BAB V HASIL PENELITIAN
5.3 Hubungan antara Lama Terapi ARV dengan Nyeri
Hubungan antara lama terapi ARV sebagai variabel bebas dengan nyeri neuropatik sebagai variabel tergantung dinilai dengan menggunakan analisis bivariat. Uji hipotesis yang digunakan adalah uji Chi-Square. Didapatkan nilai Odds ratio (OR) dengan interval kepercayaan 95%. Kemaknaan penelitian ini ditetapkan pada nilai probabilitas (p) < 0,05.
Hasil analisis disajikan pada tabel 5.2 berikut.
Tabel 5.3
Analisis bivariat lama terapi ARV sebagai faktor risiko nyeri neuropatik
Kasus Kontrol OR p lama terapi ARV ≥ 12 bulan dengan nyeri neuropatik pada penderita HIV (p=0,001).
BAB VI
PEMBAHASAN
6.1 Karakteristik Demografi
Penderita HIV yang mengalami nyeri neuropatik pada penelitian ini terbanyak berumur ≥ 30 tahun yaitu 72,2%. Karakteristik subyek pada penelitian yang dilakukan van Griensven dkk, (2009) menemukan bahwa umur > 35 tahun memiliki risiko 1,9 kali lebih tinggi menderita neuropati dibandingkan ≤ 35 tahun pada penderita yang mendapatkan terapi d4T dan Arenas-Pinto dkk, (2008) menjelaskan pula bahwa umur ≥ 30 tahun memiliki risiko 1,2 kali lebih tinggi menderita neuropati dibandingkan < 30 tahun. Oshinaike dkk, (2012) menemukan penderita HIV yang menderita nyeri neuropatik sebagian besar subyeknya adalah ≥ 40 tahun yaitu 52,6%. Hasil yang sama didapatkan pada penelitian Nakamoto dkk, (2012) yaitu kejadian nyeri neuropatik pada penderita HIV mempunyai rerata umur adalah 43 tahun dengan simpang baku 13. Umur tua dikatakan memiliki hubungan yang signifikan terhadap penurunan CD4, penurunan respon proliferative sel T dan menurunnya kemampuan untuk berespon terhadap patogen (Keswani dkk, 2005).
Pada penelitian ini diperoleh subyek yang mengalami nyeri neuropatik terbanyak adalah perempuan (51,5%). Sesuai dengan penelitian oleh Konchalard dkk, (2007) bahwa penderita HIV yang mengalami nyeri neuropatik lebih banyak perempuan dengan perbandingan 10:7. Arenas-Pinto dkk, (2008) menjelaskan pula bahwa jenis kelamin perempuan memiliki risiko 1,1 kali lebih tinggi menderita neuropati dibandingkan laki-laki.
Temuan berbeda diperoleh dari penelitian Evans dkk. (2011) bahwa nyeri neuropatik lebih tinggi pada laki-laki yaitu 80%
Sebagian besar subyek penelitian yang nyeri neuropatik ditemukan pada stadium HIV tinggi (stadium III dan IV) yaitu 87,9%. van Griensven dkk, (2009) menjelaskan bahwa penderita HIV stadium III/VI memiliki risiko 2,6 kali lebih tinggi menderita neuropati dibandingkan stadium I/II. Namun Ferarri dkk, (2006) menyatakan neuropati HIV dapat terjadi pada semua stadium klinis HIV tergantung jumlah CD4. Pada stadium HIV tinggi
telah terjadi infeksi oportunistik yang menandakan imunitas rendah yang dihubungkan dengan jumlah CD4 yang rendah dan jumlah viral load HIV yang tinggi (Depkes, 2007).
Pada penelitian ini didapatkan angka CD4 nadir pada penderita nyeri neuropatik sebagian besar CD4 nadir 100-200 sel/µl (84,85%). Pada penelitian sebelumnya, angka CD4 nadir < 200 sel/µl (50–199 cells/mm) merupakan faktor risiko yang signifikan terhadap kejadian neuropati HIV (p=0,018), tetapi didapatkan pula bahwa angka CD4 nadir < 50 sel/µl sebagai faktor risiko yang signifikan terjadinya nyeri neuropatik pada penderita HIV yang tidak mendapatkan ARV (p=0.002) (Lichtenstein dkk, 2005). Arenas-Pinto dkk, (2008) menjelaskan bahwa CD4 0-145 sel/µl memiliki risiko 2,3 kali lebih tinggi menderita neuropati dibandingkan CD4 > 350 sel/µl pada penderita yang mendapatkan terapi AZT, AZT/ddI dan AZT/ddC. Pada penelitian terbaru oleh Nakamoto dkk. (2012) didapatkan bahwa angka CD4 nadir yang merupakan faktor risiko signifikan terhadap kejadian neuropati HIV adalah < 100 sel/µl (p=0.03). Angka CD4 rendah mewakili jumlah viral load HIV tinggi yang dapat menimbulkan reaksi inflamasi dan imunologis yang merusak system saraf pusat maupun perifer (Devadas dkk, 2005).
6.2 Hubungan antara Lama Terapi ARV dengan Nyeri Neuropatik pada Penderita HIV Pada era HAART, DSP merupakan komplikasi neurologi yang sering ditemukan pada penderita HIV, prevalensi neuropati-HIV kira- kira sekitar 36%-62% (Simpson, 2002; Smyth, 2007; Maritz dkk, 2010). Golongan ARV yang paling sering menimbulkan neuropati adalah NRTI baik terapi monoterapi maupun kombinasi (Moore dkk., 2000). Ellis dkk. (2010) melaporkan bahwa ARV gol NRTI merupakan faktor risiko terhadap neuropati dengan OR 2.0 (95% CI 1,3-2,6). Prevalensi penggunaan HAART gol NRTI group 1 (ddI, d4T, ddC) lebih tinggi pada insiden DSP (15 orang dengan 73% DSP) dibandingkan group 2 (salah satu dari NRTI) 30% dan group 3 (tidak menggunakan HAART) 31 % (Skopelitis dkk, 2006).
Kombinasi AZT + ddC memiliki korelasi signifikan terhadap terjadinya neuropati (p<0,0001) (Arenas-Pinto dkk, 2008).
Patogenesis neuropati HIV adalah melalui mitochondrial toxicity (Keswani dkk, 2002;
Lewis dkk,, 2003). ARV dalam hal ini golongan NRTI bekerja dengan menghambat polymerase γ mitochondrial DNA (mtDNA) sehingga replikasi mtDNA terhambat dan jumlahnya semakin berkurang yang akhirnya menyebabkan kematian sel neuron (apoptosis) (Apostolova dkk, 2011; Kamerman dkk, 2012).
Pada penelitian ini didapatkan hubungan bermakna antara lama terapi ARV gol NRTI
≥ 12 bulan dengan nyeri neuropatik pada penderita HIV (p = 0,001) dengan OR 6,25; IK 95%
(2,13-18,33). Artinya bahwa penderita HIV yang mendapatkan terapi ARV gol NRTI ≥ 12 bulan mempunyai risiko terjadinya nyeri neuropatik 6,2 kali lebih tinggi dibandingkan dengan penderita HIV yang mendapatkan terapi < 12 bulan. Hal ini disebabkan karena toksisitas mitokondria tergantung dari dosis NRTI dan memerlukan waktu yang lama sampai terjadinya kerusakan neuron. Kerusakan sel neuron menyebabkan neuropati bila didapatkan kerusakan akson lebih dari 50% (Kamerman dkk, 2012).
Perkiraan yang akurat dari timbulnya gejala neuropati perifer yang terkait dengan penggunaan NRTI masih terbatas. Namun beberapa peneliti memperkirakan waktu yang diperlukan untuk terjadinya neuropati yang dimulai dari apoptosis sel neuron sampai terjadinya kerusakan neuron adalah sekitar 6-12 bulan dimana didapatkan penurunan mitokondria sekitar 80% (Walker dkk, 2002; Coleman, 2005; Kerschensteiner dkk, 2005).
Apoptosis terjadi 1-2 hari setelah timbulnya ROS, sedangkan mitokondria dalam tiap sel neuron berjumlah ratusan sampai ribuan sehingga untuk dapat menyebabkan kerusakan sel neuron memerlukan waktu yang cukup lama (Chang dkk, 2011). Degenerasi wallerian merupakan bentuk dari kerusakan neuron yang disebabkan oleh NRTI diawali oleh degenerasi akson (Baron dkk, 2010). Kerschensteiner dkk (2005) menemukan bahwa akson
dibagian proksimal dan distal mengalami degenerasi ratusan mikrometer pada 30 menit pertama setelah lesi, dan diikuti oleh degenerasi akson secara total adalah 36 jam setelah lesi (Coleman, 2005). Gejala neuropati timbul pada ekstremitas bawah dan simetris serta terjadi dalam hitungan minggu sampai bulan (biasanya minggu ke 4) setelah terjadinya degenerasi aksonal (Keswani dkk, 2002; Verma dkk, 2004).. Terdapatnya perbedaan rentang waktu terjadinya gejala tergantung dari jarak antara lesi dengan sel neuron dan diameter aksonnya.
Semakin jauh dan tebal maka semakin lambat terjadi degenerasi dan timbulnya gejala (Vargas dan Barres, 2007).
Walker dkk, (2002) melakukan penelitian terhadap toksisitas mitokondrial dengan membandingkan dosis dan lama penggunaan masing-masing golongan NRTI dan ditemukan bahwa golongan d4T dan ddC serta kombinasi d4T + ddC bermakna menurunkan jumlah mtDNA (p<0,01). D4T menurunkan sebesar 40%, ddC sebesar 60% dan kombinasi d4T + ddC sebesar 80% dalam waktu 30 hari. Sedangkan untuk golongan AZT dan 3TC serta kombinasinya tidak bermakna menurunkan kadar mtDNA dalam 30 hari. Dosis yang digunakan adalah 1/3 dan 1/10 dari steady-state peak plasma levels (Cmax). Schifitto dkk.
(2002) menjelaskan terjadi peningkatan insiden neuropati-HIV sekitar 25% pada satu tahun dan 52% di dua tahun pada pasien yang mendapatkan terapi dideoxynucleoside ganda.
Lichtenstein dkk, (2005) melakukan penelitian terhadap ARV golongan NRTI (ddI, d4T, AZT, ABC) dan NNRTI (EFV, NVP) menemukan bahwa risiko terjadinya nyeri neuropatik pada penderita HIV yang mendapatkan terapi ARV gol NRTI ≥ 12, rata – rata 3 kali lebih tinggi dibandingkan dengan penderita HIV yang mendapatkan terapi < 12 bulan. Pada penelitian tersebut yang terbukti bermakna sebagai faktor risiko neuropati adalah (1) ddI (OR 1,45; p = 0,004) dengan lama terapi yang bermakna adalah di bawah 12 bulan (OR 2,20; p <
0,001), (2) d4T dosis 40 mg (OR 1,65; p < 0,001) dengan lama terapi yang bermakna adalah antara 12 – 13 bulan (OR 2,06; p < 0,001) dan ≥ 36 bulan (OR 0,35; p < 0,001), (3) AZT (OR
0,55; p < 0,001) dengan lama terapi yang bermakna adalah antara 12 – 13 bulan (OR 0,43; p
< 0,001) dan ≥ 36 bulan (OR 0,24; p < 0,001), (4) ABC (OR 0,61; p < 0,003) dengan lama terapi yang bermakna adalah ≥ 24 bulan (OR 0,35; (p = 0,003) sedangkan terapi d4T dosis ≤ 30mg, 3TC, EFV dan NVP tidak bermakna menyebabkan neuropati. Smyth dkk, (2007) menyatakan kejadian DSP di tahun pertama timbul antara 10% - 36 % dan lebih dari 50 % setelah dua tahun terapi obat-obatan NRTI, dimana terapi d4T dalam waktu 30 bulan bermakna menyebabkan neuropati (p=0,001). Forna dkk. (2007) juga melaporkan bahwa terjadinya neuropati HIV sekitar 26-36% pada 12 bulan pertama terapi d4T.
Kesimpulan yang berbeda didapatkan pada penelitian Arenas-Pinto dkk, (2008) bahwa efek neurotoksik neuropati setelah 3 bulan terapi ARV golongan AZT, AZT/ddI, AZT/ddC. van Griensven dkk, (2009) menjelaskan penggunaan d4T dengan dosis 2 x 40 mg/hari terjadi dalam 6 bulan pertama dengan proporsi 2,6 yang meningkat kira-kira 3 point setiap 6 bulannya. Hal ini disebabkan karena pada penelitian Arenas-pinto digunakan kombinasi ARV yaitu AZT/ddI dan AZT/ddC, dimana efek toksik ddI dan ddC sangat kuat sehingga terjadi kerusakan sel saraf tepi dengan cepat (Apostolova dkk, 2011). Sedangkan pada penelitian van Griensven, digunakan d4T dosis tinggi yaitu 2x40mg sehingga lebih cepat terjadinya kerusakan sel saraf.
Oshinaike dkk, (2012) meneliti terapi obat ARV golongan d4T dibagi menjadi dua kategori < atau > 12 bulan menemukan bahwa durasi terapi ARV > 12 bulan tidak memiliki hubungan dengan peningkatan risiko neuropati (P = 0,10). Nakamoto dkk, (2012) menjelaskan bahwa riwayat terapi ARV terdahulu maupun sekarang dan lama terapinya tidak signifikan sebagai faktor risiko neuropati (P = 0,10). Terjadinya perbedaan ini kemungkinan disebabkan oleh perbedaan desain penelitian dimana Oshinaike dkk, menggunakan desain potong lintang dan Nakamoto dkk menggunakan desain cohort. Hal lain yang mungkin menyebabkan perbedaan adalah alat yang digunakan untuk mengukur neuropati HIV.
Oshinaike dan Nakamoto sama-sama menggunakan alat ukur dari ACTG sedangkan pada penelitian ini menggunakan LANSS.
Kelemahan pada penelitian ini adalah sulit membedakan secara pasti apakah nyeri neuropatik disebabkan oleh ARV atau jumlah CD4 nadir yang rendah atau faktor lainnya seperti defisiensi vit B12. Untuk meminimalkan pengaruh CD4 nadir sebagai faktor risiko nyeri neuropatik maka pada penelitian ini subyek yang diteliti adalah memiliki jumlah CD4 nadir > 100 sel/µl. Hal ini seperti yang dijelaskan oleh Nakamoto dkk (2012) bahwa CD4 nadir < 100 sel/µl [Hazard Ratio (HR)=0.79; p=0.03] merupakan faktor risiko yang signifikan terhadap kejadian neuropati HIV. Sedangkan untuk faktor lainnya seperti defisiensi vitamin B 6 dan B12 sulit untuk dibedakan karena tidak dilakukan pemeriksaan kadar vitamin B 6 dan B12.
Kelemahan yang lainnya adalah dalam penilaian neuropati seharusnya digunakan pemeriksaan penunjang yang lebih spesifik yaitu pemeriksaan punch skin biopsy (Keswani dkk, 2002; Ferrari dkk, 2006). Namun pemeriksaan tersebut bersifat invasif sehingga pada penelitian ini digunakan alat untuk menilai nyeri neuropatik yang lebih mudah, aman dan sudah dilakukan tes realibilitas di Indonesia dan dinyatakan dapat dipercaya dengan kappa coefficient agreement adalah 0,76 (Widyadharma dkk, 2008) yaitu LANSS.
BAB VII
SIMPULAN DAN SARAN 7.1 Simpulan
Berdasarkan hasil penelitian ini didapatkan simpulan sebagai berikut :
1. Terapi ARV gol NRTI ≥ 12 bulan sebagai faktor risiko nyeri neuropatik pada penderita HIV di RSUP Sanglah.
2. Penderita HIV yang mendapatkan terapi ARV gol NRTI ≥ 12 bulan mempunyai risiko terjadinya nyeri neuropatik 6,2 kali lebih tinggi dibandingkan dengan penderita HIV yang mendapatkan terapi ARV gol NRTI < 12 bulan
7.2 Saran
Sebagai saran dalam hasil penelitian ini :
1. Pemberian terapi medikamentosa pada penderita HIV yang mendapatkan terapi ARV gol NRTI ≥ 12 bulan yang menderita neuropati.
2. Perlu dilakukan usaha preventif seperti pemberian vitamin neurotropik dan evaluasi fungsi sensoris pada penderita HIV yang mendapatkan terapi ARV gol NRTI ≥ 12 bulan yang belum menderita neuropati
3. Perlu dilakukan penelitian untuk menentukan faktor risiko lainnya dan dilakukan uji multivariat sehingga ditemukan faktor risiko nyeri neuropatik yang indipenden pada penderita HIV.
4. Perlu dilakukan penelitian lanjutan dengan rancangan kohort dan jumlah sampel lebih banyak untuk memperoleh kekuatan hubungan yang lebih besar dengan presisi lebih sempit.
DAFTAR PUSTAKA
Acharjee, S., Noorbakhsh, F., Stemkowski, P.L., Olechowski, C., Cohen, E.A., Ballanyi, K., Kerr, B., Pardo, C., Smith, P.A., Power, C. 2010. HIV-1 Viral Protein R Causes Peripheral Nervous System Injury Associated with In Vivo Neuropathic Pain. Faseb J;
24:4343–4353.
Arenas-Pinto, A., Bhaskaran, K., Dunn, D., Weller, I.V.D. 2008 The Risk of Developing Peripheral Neuropathy Induced by Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors Decreases Over Time: Evidence from The Delta Trial. Antiviral Therapy ; 13:289–295.
Apostolova, N., Blas-Garcı, A., Esplugues, J.V. 2011. Mitochondrial Interference by Anti-HIV Drugs: Mechanisms Beyond Pol-γ Inhibition. Trends in Pharmacological Sciences
; 32 : 715-725.
Baron, R., Binder, A., Wasner, G. 2010 Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms, and treatment. Lancet Neurol; 9: 807–19
Bennett, M.I. 2001. The LANSS Pain Scale: the Leeds assessment of neuropathic Toxic Neuropathy in HIV Patients. Annals of Tropical Medicine and Public Health vol 3.
Birkus G, Hitchcock MJ, Cihlar T.. 2002. Assessment of mitochondrial toxicity in human cells treated with tenofovir: comparison with other nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Antimicrob Agents Chemother, 46, 716-23.
Bradley, W.G., Shapshak, P., Delgado, S., Nagano, I., Stewart, R., Rocha, B. 1998.
Morphometric Analysis of The Peripheral Neuropathy of AIDS. Muscle Nerve; 21:1188–
1195.
Chang KT, Nieschier RF, Min KT. 2011. Mitochondrial matrix Ca2+ as an intrinsic signal regulating mitochondrial motility in axons. Proc Natl Acad Sci U S A,108, 15456-61
Cherry, C.L., McArthur, J.C., Hoy, J.F., Wesselingh, S.L. 2003. Nucleoside Analogues and neuropathy in the era of HAART. J. Clin. Virol ; 26:195–207.
Cherry, C.L., Skolasky, R.L., Lal, L., Creighton, J., Hauer, P., Raman, S.P., Moore, R., Carter, K., Thomas, D., Ebenezer, G.J., Wesselingh, S.L., McArthur, J.C. 2006.
Antiretroviral Use and Other Risk for HIV-associated Neuropathies in an International Cohort. Neurology ; 66 : 867–873.
Cherry, C.L., Affandi, J.S., Imran, D., Yunihastuti, E., Smyth, K., Vanar, S., Kamarulzaman, A., Price, P. 2009. Age and Height Predict Neuropathy Risk in Patie.nts with HIV Prescribed Stavudine. Neurology; 73:315–320.
Childs EA, Lyles RH, Selnes OA, Chen B, Miller EN, Cohen BA, Becker JT, Mellors J, McArthur JC. 1999. Plasma viral load and CD4 lymphocytes predict HIV-associated dementia and sensory neuropathy. Neurology ;52:607-13.
Coleman, M., 2005. Axon degeneration mechanisms: commonality amid diversity.
Nat. Rev. Neurosci. 6, 889–898.
Conti, L., Fantuzzi, L., Del Corno, M., Belardelli, F., Gessani, S. 2004.
Immunomodulatory Effects of the HIV-1 gp120 Protein on Antigen Presenting Cells:
Implications for IDS Pathogenesis. Immunobiology; 209:99–115.
Dalakas, M.C. 2001. Peripheral Neuropathy and Antiretroviral Drugs. J Peripher Nerv Syst; 6:14–20.
Dahlan, M.S. 2009. Besar Sampel dan Cara Pengambilan Sampel. Dalam: Penelitian Kedokteran dan Kesehatan. Salemba Medika. Jakarta. Edisi kedua.
Departemen Kesehatan RI. 2007. Panduan Tatalaksana Klinis Infeksi HIV pada orang Dewasa dan Remaja : Pedoman Nasional Terapi Antiretroviral. Edisi kedua. Direktorat Jendral Pengendalian Penyakit dan Penyehatan Lingkungan. Jakarta.
Departemen Kesehatan RI. 2009. Saat Memulai Terapi ARV pada Odha Dewasa dan Remaja. Dalam : Pedoman Nasional Terapi Antiretroviral. Edisi kedua. Direktorat Jendral Pengendalian Penyakit dan Penyehatan Lingkungan. Jakarta.
Devadas, K., Lal, R.B., 2005. Immunology of HIV-1. In: Gendelham, H.E, Grant, I., Everall, I.P., Lipton, S., Swindels, S. (eds). The Neurology of AIDS, 2nd ed, Oxford University Press, New York. Pp 29-47
Ellis, R.J., Rosario, D., Clifford, D.B., McArthur, J.C., Simpson, D., Alexander, T., Gelman, B.B., Vaida, F., Collier, A., Marra, C.M., Ances, B., Atkinson, J.H., Dworkin, R.H., Morgello, S., Grant, I. 2010. Continued High Prevalence and Adverse Clinical Impact of Human Immunodeficiency Virus-associated Sensory Neuropathy in The Era of Combination Antiretroviral Therapy: the CHARTER Study. Arch Neurol ; 67:552–558.
Evans, S.R, Ellisb, R.J, Chena, H, Yeha, T, Leea, A.J, Schifittoc, G, Wua, K, Boscha, R.J, McArthurd, J.C, Simpsone D.M, Clifford, D.B. 2011. Peripheral neuropathy in HIV: prevalence and risk factors. AIDS 25:919–928
Ferrari, S., Vento, S., Monaco, S., Cavallaro, T., Cainelli, F., Rizzuto, N., Temesgen, Z. 2006. Human Immunodeficiency Virus Associated Peripheral Neuropathies. Mayo Clin Proc; 81:213–219.
Forna, F., Liechty, C.A., Solberg, P., Asiimwe, F., Were, W., Mermin, J., Behumbiize, P., Tong, T., Brooks, J.T., Weidle, P.J. 2007. Clinical Toxicity of Highly Active Antiretroviral Therapy in a Home-based AIDS Care Program in Rural Uganda. J. Acquir.
Immune Defic. Syndr ; 44 : 456–462.
Gonzalez-Duarte, A., Robinson-Papp, J., Simpson, D.M. 2008. Diagnosis and Management of HIV-associated Neuropathy. Neurol. Clin ; 26 : 821–832.
Gröber U, Kisters K, Schmidt J. 2013. Neuroenhancement with Vitamin B12—
Underestimated Neurological Significance. Nutrients , 5;5031-5045
Hoffmann, C., dan Mulcahy, F. 2007. ART 2007. In: Hoffmann, C., Rockstroh,j.k., Kamps, B.S., editors . HIV Medicine 2007. Flying Publisher. p. 87- 272. Available from:
URL: http:/ www.HIVMedicine.com.
Hulgan, T., Haas, D.W. 2006. Toward a Pharmacogenetic Understanding of Nucleotide and Nucleoside AnalogueTtoxicity. J. Infect. Dis ; 194 : 1471–1474.
Jensen TS, Baron R, Haanpää M, Kalso E, Loeser JD, Rice AS, Treede RD. 2011. A New Definition of Neuropathic Pain. Pain, 152:2204–2205.
Jones, G., Zhu, Y., Silva, C., Tsutsui, S., Pardo, C.A., Keppler, O.T., McArthur, J.C., Power C. 2005. Peripheral Nerve-derived HIV-1 is Predominantly CCR5-dependent and Causes Neuronal Degeneration and Neuroinflammation. Virology; 334:178–193.
Jongwutiwes, U. 2006. Nucleoside Analogues and Mitochondrial Toxicity. J Infect Dis Antimicrob Agents;23:27-45
Kallianpur, A.R., Hulgan, T. 2009. Pharmacogenetics of Nucleoside Reverse-Transcriptase Inhibitor Associated Peripheral Neuropathy. Pharmacogenomics ; 10: 623–637.
Kamerman, P.R., Moss, P.J., Weber, J., Wallace, V.C.J., Rice, A.S.C., Huang W.
2012. Pathogenesis of HIV-Associated Sensory Neuropathy: Evidence From In Vivo and In Vitro Experimental Models. Journal of the Peripheral Nervous System; 17:19–31.
Kaye, A.D, Prabhakar, A.P, Fitzmaurice, M.E, Kaye, R.J. 2012. Smoking Cessation in Pain Patients. The Ochsner Journal 12:17–20
Kerschensteiner M, Schwab ME, Lichtman JW, Misgeld T. 2005. In vivo imaging of axonal degeneration and regeneration in the injured spinal cord. Nat. Med. 11:572–77
Kelompok Studi Nyeri. 2011. Diagnostik dan Penatalaksanaan Nyeri neuropatik.
Purwata, T.E., Suryamiharja, A., Surhajanti, I., Yudiyanta., editors. Konsensus Nasional 1.
PERDOSSI.
Keswani, S.C., Pardo, C.A., Cherry, C.L., Hoke, A., McArthur, J.C. 2002. HIV-Associated Sensory Neuropathies. AIDS; 16:2105–2117.
Keswani, S.C., Jack, C., Zhou C., Höke, A. 2005. Establishment of A Rodent Model of HIV-associated Sensory Neuropathy. J. Neurosci ; 26 : 10299–10304.
Koike H, Iijima M, Sugiura M, Mori K, Hattori N, Ito H, Hirayama M, Sobue G.
2003. Alcoholic neuropathy is clinicopathologically distinct from thiamine-deficient neuropathy. Ann Neurol ; 54:19-29.
Konchalard, K., Wangphonpattanasiri, K. 2007. Clinical and Electrophysiologic Evaluation of Peripheral Neuropathy in a Group of HIV-Infected Patients in Thailand. J Med Assoc Thai ; 90 (4): 774-81.
Lavin, M., López S., Medina, M., Nava, A. 2003. Use of The Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs Questionnaire in Patients with Fibromyalgia. Semin Arthritis Rheum. 32(6):407-11.
Lauria, G and Lombardi, R. 2007. Skin Biopsy: a new tool for diagnosing peripheral neuropathy. BMJ :334:1159-62
Lewis, W., Day, B.J., Copeland, W.C .2003. Mitochondrial Toxicity of NRTIS Antiviral Drugs: an Integrated Cellular Perspective. Nature Reviews; vol 3. Available from:
URL: http:/www.nature.com/reviews/drugdisc.
Lewis, W., Kohler, J.J., Hosseini, S.H., Haase, C.P., Opeland, W.C., Bienstock, R.J., Ludaway, T., McNaught, J., Russ, R., Stuart, T., Santoianni, R. 2006. Antiretroviral Nucleosides, Deoxynucleotide Carrier and Mitochondrial DNA: Evidence Supporting The DNA pol-γ Hypothesis. AIDS ; 20 : 675–684.
Lichtenstein, K.A., Armon, C., Baron, A., Moorman, A.C., Wood, K.C., Holmberg, S.D. 2005. Modification of The Incidence of Drug-associated Symmetrical Peripheral Neuropathy by Host and Disease Factors in The HIV Outpatient Study Cohort. Clin. Infect.
Dis ; 40 : 148–157.
Luma, H.N, Tchaleu, B.C.N, Doualla, M.S, Temfack, E, Sopouassi, V.N.K, 4, Mapoure, Y.N, Djientcheu, V. 2012. HIV-associated sensory neuropathy in HIV-1 infected patients at the Douala General Hospital in Cameroon: a cross-sectional study. AIDS Research and Therapy 9:35
Macchi B and Mastino A. 2002. Pharmacological and biological aspects if basic research on NRTI. Elsevier Pharmacological Research, Vol. 46, No. 6; 474-482
Maritz, J., Benatar, M., Dave, J.A., Harrison, T.B., Badri, M., Levitt, N.S., Heckmann, J.M. 2010. HIV Neuropathy in South Africans: Frequency, Characteristics, and Risk Factors. Muscle Nerve; 41:599–606.
Martin, C, Solders, G, Sonnerborg, A, Hansson, P. 2000. Antiretroviral therapy may improve sensory function in HIV-infected patients: a pilot study. Neurology 54: 2120–2127.
Moore, R.D., Wong, W-M.E., Keruly, J.C., McArthur, J.C. 2000. Incidence of Neuropathy in HIV-infected Patients on Monotherapy Versus Those on Combination Therapy with Didanosine, Stavudine and Hydroxyurea. Acq Immune Defic Syndr ;14:273-8.
Morgello, S, Lydia Estanislao L, Simpson, D, Geraci, A, DiRocco, A, Gerits, P, Ryan, E, Yakoushina, T, Khan, S, Mahboob, R, Naseer, M, Dorfman, D, Sharp, V, MD;
2004. HIV-Associated Distal Sensory Polyneuropathy in the Era of Highly Active Antiretroviral Therapy. Arch Neurol.;61:546-551
Nakamoto, B.K., McMurtray, A., Davis, J., Valcour, V., Watters, M.R., Shiramizu, B., Chow, D.C., Kallianpur, K., Shikuma, C.M. 2010. Incident Neuropathy in HIV-Infected Patients on HAART. AIDS Research and Human Retrovirus ; Vol 26, Number 7.
Nasronuddin, 2007. Apoptosis dan Nekrosis. Dalam: Barakbah, J., Soewandojo, E., Suharto, Hadi, U., Astuti, W.D., editor. HIV dan AIDS: Pendekatan Biologi Molekuler, Klinis dan Sosial, Airlangga University Press, Surabaya, pp. 53-57.
Nolan D dan Mallal S. 2004. Complications associated with NRTI therapy:update on clinical features and possible pathogenic mechanisms. Antiviral Therapy 9:849–863
Norton, G, Sweeney, J, Marriott, D, Law, M, Brew, B. Association between HIV distal symmetric polyneuropathy and Mycobacterium avium complex infection. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 61: 606–609
Oshinaike, O., Akinbami, A., Ojo, O., Ogbera, A., Okubadejo, N., Ojini, F., Danesi, M. 2012. Influence of Age and Neurotoxic HAART Use on Frequency of HIV Sensory Neuropathy AIDS Research and Treatment.
Palmisano, L and Vella, S. 2011. A brief history of antiretroviral therapy of HIV infection: success and challenges. Ann Ist Super Sanità Vol. 47, No. 1: 44-48
Pettersen, J.A, Jones, G, Worthington, C, Krentz, H.B, Keppler, O.T, Hoke, A. 2006.
Sensory Neuropathy in human immunodeficiency virus/acquired immunodeficiency syndrome patients: protease inhibitor-mediated neurotoxicity. Ann Neurol 59:816–824.
Reeve, A.K., Krishnan, K.J., Turnbull, D.M. 2008. Age Related Mitochondrial Degenerative Disorders in Humans. Biotechnol. J ; 3:750–756.
Sacktor, N. 2002. The Epidemiology of Human Immunodeficiency Virus-associated Neurological Disease in The Era of highly Active Antiretroviral Therapy. J. Neurovirol ; 8:115–121.
Schifitto, G., McDermott, M.P., McArthur, J.C., Marder, K., Sacktor, N., Epstein, L., Kieburtz, K. 2002. Incidence of and Risk Factors for HIV-associated Distal Sensory Polyneuropathy. Neurology ; 58 : 1764–1768.
Skopelitis, E., Aroni, K., Kontos, A.N., Konstantinou, K., Kokotis, P., Karandreas, N., Kordossis, T. 2006. Distal Sensory Polyneuropathy in HIV-Positive in The HAART Era: an Entity Underestimated by Clinical Examination. Int J STD AIDS ; 17:467-472.
Simpson, D.M. 2002. Selected Peripheral Neuropathies Associated with Human Immunodeficiency Virus Infection and Antiretroviral Therapy. Journal of NeuroVirology; 8 (suppl. 2): 33–41.
Simpson, D.M, Haidich, A.B, Schifitto, G, Yiannoutsos, C.T, Geraci, A.P, McArthur, J.C, Katzenstein, D.A. 2002. Severity of HIV- associated neuropathy is associated with plasma HIV-1 RNA levels. AIDS 16: 407–412.
Smyth, K., Affandi, J.S., McArthur, J.C., Bowtell-Harris, C., Mijch, A.M., Watson, K., Costello, K., Woolley, I.J., Price, P., Wesselingh, S.L., Cherry, C.L. 2007. Prevalence of
and Risk Factors for HIV-associated Neuropathy in Melbourne, Australia 1993–2006. HIV Med ; 8:367–373.
Sugianto, P. 2013. Penyakit Neuropati Akibat Infeksi Virus HIV. Surhajanti, I., Basuki, , M., Islamiyah, W.R. editors. Clinical Practice in Neurology. FK Airlangga
Vargas ME dan Barres BA, 2007. Why Is Wallerian Degeneration in the CNS So Slow? Annu. Rev. Neurosci 30:153–79
Walker UA, Setzer B, Venhoff N. 2002. Increased long-term mitochondrial toxicity in combinations of nucleoside analoguereverse-transcriptase inhibitors. J Acquir Immune Defic Syndr 16:2165-2173
Widyadharma, E., Yudiyanta., 2008. Uji Reliabilitas Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs (LANSS) Scale pada Penderita Diabetes Melitus tipe II.
CPD Neurodiabetes. Yogyakarta.
WHO, UNAIDS, Unicef. 2010. Towards Universal Access: Scaling up Priority HIV/AIDS Interventions in The Health Sector: Progress Report 2010. WHO, Geneva, p 145.
van Griensven, J., Zachariaha, R., Rasschaerta, F., Mugabob, J., Attéa, E.F., Reida, T.
2009. Stavudine- and Nevirapine-Related Drug Toxicity While on Generic Fixed-Dose Antiretroviral Treatment: Incidence, Timing and Risk Factors in A Three-year Cohort in Kigali, Rwanda. Trans R Soc Trop Med Hyg . IN PRESS.
Verma S, Estanilao L, Mintz L, Simpson D. 2004. Controlling neuropathic pain in HIV. Curr HIV/AIDS Rep, 1, 136-41.
Lampiran 1
PENJELASAN DAN FORM PERSETUJUAN PENELITIAN
PENJELASAN DAN FORM PERSETUJUAN PENELITIAN