuh di tempat baru Mekanisme metastasis

• Dibagi atas 2 tahap :

• Invasi Matriks ekstraseluler

Invasi Matriks ekstraseluler

• Komponen MES terdiri dari : kolagen, glikoprotein, proteoglikan • Tiap sel tumor harus berinteraksi dengan MES

• Prinsip : karsinoma pertama kali harus memecah membrane basal, kemudian menembus jaringan ikat interstisial dan kemudian masuk ke dalam sirkulasi darah, menembus membrane basal pembuluh darah

• Terdapat 3 golongan protease : • Gelatinase

• Kolagenase • Stromelisin

• Kolagenase tipe IV termasuk gelatinase, berfungsi menghancurkan kolagen tipe IV yang kebanyakan terdapat pada membrane basal

• Sel-sel kanker merangsang sekresi kolagenase tipe I oleh fibroblast • TIMPS (Tissue inhibitor of metalloproteinases) menghambat metastasis

• Catepsin D ialah protease golongan sistein yg menunjukkan aktifitas yg luas dlm menghancurkan protein laminin, fibronektin, dan kolagen tipe IV

Proses Invasi Matriks ekstraseluler

• Pelepasan sel tumor dari sel tumor yang lain :

yang berperan dalam pelepasan ikatan antar sel tumor adalah cadherin. Apabila E-Chaderin berkurang/hilang maka adhesi sel akan berkurang, sehingga metastasis pada karsinoma meningkat

• Pelekatan sel tumor pada komponen MES

• Hal ini penting pada proses invasi dalam metastasis.

• Sel epitel normal mempunyai reseptor untuk laminin membrane basal yang terkumpul pd permukaan basal.

• Sebaliknya sel-sel tumor jenis karsinoma mempunyai lebih banyak reseptor dan reseptor ini tersebar di seluruh permukaan membrane sel

• Selain reseptor laminin sel-sel tumor memperlihatkan integrin yg berfungsi sebagai reseptor untuk banyak komponen MES termasuk Fibronektin, laminin, kolagen dan vitronektin

• Penghancuran lokal membran basal dan Matriks ekstraseluler

• Setelah melekat pada membrane basal, sel tumor mengsekesikan enzim proteolitik yg berfungsi untuk menghancurkan komponen matriks atau merangsang sel penjamu antara lain sel fibroblast untuk sekresi protease

• Migrasi sel tumor

• Setelah penghancuran membrane basal dan jaringan ikat interstisial sehingga terbentuknya saluran migrasi maka terjadi pergerakan ( migrasi ) tumor

• Migrasi sel-sel tumor ini diperantarai oleh sitokin yang terbentuk dari sel kanker Antara lain : autocrine mobility faction (AMF)

• Selain itu susa penghancuran komponen, matriks (kolage, laminin) dan bbrp factor pertumbuhan misalnya insulin-like growth factor I dan II mempunyai aktifitas kemotaktik untuk sel kanker

Penyebaran Vaskuler dan “Homing” sel tumor

• Setelah sel-sel tumor berada si dalam sirkulasi darah, maka sel-sel tersebut akan menghadapi ancaman penghancuran oleh mekanisme imunologik maupun non imunologik terutama sel natural killer

• Dalam aliran darah sel tumor cenderung berkelompok, baik secara homoptik (sesama sel tumor) atau heterotipik ( sel tumor + sel darah terutama trombosit)

• Tujuan berkelompoknya sel tumor merupakan usaha perlindungan terhadap daya penghancuran sehingga meningkatnya kemungkinan hidup sel tumor

Faktor yg mempengaruhi sel tumor keluar dari pembuluh dan membentuk tumor sekunder :

• Lokasi anatomik tumor primer dan drainase vaskuler atau limfatif tumor primer tersebut • Tropisme alat, yang dalam hal ini berhubungan dengan :

• Molekul adhesi pada sel tumor yang mengikat sel endotel organ target. Langkah pertama ekstravasasi sel tumor ialah pelekatan dengan sel target

• Organ target mengeluarkan insulin-like growth factor I dan II

Dasar molekular karsinogenesis

• Dahulu ahli onkologi beranggapan bahwa kanker yg terkait usia paling mudah dijelaskan dgn memprotulasikan bahwa tumorigenesis memerlukan bbrp perubahan sel secara berurutan dan bersamaan

• Studi mengenai onkogen dan gen penekan tumor telah mengjasilkan dasar molekuler yg kokoh bagi karsinogenesis bertahap, yaitu :

1. Eksperiment transfeksi DNA mengungkapkan, tidak ada onkogen tunggal yg dapat menyebabkan transformasi lengkap sel non-immortal secara in vitro. Akan tetapi, sel semacam ini umumnya dapat ditransformasikan oleh kombinasi bbrp onkogen CONTOH

Onkogen RAS menginduksi sel untuk mengeluarkan factor pertumbuhan dan memungkinkan sel tumbuh tanpa perlu terikat pada substrat normal, sementara onkogen MYC menyebabkan sel lebih peka terhadap factor pertumbuhan dan menyebabkan sel menjadi immortal.

Kedua gen ini, jika bekerja sama dapat menyebabkan transformasi fibroblast mencir non-immortal dlm biakkan

2. Sebagian kanker manusia yg telah dianalisis mengungkapkan perubahan genetic multiple yg melibatkan aktivasi beberapa onkogen serta hilangnya dua atau lebih gen penekan tumor

CONTOH

Dramatis akusisi terhadap fenotipe ganas diperoleh dari studi melalui serangkaian tahap yg secara morfologis dapat diidentifikasi

Hiperplasia epitel kolon, dysplasia epitel, diikuti dgn pembentukan adenoma yg secara progresif membesar dan akhirnya transformasi ganas

SISTEM PERTAHANAN TUBUH (IMUNITAS) Antigen Tumor

Definisi :

sebagai molekul yang dapat dijadikan sasaran dan dikenal system imun untuk dihancurkan secara spesifik

Dibagi menjadi dua :

1. Antigen spesifik-tumor : hanya terdapat pada sel tumor dan tidak pada sel normal 2. Antigen terkait-tumor : yang terdapat pada sel tumor dan beberapa sel normal Sifat Antigen Tumor

 Antigen kanker-testis : antigen ini dikode oleh gen yang pada jaringan dewasa inaktif kec di testis, protein tidak dapat diekspresikan di permukaan sel.

 Antigen spesifik-jaringan : antigen spesifik diferensiasi, diekspresikan pada sel tumor serta sel padanannya yang tidak mengalami transformasi.

 Antigen yang terbentuk dari perubahan mutasional pada protein : berasal dari onkoprotein mutan dan protein supersor tumor

 Antigen yang ekspresinya berlebihan : produk gen normal yang ekspresinya berlebihan akibat implikasi gen/mutasi lain

 Antigen virus : berasal dari virus onkogenik seperti HPV dan EBV dapat menjadi sasaran sel T CD8+

 Antigen tumor lainnya : musin dapat menghasilkan antigen spesifik-tumor.  Antigen onkofetal : seperti antigen karsinoembrionik & diekspresikan selama

embriogenesis.

 Antigen spesifik-diferensiasi : seperti CD10 dan antigen spesifik pospat Mekanisme efektor antitumor

 Limfosit T sitotoksik : pada manusia, sel ini tampaknya berperan protektif, terutama terhadap neoplasma terkait-virus.

 Sel natural killer : limfosit yang mampu menghancurkan sel tumor tanpa sensitisasi terlebih dahulu.

 Makrofag : in vitro makrofag aktof memperlihatkan sitotoksisitas selektif terhadap sel tumor.

 Mekanisme humoral : mekanisme ini mungkin ikut serta dalam destruksi sel tumor melalui 2 cara : aktivasi komplemen & induksi sitotoksisitas.

Imunosurvelians

Hal-hal yang membuat sel tumor dapat tumbuh/muncul pada sel manusia yang normal. 1. Perkembangan selektif varian yang tidak punya antigen : Progesi berbagai tumor

subkloma yang sangat imunogenik akan tereleminasi

2. Kurangnya ekpresi antigen histokompatibilitas : Sel tumor mungkin gagal mengekspresikan antigen leukosit manusia (HLA) kelas 1 dalam kadar yang

memadai,sehingga lolos dari sel T sitotoksik.Namun,sel semacam ini dapat memicu aktivasi sel natural killer.

3. Tidak adanya konsimulasi : Sensitisasi sel T perlu 2 rangsang ialah peptide asing yang disajikan MHC dan yang lain oleh molekul yang merupakan rangsangan tambahan (costimulatory).Sel-sel tumor memperlihatkan antigen peptide dengan molekul kelas 1 tetapi sering tidak memperlihatkan molekul constimulatory.Hal ini tidak hanya

mencegahsensitisasi tetapi juga sel T menjadi anergik atau mengalami apoptosis. 4. Imunosupresi : Beberapa agen onkogenik misalnya bahan kimia,radiasi,ionisasi dapat

menghambat respon imun.Tumor atau produk-produk tumor juga dapat menyebabkan imunosupresi.ada juga respon imun yang ditimbulkan oleh tumor (aktivasi sel T supresor) malah akan menghambat imunitas tumor.Cara lain yang digunakan oleh tumor adalah dengan mengekspresikan lagan fas yang mengikat fas dipermukaan sel T dan mengirim sinyal kematian ke sel imun.

GAMBAR KLINIS NEOPLASMA Penentuan Derajat & Stadium Kanker

 Penetuan derajat (grading) suatu kanker merupakan upaya untuk memperkirakan

agresitivitas / tingkat keganasan berdasarkan differensiasi sitologik sel tumor & jumlah mitosis dalam tumor

 Kanker diklasifikasikan sebagai derajat : I, II, III, IV sesuai bertambahnya anaplasia  Secara umum, tumor yang derajatnya lebih tinggi lebih agresif

 Grading bukan penggolongan yang sempurna karena :

 Bagian tuor yang berbeda dapat memperlihatkan derajat differensiasi yang berbeda

 Derajat tumor dapat berubah sesuai pertumbuhan tumor

- Penentuan stadium ( staging) kanker didasarkan pada ukuran lesi primer, luas penyebaran ke kelenjar getah bening regional, dan ada tidaknya metastasis - Digunakan 2 metode penentuan stadium

o Sistem TNM ( Tumor, Node, Metastses) o Sistem AJC ( American Joint Committee)

Diagnosis Kanker Secara Laboratoris A. Metode Morfologik

 Terdapat beberapa cara mengambil sampel :

 Eksisi/ biopsy : apabila lesi tidak dapat di eksisi dapat dilakukan diagnosis potongan beku, misal pada biopsy payudara

 Aspirasi jarum halus : aspirasi sel dar suatu massa diikuti oleh pemeriksaan sitologik apusan

 Apusan Sitologik (papanicolaou) : Pendekatan secara luas untuk menemukan karsinoma serviks

 Imunohistokimia : deteksi produk sel/ penanda permukaan dengan menggunakan antibodi monoklonal

 Analisis DNA probe : pemeriksaan yg digunakan paling luas dalam mendiagnosis neoplasma limfoid karena tumor tersebut berkaitan dengan penyusunan ulang klonal gen reseptor antigen sel T & B

 Flowcytometry : digunakan secara rutin dalam klasifikasi leukemia & limfoma menggunakan antibody fluoresen terhadap molekul permukaan sel & antigen

differensiasi untk memperoleh fenotipe sel ganas, brmanfaat dalam menilai kandungan DNA sel tumor

Efek Tumor Terhadap Host

Setiap tumor, bahkan yang jinak menyebabkan morbiditas dan mortalitas

Sekain kekhawatiran yg ditimbulkan oleh neoplasma ganas, lesi jinak juga dapat menimbulkan banyak efek merugikan.

1. Efek Tumor Pada Penjamu

Kanker lebih mengancam bagi penjamu dibandingkan dengan tumor jinak. Bagaimanapun kedua neoplasma dapat menimbulkan masalah karena lokasi dan penekanan pd struktur lain, efek pada aktivitas fungsional spt sintesis hormon, dan tombul pendarahan atau infeksi sekunder apabila lesi mengalami ulserasi melalui permukaan alami di dekatnya. Kanker juga dapat menyebabkan kakeksia (washing) atau syndrom paraneoplastik.

Lokasi merupakan hal penting pd tumor jinak dan ganas.

- Adenoma hipofisis (1cm)  dapat menekan dan menghancurkan kelenjar normal disekitarnya dan menimbulkan hipopituitarisme.

- Leiomioma (0,5cm) pd dinding arteria renalis  menyebabkan iskemia ginjal dan hipertensi berat.

- Karsinoma kecil pd duktus koleduktus  memicu obstruksi saluran empedu yg fatal. - Pembentukan hormon ditemukan pd neoplasma jinak dan ganas yg muncul pd kelenjar

- Adenoma dan karsinoma yg berasal dari sel langerhans pankreas  menyebabkan hiperinsulinisme, kadang-kadang fatal.

KAKEKSIA KANKER

Penyusutan progresif lemak tubuh dan masa tubuh nonlemak, disertai melemahnya tubuh secara mencolok, anoreksia dan anemia.

Perburukan yang lambat ini biasanya diakhiri oleh timbulnya infeksi. Secara umum terdapat korelasi antara ukuran dan luas penyebaran kanker dengan keparahan kakeksia. Kanker kecil lokalisata umumnya ―tenang‖ dan tidak menyebabkan kakeksia, tetapi byk pengeculian.

Penyebab kakeksia beragam. Anoreksia mslh yg sering ditemukan pd pasien kanker, bahkan pd mereka yg tdk menderita tumor disaluran cerna. Menurunnya asupan makanan dilaporkan berkaitan dgn kelainan pengecapan dan pd kontrol pusat nafsu makan, tetapi penurunan asupan kalori blm cukup untuk menjelaskan kakeksia.

Pada pasien kanker, pengeluaran kalori tetap tinggi dan laju metabolisme basal meningkat, walaupun asupan makanan berkurang. Faktor tertentu di dlm darah misalnya TNF dan IL-1, yg dikeluarkan oleh makrofag aktif. TNF menekan nafsu makan dan menghambat kerja lipoprotein lipase.

SINDROM PARANEOPLASTIK

Kompleks gejalan selain kakeksia yg terjadi pd pasien dgn kanker dan tdk dapat dijelaskan oleh penyebaran tumor lokal atau jauh oleh pengeluaran hormon yg berasal dan jaringan tempat tumor berasal disebut sebagai sindrom paraneoplastik. Muncul pd 10-15% pasien Sindrom ini perlu dikenali karena bbrp alasan :

- Sindrom mgkn mencerminkan manifestasi paling dini suatu neoplasma samar. - Pd pasien mengidap, menimbulkan mslh yg signifikan dan dapat mematikan. - Sindrom ini mirip penyakit metastatis dan mengacaukan pengobatan.

Sindrom tersering adalah hiperkalsemia, sindrom cushing, dan endokarditis trombotik nonbakterialis; neoplasma yg paling sering berkaitan dgn sindrom ini dan sindrom lain adlh kanker bronkogenik dan payudara serta keganasan darah.

Hiperkalasemia (paling sering ditemukan) faktor yg paling penting mgkn adlh sintesis suatu protein terkait-hormon paratiroid (PTHrP) oleh sel tumor, terutama karsinoma sel skuamosa paru. Perlu dicatatat bahwa hiperkakeksia yg terjadi akibat metastatis ke tulang bukanlah suatu sindrom paraneoplastik. Sindrom paraneoplastik dpt bermanifestasi dlm banyak bentuk lain, spt hiperkoagulabilitas yg menyebabkan trombosis vena dan endokarditis trombotik nonbakterialis atau terbentuknya jari gada dan osteoartropati hipertrofik pd pasien yg karsinoma paru.

PEMERIKSAAAN KANKER SECARA LABRORATORIS

Pemeriksaan Biokimiawi

Pemeriksaan biokimiawi untuk berbagai hormone, enzim terkait tumor dan pendanda tumor lainnya dalam darah tidak dapat dipahami sebagai modalitas untuk diagnosis kanker.

 Meningkatnya kadar PSA dalam darah dapat melihat terjadinya karsinoma prostat dan hyperplasia prostat jinak

 Radioimmunoassay dapat melihat terjadinya tumor pada system endokrin  Ektopik hormone dapat melihat terjadinya tumor non endokrin

 Ditemukannya CEA dalam darah sebanyak 60-90% karsinoma kolorektum, 50-80% kanker pancreas, dan 25-50% kanker lambung dan payudara, namun CEA juga dapat terlihat pada penyakit gangguan jinak seperti sirosis alcohol, hepatitis, colitis ulserative dan penyakit Crohn, serta terlihat pada perokok yang tampak sehat, sehingga sensitivitas CEA tidak memadai untuk pemeriksaan kanker sejak dini.

 -fetoprotein dapat melihat terjadinya kanker hati, teratokarsinoma, karsinoma sel embrionik, testis, dan ovarium, serta kanker lambung dan pancreas. Namun, sama seperti CEA -fetoprotein juga terdapat pada penderita sirosis, hepatitis dan kehamilan (gangguan janin).

Diagnosis Molekular

 Melalui FISH (Fluorescent In Situ Hybridization) dapat melihat karakteristik tumor, seperti sarcoma Ewing, Leukemia dan Limfoma.

 Melalui transkrip BCR-ABL dapat melihat terjadinya leukemia myeloid kronik  Melalui tekhnik PCR dapat mengamplifikasi zat onkogen seperti HER-2 dan N-MYC sehingga dapat mengetahui adanya kanker payudara dan neuroblastoma Penentuan profil molecular tumor

Untuk menentukan jenis penentuan profil molecular tumor dapat melalui DNA Microarray analysis, dengan tahapannya yaitu:

 Ekstraksi mRNA dari jaringan normal dan jaringan tumor

 Salinan cDNA dan mRNA disintesis in vitro dengan nukleotida berlaberl fluorescen

 Untai cDNA berlaberl fluoresen dihibridisasikan ke probe DNA specific sekuens yang dilekatkan kesuatu benda padat

 1cm2

dapat melihat ribuan probe yang ditata dalam rangkaian kolom dan baris  Gunakan pemindai laser beresolusi tinggi untuk mendeteksi sinyal fluoresen dari