Qfslfncbohbo!Publ
NAS NAS HIOMT/ASMT
5HT
MT
Gambar 44. Jalur sintesis melatonin klasik (Tan, 2016).
Keterangan: 5-hydoxytryptamine (5-HT) berfungsi sebagai vasokonstriksi yang dibantu oleh enzim SNAT di dalam liver, membentuk N-acetylserotonin (NAS) dan mengalami reaksi metilasi oleh HIOMT menjadi MT.
pineal merupakan sel penghasil melatonin, sel ini menyusun 95% kelenjar pineal (Rath, 2016).
Terdapat jalur metabolisme hidroksilasi lain, yaitu serotonin dimetilasi menjadi 5-methoxytryptamine (5-MT), setelah itu 5-MT mengalami reaksi asetilasi menjadi melatonin. Jalur ini merupakan jalur produksi melatonin sintetis yang banyak terjadi pada bakteri fotosintetik dan cyanobacteria, fungi dan tanaman, dalam hal ini melatonin bentindak sebagai scavenger radikal bebas dan antioksidan (Tan, 2016).
Jalur Kynurenine
Setelah sintesis protein, jalur metabolik ke dua yang paling sering terjadi pada triptophan adalah sintesis kynurenine, diperkirakan katabolisme triptophan terjadi 90%. Kynurenine merupakan komponen kunci dalam sintesis berbagai metabolit, dan yang lebih penting, merupakan prekursor asam kynurenic dan quinolinic. Masing-masing metabolit ini memiliki pengaruh potensial terhadap neurotransmiter lain. Asam kynurenic merupakan antagonis reseptor glutamat, sementara asam quinolinic berperan sebagai reseptor agonis. Di antara jalur metabolisme yang lain, jalur metabolisme kynurenine bertindak sebagai penyaring UV yang melindungi retina dari kerusakan UV (Richard, 2009). Terdapat 2 tahap biokimia dalam jalur kynurenine.
1. Pembentukan kynurenine dari triptophan
Dimulai dengan pembukaan cincin triptophan yang menghasilkan pembentukan N-formylkynurenine oleh enzim indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) di dalam astrosit, mikroglia, sel endotelium mikrovaskuler, dan makrofag atau enzim Trp 2,3-dioxygenase (TDO) di dalam liver, ginjal, dan otak. Tahap selanjutnya adalah pembentukan kynurenine melalui hidrolisis N-formylkynurenine. Terbentuknya kynurenine menghambat transpor triptophan melalui BBB dan menstimulasi aktivitas IDO (Oxenkrug, 2010).
2. Metabolisme melalui 2 jalur, kynurenine bertindak sebagai substrat
Dua jalur metabolisme kynurenine membentuk dua jenis produk yang berbeda.
a. Jalur kynurenine-asam kynurenic, jalur ini diatur oleh enzim kynurenine aminotransferase (KAT) yang merupakan enzim pembentuk asam
kynurenic utama di dalam otak. Asam kynurenic merupakan antagonis reseptor N-methyl-D-aspartate (NMDA) yang bertindak sebagai anti-depresan dan spikotomimetik. Asam kynurenic memiliki afinitas yang tinggi terhadap -7- nicotinic acetylcholine dan berkontribusi terhadap perbaikan fungsi kognitif (Oxenkrug, 2010).
b. Jalur kynurenine – nicotinamic adenine dinucleotide (NAD) menghasilkan asam quinolinic dan picolinic yang merupakan agonis NMDA, dan radikal bebas, yaitu 3-hydroxykynurenine dan 3-hydroxyanthranilic acid.
Peningkatan agonis NMDA menyebabkan terjadinya hiperglutamatergic yang diduga berhubungan dengan depresi. Asam quinolinic dan picolinic memicu pengaruh anxiogenic dan menstimulasi induksi.
Tryptophan (Trp)
Acetyl CoA Kynurenine
3-Hydroxykynurenine (3-HK)
2-Aminomuconic-6-semialdehyde (AMS)
Gambar 45. Skematik jalur kynurenin triptophan (Badawy, 2017).
Keterangan: jalur sintesis kynurenine terjadi di liver yang banyak mengandung enzim untuk sintesis NAD+. Jalur metabolisme ini lebih sering terjadi di bawah kondisi aktivasi imun. TRP diubah menjadi NFK.
c. Synthase (NOS), bersama 3-hydroxykynurenine dan 3-hydroxyanthranilic acids meningkatkan peroksidasi lipid, dan memicu reaksi kaskade ARA, menghasilkan peningkatan produk faktor inflamasi, yaitu prostaglandin melalui aktivasi cycloxygenase (COX) dan leukotrin melalui jalur aktivasi arachidonate 5-lipoxygenase (5-LO). Jalur COX-2 mampu menghalangi produksi asam kynurenine (Oxenkrug, 2010; Arami et al., 2017).
Tirosin dan Fenilalanin
Tirosin merupakan salah satu dari 20 asam amino standar yang ada di dalam tubuh dan digunakan oleh sel untuk menyintesis protein. Tirosin adalah asam amino non-esensial, karena dapat dibentuk oleh tubuh jika jumlah asupan dari diet tidak dapat memenuhi kebutuhan metabolisme tubuh, ditemukan di dalam kasein dan produk susu lainnya, beberapa jenis daging dan anggur merah (Kalpaka, 2010).
Tirosin dan fenilalanin merupakan pasangan asam amino, meskipun fenilalanin merupakan asam amino esensial (harus ada di dalam diet), karenanya WHO merekomendasikan asupan kedua asam amino ini dengan dosis 25 mg/kg BB. Tirosin dibentuk dengan cara mengubah fenilalanin mejadi tirosin (WHO, 1998; Kalpaka, 2010).
Tirosin merupakan prekursor 3 neurotransmiter: norepinephrine, dopamine, and epinephrine. Tirosin dapat disintesis oleh tubuh dari fenilalanin, sehingga dalam kondisi tertentu, pemberian tirosin dapat memengaruhi neurotransmiter otak. Secara spesifik terdapat hipotesis yang menyatakan ketika neuron catecholaminergic sangat aktif (misalnya bila ada paparan stres akut), neuron ini menjadi prekursor sensitif, meskipun neuron ini secara normal dipengaruhi oleh keberadaan tirosin (dibutuhkan tambahan tirosin ketika neuron ini sering mengalami pemanasan), ketika tubuh mencerna molekul yang mengandung tirosin, maka molekul tersebut diekstrak dalam proses metabolisme yang terjadi di usus halus dan masuk sirkulasi darah, dan melewati BBB memasuki sel neuron di mana tirosin dimetabolisme menjadi neurotransmiter catecholamine. Ketika jumlah tirosin terlalu banyak di dalam tubuh, tirosin dipecah melalui proses fosforilasi, sulfasi, oksidasi, dan proses metabolisme lain (Lieberman, 1999;
Kalpaka, 2010).
Phenylalanine
L-Tyrosine
L-Dopa
Dopamine
Norepinephrine
Epinephrine
Gambar 46. Jalur biosintesis catecholamine (Végh, 2016).
Keterangan: sintesis epinefrin dan norepinefrin diatur oleh enzim cathecolameine syntethase. Fenilalanin diubah menjadi L-tirosin, selanjutnya tirosin diubah menjadi L-dopa oleh tyrosine hydroxylase (TH), dan diubah menjadi dopamin oleh L-aromatic amino acid decarboxylase (AAAD). Dopamin diubah menjadi norepinefrin oleh enzim dopamine--hydroxylase (DBH). Selanjutnya epinefrin dibentuk melalui penambahan gugus metil pada norepinefrin oleh enzim phenylethanolamine-N-methyltransferase (PNMT).
Norepinefrin dan epinefrin keduanya bertindak sebagai neurotransmiter untuk sympathetic innervation
Percobaan pemberian suplementasi tirosin pada tikus hamil menunjukkan peningkatan dopamin dan kadar 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) pada otak janin. Pemberian tirosin ini menginduksi perubahan permanen modifikasi
pergerakan dan perilaku pada keturunan tikus yang berkelamin jantan serta sensitivitas post-sinap terhadap dopamin selama masa dewasanya. Studi ini menyimpulkan pemberian tirosin memengaruhi sintesis catecholamine selama masa prenatal (kehamilan) dan merupakan periode kritis perkembangan neuron cathecolaminergic (Garabal, 1988).
Arginin
Arginin merupakan asam amino semi-esensial, diperoleh dari asupan protein dan disintesis dari sitrulin di ginjal. Di liver dan intestinal, arginin merupakan produk akhir dari siklus urea. Arginin merupakan substrat untuk berbagai jalur metabolisme, termasuk sintesis nitric oxide (NO), ornithin, creatinine, dan creatinine phosphate (dengan ketersediaan enzim creatine kinase) seperti pada Gambar 47 (Bachmann et al., 2003; Förstermann & Sessa, 2012).
1. Jalur Nitric Oxide
Oksida nitrit atau nitric oxide (NO), penting untuk perkembangan dan fungsi otak dengan katalis nitric oxide synthase (NOS). Reaksi ini memerlukan oksigen molekuler (Maia, 2009). NO memengaruhi beberapa fungsi fisiologis dan
Arginine
Gambar 47. Sintesis L-arginine dan creatine, dan siklus nitrit oksida (NO) (Bachmann, Henry
& Braissant, 2003).
Keterangan: panah bertitik menunjukkan langkah-langkah enzimatik yang tidak diekspresikan di otak tetapi hanya di hati dan usus (siklus urea).