Setelah dilakukan telaah karakteristik data yang diperoleh, dicarilah hubungan antara PTEI dan VEGF. Seperti yang telah dijelaskan pada bab sebelumnya, analisis hubungan antara PTEI dan VEGF akan dilakuan dengan menggunakan metode Pearson Correlation test jika data memiliki distribusi normal atau Spearman’s Correlation test jika data memiliki distribusi tidak normal.
Karena test of normality dari data yang dimiliki memiliki nilai Shapiro- Wilk p<0,05 maka dapat disimpulkan data yang tersedia memiliki distribusi tidak normal, sehingga analisis data akan menggunakan Spearman’s Correlationtest.
Tabel 5.8. Tes Korelasi*
p r
PTEI dengan VEGF 0,296 0,246
Berdasarkan tabel, nilai korelasi yang didapat adalah r = 0,246 dengan p>0,05. Nilai significancy 0,296 dan nilai Korelasi Spearman sebesar 0,246
menunjukkan bahwa terdapat hubungan positif kekuatan lemah tidak
BAB 6
PEMBAHASAN, SIMPULAN DAN SARAN
6.1.
PEMBAHASANMeningioma adalah suatu tumor jinak pada selaput otak susunan saraf pusat yang berasal dari lapisan neuroektodermal yang membentuk arachnoid cap cells yang membentuk lapisan luar dari selaput araknoid dan vili araknoid. Berdasarkan literatur, meningioma terjadi pada sekitar 20% dari semua tumor primer intrakranial (Otsuka et al, 2004) dan dengan insiden yang telah dilaporkan sebesar 4,4 kasus per 100.000 orang per tahun dan terdiagnosis pada rata-rata penderita berumur 63 tahun (Marwin et al, 2010), dengan dominasi jenis kelamin perempuan terhadap laki-laki dengan ratio 2 : 1 (Al-Mefty et al, 2011).
Dalam penelitian ini didapatkan 20 kasus meningioma intrakranial pada RSUP. H. Adam Malik Medan dalam kurun waktu penelitian sekitar satu tahun dengan rata-rata umur 46,20 ± 16,3 tahun dan dengan dominasi jenis kelamin perempuan terhadap laki-laki dengan ratio 2,3 : 1.
Berdasarkan lokasi terjadinya meningioma, urutan paling sering adalah parasagittal, cavernous, tubercullum sella, lamina cribrosa, foramen magnum, zona torcular, tentorium cerebelli, CPA, dan sigmoid sinus (Chou dan Miles, 1991). Hal ini hampir menyerupai dengan sebaran lokasi tumor terbanyak pada penelitian ini, yaitu frekuensi terbanyak adalah convexity meningioma (6 penderita, 30%), diikuti oleh sphenoid ridge meningioma (4 penderita, 20%) dan Falcine meningioma (3 penderita, 15%).
Berdasarkan kesukuan didapati Suku terbanyak adalah suku Batak dan Jawa, masing-masing memiliki frekuensi sebesar 8 (40%), diikuti oleh suku Aceh (2, 10%), Mandailing (1, 5%), dan Tamil (1, 5%). Karena RSUP. H. Adam Malik Medan adalah merupakan pusat rujukan pelayanan kesehatan untuk provinsi Sumatera Utara dan Nangroe Aceh Darussalam, hasil frekuensi meningioma intrakranial berdasarkan kesukuan hampir sesuai dengan demografi penduduk propinsi Sumatera Utara dan Nangroe Aceh Darussalam.
Berdasarkan hasil histopatologi, didapati frekuensi terbanyak adalah tipe Meningothelial meningioma sebesar 14 kasus (70%), diikuti oleh Transitional meningioma 3 kasus (15%), Fibroblastic meningioma 2 kasus (10%), dan Atypical meningioma 1 kasus (5%). Menurut Grading WHO, maka dapat ditentukan terjadi 19 kasus WHO grade I dan 1 kasus WHO grade II. Indeks edema tertinggi dengan nilai 7,24 adalah transisional meningioma.
Publikasi oleh Nassehi et al (2013), menyatakan bahwa angiomatous meningioma memiliki edema index lebih tinggi dan panjang kapiler lebih panjang serta eskpresi mRNA VEGF, mRNA Neuropilin-1, dan VEGFR-2 lebih tinggi.Hal ini berlawanan dengan publikasi lainnya yang membahas perbedaan ekspresi VEGF berdasarkan tipe histopatologi meningioma menyimpulkan bahwa VEGF tidak menyebabkan peningkatan jumlah pembuluh darah (microvascular density).Terdapat perbedaan temuan pada penelitian ini yang mendapatkan indeks edema tertinggi pada transisional meningioma dengan literatur yang menyatakan angiomatous meningioma.Namun penelitian ke arah topik ini bukanlah tujuan dari penelitian yang dilakukan oleh peneliti sehingga tidak dibahas lebih mendalam.
Berdasarkan literatur, terdapat berbagai kategori edema serebri.Walaupun begitu, usaha menentukan suatu edema yang terjadi ke dalam salah satu kategori merupakan suatu hal yang sulit karena terhadap penderita dapat terjadi lebih dari satu tipe edema secara bersamaan (Weil & Oldfield, 2011).Namun dalam kasus tumor serebri, khususnya pada kasus-kasus meningioma, edema yang terjadi dipertimbangkan sebagai edema vasogenik.
Lindley et al (1991) dan Bitzer et al (1998) telah mengemukakan beberapa konsep terjadinya edema peritumoral. Konsep pertama adalah terjadinya hubungan antara tumor dan parenkim melewati sawar darah-otak melalui suatu mikrosirkulasi. Melalui hubungan ini, protein dan cairan intravaskuler dapat masuk ke dalam ruang ekstraseluler white matter.Lokasi tumor yang berada pada ekstra-aksial menyebabkan hipotesis ini tidak dipercaya secara kuat menyebabkan edema peritumoral.
Konsep kedua, edema terjadi akibat efek masa dari tumor. Masa tumor menekan parenkim sehingga menyebabkan terjadinya edema. Masa yang lebih
besar akan menyebabkan kompresi yang lebih besar, sehingga edema yang terjadi akan lebih besar dibandingkan dengan masa tumor dengan masa kecil. Tumor yang berada pada lokasi tertentu dapat menyebabkan efek masa lebih besar dibandingkan dengan tumor pada lokasi lain. Kepastian dari proses fisiologis mekanisme ini masih belum dapat dijelaskan.
Konsep ketiga adalah terjadinya kompresi pembuluh darah. Kompresi dapat mempengaruhi peredaran darah pembuluh arteri dan atau vena sehingga menyebabkan edema. Kerusakan otak oleh akibat efek penekanan tumor secara kronis juga dapat menyebabkan iskemia yang kemudian dapat juga menyebabkan suatu edema.
Konsep keempat adalah terdapat produk sekresi edemogenik yang potensial dan dapat berdifusi ke dalam parenkim otak. Sel-sel tumor dapat memproduksi dan mensekresikan zat yang dapat menyebabkan edema ke parenkim otak sekitarnya. Selain itu, peran agen vasoaktif terhadap peningkatan permeabilitas BBB dan menyebabkan edama otak vasogenik telah diteliti secara luas (Asam arakidonat, Bradikinin, Polipeptida C3a-desArg derivat komplemen, Glutamat, Histamin, Interleukin, Leukotrien, Macrophage inflammatory proteins, Nitric oxide, Radikal bebas oksigen, Phospholipase A2, Prostaglandin, Purin, Thrombin, Serotonin), dari sejumlah agen-agen tersebut telah ditemukan molekul- molekul baru, seperti : aquaporin (Wang et al, 2011, Deb et al 2012), matrix metaloproteinase, VEGF-A, VEGF-B, dan angiopoeitins, beserta peran mereka dalam patogenesis edema otak (Nag et al, 2009).Pada beberapa penelitian juga telah dibuktikan bahwa makromolekul VEGF disekresikan oleh jaringan tumor yang kemudian memasuki jaringan otak normal sehingga dapat menyebabkan edema otak (Ding, 2008).Mekanisme sekresi dalam konsep ini masih belum jelas secara autokrin, parakrin atau endokrin.
Temuan lainnya menunjukkan bahwa sebuah mekanisme hidrodinamika dari edematogenesis akibat adanya gradien tekanan antara ruang ekstraselular dan insterstitium, yang menyebabkan terjadinya dispersi osmotik dari makromolekul yang menginduksi edema terhadap jaringan otak sekitar.
Dari beberapa hipotesis yang dipaparkan, dapat diambil kesimpulan, edema peritumoral terjadi akibat faktor multipel (Lindley et al, 1991) dan telah diterima secara luas bahwa penyebab edema peritumoral adalah akibat gangguan vasogenik bukan sitotoksik (Paeket al, 2002), walaupun dengan konsep yang masih sulit untuk dijelaskan.
Pada edema vasogenik terjadi gangguan dari sawar darah otak dan pembentukan pembuluh darah baru yang juga disebut sebagai proses angiogenesis yang menyebabkan terjadinya kebocoran plasma ke ruang ekstraseluler. Selain itu beberapa tumor memiliki mekanisme aktif yang menyebabkan terjadinya peningkatan permeabilitas dan neo-vaskularisasi dengan mensekresikan agen aktif, salah satunya adalah VEGF.Penelitian ini menentukan derajat edema peritumoral yang terjadi dengan menggunakan nilai index, yang didapat dari perbandingan volume edema dengan volume tumor. Nilai index dapat diartikan sebagai Grade 0, tidak terjadi edema (PTEI<0,1), Grade 1, edema ringan (0,1<PTEI<1,0), Grade 2, edema sedang (1,0<PTEI<2,0), Grade 3, edema berat (PTEI>2).
Nilai PTEI yang didapat dari penelitian memiliki nilaiMedian 1,64 (Max- Min, 7,24 – 1,03) dan VEGF serum Median 148,64 pg/mL (Max-Min, 918,26 – 42,66 pg/mL). Jika data dikelompokkan berdasarkan jenis kelamin, nilai dari PTEI Laki-laki memiliki Mean 1,607, SD 0,2712; PTEI Perempuan memiliki Median 2,5700 (Min-Max, 1,23 – 7,24); Nilai VEGF Laki-laki Median 348,31 pg/mL (Min-Max, 53,36 – 918,26 pg/mL); Nilai VEGF Perempuan Median 123,39 pg/mL (Min-Max, 42,66 – 898,01 pg/mL).
Berdasarkan hasil penelitian dapat diinterpretasikan bahwa dari 20 penderita meningioma intrakranial yang bersedia masuk dalam penelitian, terdapat 12 kasus edema sedang (60%) dan 8 kasus edema berat (40%). Uji Mann-Whitney U yang telah dilakukan menyatakan terdapat perbedaan bermakna antara nilai PTEI laki-laki dengan perempuan (p<0,05) dan tidak ada perbedaan bermakna antara nilai VEGF laki-laki dengan perempuan (p>0,05).
Perbedaan bermakna antara nilai PTEI kelampok Laki-laki dibandingkan dengan kelompok Perempuan dimungkinkan akibat jumlah sampel yang tidak
seimbang (Laki-laki, n : 6 (30%); Perempuan, n : 14 (70%). Selain itu dapat juga diperkirakan hal insiden meningioma yang lebih sering terjadi pada jenis kelamin perempuan.
Berdasarkan Box Plot, terdapat beberapa outliers pada nilai PTEI maupun VEGF. Nilai dari outliers pada PTEI adalah 7,24 dan pada VEGF terdapat tiga outliers dengan nilai masing – masing : 888,90 pg/mL, 898,01 pg/mL, dan 918,26 pg/mL.Pada pengelompokkan berdasarkan jenis kelamin juga terdapat outliers.Nilai dari outliers tersebut adalah 2,89 dari kelompok PTEI laki-laki; 534,76 pg/mL dan 898,01 pg/mL dari kelompok VEGF perempuan.
Outliers atau penyimpangan kadar yang berlebihan dari rerata, mungkin diakibatkan karena adanya hipersekresi VEGF akibat polimorfisme genetik VEGF. Terdapat banyak literatur yang membahas mengenai polimorfisme genetik VEGF.Terdapat variasi penamaan polimorfisme genetik, dimana beberapa kelompok mendefinisikan polimorfisme berdasarkan jarak single nucleotide polymorphism (SNP) dari lokasi transkripsi start dan kelompok lainnya dari translasi start. Nilai ekuivalen dari penamaan polimorfisme tersebut adalah -1540 C/A (Genebank rs699947) = -2578; -460 C/T (rs833061) = -1498; -116 G/A (1570360) = -1154; +405 G/C (rs2011063) = -634; dan +936 C/T yang berada pada daerah 3’ yang tidak ditranslasikan sehingga dinamakan secara konsisten (Kamaly-Asl, 2010).
Fontanella et al (2013) telah melaporkan adanya polimorfisme +396C>T dan mikrodelesi 18bp pada kasus perdarahan subaraknoid akibat ruptur aneurisma namun tidak ada hubungan maupun perbedaan perjalanan klinis yang didapat.Pada kasus karsinoma mamae telah dilaporkan adanya beberapa polimorfisme gen VEGF, yaitu -634 G/C, +936 C/T, +1612 G/A (Luo et al, 2013). Polimorfisme +1612 G/A tidak memiliki hubungan dengan karsinoma mamae dan -634 G/C dan +936 C/T berhubungan dengan agresifitas tumor. Pada kasus adenokarsinoma pancreas telah ditemukan hubungan yang kuat dengan adanya polimorfisme +405 G/C dan hal ini memberikan pengaruh pada kadar VEGF dalam serum (Sivaprasad et al, 2013). Polimorfisme VEGF pada -1154 G/A, -460 T/C dan +405 G/C (Zablotna et al, 2011); dan -2578 C/A
(Wongpiyabovorn et al, 2008) juga memiliki peran penting dalam pathogenesis dan faktor angiogenesis dari psoriasis serta +405 dan -460 memberikan pengaruh dalam respons terapi efalizumab (Stefanaki et al, 2008). Penelitian oleh Kamaly- Asl (2010) telah mengidentifikasi sekitar 51 publikasi yang mendeskripsikan polimorfisme genetik VEGF.Untuk membuktikan apakah outlierspada penelitian ini disebabkan karena adanya polimorfisme perlu dilakukan gene sequencing, namun hal tersebut bukan merupakan cakupan dalam penelitian ini.
Berdasarkan tabel, nilai korelasi yang didapat adalah r = 0,246 dengan p>0,05. Nilai significancy 0,296 dan nilai Korelasi Spearman sebesar 0,246 menunjukkan bahwa pada penelitian ini statistik menunjukkan bahwaterdapat hubungan positif kekuatan lemah tidak signifikan antara VEGF serum dengan PTEI. Literatur telah menyatakan bahwa VEGF dapat diproduksi oleh sel-sel tumor (Bitzer, 1998) dan penelitian oleh Nassehi et al (2011) menyatakan edema index berhubungan positif dengan protein VEGF-A dan ekspresi gen VEGF. Berdasarkan hasil penelitian dengan kekuatan hubungan yang lemah, dapat dicurigai jaringan tumor mensekresikan VEGF secara autokrin (Desai et al, 2013) atau parakrin (Plate et al, 1997) sehingga konsentrasinya sulit dinilai melalui pemeriksaan serum. Publikasi oleh Finley dan Popel (2013) memeriksa kandungan VEGF interstitium tumor 13 kali lebih tinggi dibandingkan dengan plasma dan sekresi VEGF oleh sel-sel tumor dapat digunakan sebagai sebuah biomarker untuk memprediksi populasi yang memiliki kecenderungan respons positif terhadap terapi anti-VEGF.Mekanisme lain yang dapat dicurigai adalah kemungkinan meningkatnya afinitas reseptor VEGF pada jaringan tumor seperti yang telah dijelaskan oleh Otsuka et al (2004) sehingga dengan kadar VEGF yang rendah dapat menyebabkan terjadi edema yang lebih luas.
Sebagai limitasi dari penelitian ini adalah tidak dapat dikontrolnya pemberian kortikosteroid karena dapat menimbulkan permasalahan etis klinis jika peneliti tidak memberikan pengobatan yang telah dibuktikan bermanfaat dan dapat berfungsi sebagai life-saving-treatment. Pemberian dexametahasone seperti yang telah dideskripsikan penggunaannya pertama kali pada tahun 1961 oleh
Galicich, French, dan Melby (McClelland, 2008) telah terbukti dapat menurunkan sekresi VEGF sebesar 32% dari garis dasar (Tsai et al, 1999).