BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.3 Patogenesis Nyeri neuropatik …
Terdapat dua teori utama nyeri neuropatik. Pertama, teori perifer yaitu menyatakan bahwa nyeri neuropatik yang terkait dengan DSP berasal dari aktivitas spontan serat saraf C (nosiseptik) yang normal setelah serat saraf disebelahnya (serat saraf A) mengalami kerusakan (degenerasi Wallerian) (Baron dkk, 2010). Degenerasi wallerian merupakan degenerasi aksonal yang dimulai dari ujung distal disebabkan oleh beberapa faktor antara lain trauma, toksik dan gangguan mitokondria. Setelah terjadi degenerasi aksonal maka diikuti peningkatan permeabilitas blood-tissue barrier, terjadi robekan pada selaput myelin dan makrofag masuk kedalam axon dan akhirnya memfagosit debris pada akson yang mengalami kerusakan dan 2-3 minggu kemudian akson dapat menghantarkan impuls kembali (Vargas dan Barres, 2007). Makrofag menyebabkan terjadinya kerusakan akson dengan melepaskan sitokin pro-inflamasi (TNF-α) yang menimbulkan hipersensitivitas dan hiperaktivitas dari serat saraf aferen (nosiseptik) yang utuh sehingga menimbulkan rasa nyeri yang berlebihan (hiperalgesia) serta peningkatan aktivasi dari beberapa protein reseptor seperti The Transient Receptor Potential V1 (TRPV1) dan The Transient Receptor Potential M8 (TRPM8) yang berperan dalam rangsang suhu (Kamerman dkk, 2012).
Kedua atau teori sentral yaitu akibat dari kerusakan pada kornu dorsalis menyebabkan terjadinya sprouting dari serat saraf A ke dalam lamina II kornu dorsalis, dimana daerah ini menerima serat saraf tidak bermielin (nosiseptik). Terbentuknya formasi sinaptik baru dan hiperaktivitas stimulus perifer menimbulkan perubahan pada postsinap yang baru seperti
posporilasi N-methyl-D-aspartate (NMDA), amino-hydroxy-methyl-isoxazolepropionate (AMPA) serta peningkatan aktivitas kanal ion natrium menimbulkan hiperstimulus dari lamina II akibatnya peningkatan stimulus nyeri ke sentral. Terjadinya peristiwa dimodulasi oleh beberapa faktor, termasuk induksi growth factors, growth factor receptors dan cytokines (Keswani dkk, 2002; Baron dkk, 2010; Kamerman dkk, 2012)
Gambar 2.2 Patogenesis nyeri neuropatik HIV (Baron dkk, 2010) 2.4 Neurotoksik virus HIV
Karakteristik neuropati-HIV adalah degenerasi aksonal bagian distal dan penurunan densitas serat saraf sepanjang system saraf perifer, yang terjadi adalah kehilangan neuron pada DRG dan dyingback pada bagian perifer dan terminal sentral dari serat saraf tepi (Kamerman dkk, 2012). Walaupun neuropati-HIV tidak tampak secara klinis, pada pemeriksaan post-mortem menjelaskan bahwa terdapat infiltrasi sel imun serta mediator inflamasi pada trunkus saraf tepi dan DRG (Jones dkk., 2005). Kerusakan mungkin disebabkan oleh virus karena efek neurotoksiknya yang terbukti banyak terjadi pada system saraf pusat (Acharjee dkk, 2010). Produk gene virus HIV primer yang digunakan pada penelitian in vivo dan in vitro untuk meneliti patogenesis dari efek neurotoksik virus HIV adalah gp120, suatu protein pembungkus yang memediasi terjadinya ikatan dan transmisi HIV dengan CD4 dan the chemokine co-receptors (Conti dkk, 2004). Gp120 menyebabkan neurotoksik baik secara langsung dengan memediasi aktivasi kemokin reseptor di permukaan
sel saraf, atau secara tidak langsung melalui aktivasi sel-sel Schwann dan makrofag. Gp120 menyebabkan kerusakan saraf tidak langsung melalui sel Schwann. Sel Schwann melalui CX chemokine co-receptors 4 (CXCR4), menyebabkan up-regulation dari Regulated upon Activation Normal T-cell Expressed and Secreted (RANTES). RANTES yang dihasilkan oleh sel Schwann berikatan dengan chemokine co-receptors 5 (CCR5) pada sel saraf dan menyebabkan up-regulation dari tumor necrosis factor-α (TNF-α). Up-regulation TNF-α mengakibatkan apoptosis sel saraf pada neuron sensorik. Degenerasi aksonal juga disebabkan oleh axonal caspase-3-dependent mechanism tapi efek ini tidak jelas apakah disebabkan secara langsung oleh karena mekanisme yang mendasari degenerasi aksonal atau efek tidak langsung akibat apoptosis sel saraf (Keswani dkk., 2002; Kamerman dkk, 2012).
Gambar 2.3 Patogenesis Neurotoksik virus HIV (Kamerman dkk, 2012) 2.5 Antiretroviral Toxic Neuropathy (ATN)
Dengan diperkenalkannya kombinasi terapi antiretroviral pada pertengahan 1990-an, insiden komplikasi neurologis HIV telah menurun secara dramatis. Namun prevalensi neuropati-HIV meningkat satu dekade terakhir. Peningkatan ini bersamaan dengan dikenalkannya secara luas obat golongan dideoxynucleosides untuk kepentingan klinis.
Penggunaan terapi antiretroviral adalah independen dikaitkan dengan peningkatan risiko neuropati (Keswani dkk, 2002). Kejadian neuropati sensorik meningkat pada penggunaan ganda golongan dideoxynucleoside (ddI/d4T) terutama bila dikombinasi dengan hydroxyurea
(Moore dkk, 2000). Penggunaan stavudine (p=0.00) merupakan faktor independen terjadinya neuropatik (Oshinaike dkk, 2012). Lefaucheur dkk. (1997) melaporkan bahwa derajat keparahan DSP dipengaruhi oleh AZT (r: 0.27; P < 0.05). Kombinasi AZT + ddC memiliki korelasi signifikan terhadap terjadinya neuropatik (p<0,0001) (Arenas-Pinto dkk, 2008).
Rejimen yang mengandung AZT, kejadian neuropati sensorik adalah kira-kira 7%, 8%
dengan d4T dan kejadian meningkat 20% dengan ddI+d4T serta 26% dengan ddI+
d4T+hydroxyurea (Belachew dkk, 2010). Tenofovir merupakan NRTI yang memiliki efek samping yang sedikit terutama terhadap kejadian neuropati (Birkus dkk, 2002).
2.5.1 Highly active antiretroviral therapy (HAART)
Terapi kombinasi terhadap HIV dikenal dengan HAART. Prinsip pemilihan HAART di Indonesia adalah penggunaan obat lini pertama yaitu : Lamivudine (3TC), ditambah salah satu obat golongan NRTI, bersama dengan golongan NNRTI telah menyebabkan penurunan angka morbiditas dan mortalitas secara dramatis. (Depkes, 2007)
Terdapat tiga golongan utama dari ARV: (Hoffmann dan Mulcahy, 2007) 1. Fusion and entry inhibitors
2. Penghambat reverse transcriptase enzyme
a. Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTI) b. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTI) 3. Penghambat enzim protease (Protease Inhibitors (PI))
Pertumbuhan virus dihambat saat masuk kedalam sel oleh golongan fusion and entery inhibitors dengan menghambat protein g41. Setelah virus masuk kedalam sel maka golongan NRTI yang akan menghambatnya. Mekanisme kerjanya melalui kompetisi dengan nukleosida alami sehingga menghambat enzym reverse transcriptase yang menyebabkan hambatan pertumbuhan rantai DNA virus dan menghambat polymerase-γ sehingga tidak terbentuk mtDNA diikuti dengan kematian sel neuron. Polymerase-γ
adalah enzim primer yang bertanggungjawab terhadap replikasi mtDNA (Kallianpur dkk, 2010). NRTI adalah analog sintetis dari pyrimidin atau purin, yang memuat basa nitrogen yang dihubungkan dengan cincin deoxyribose yang menggantikan posisi dari grup 3’OH, dimana diperlukan untuk pertumbuhan rantai DNA (gambar 2.4). NRTI diubah secara intraseluler dalam 3 tahap penambahan 3 gugus fosfat yaitu NRTI monophosphate (MP), NRTI diphosphate (DP), NRTI triphosphate (TP) yang dikontrol oleh enzim thymidine kinase (TK) and nucleoside DP kinase (Macchi dan Mastino, 2002).
Gambar 2.4 Struktur NRTI (Macchi dan Mastino, 2002)
Golongan NRTI adalah: Zidovudin (ZDV/AZT), Stavudin (d4T), Lamivudin (3TC), Zalcitabin (ddC), Didanosine (ddI), Abacavir (ABC), Tenofovir. Golongan NNRTI yaitu Evapirenz (EFV) dan Nevirapine (NVP) bekerja tidak menghambat polymerase-γ tetapi mengaktifkan jalur intriksik apoptosis yang mengaktifkan caspase 3 dan 9 serta sitokrom c yang menyebabkan terjadinya apoptosis mtDNA HIV. Mekanisme PIs berikatan secara reversible dengan enzim protease yang mengkatalisis pembentukan protein yang dibutuhkan untuk proses akhir pematangan virus. Akibatnya virus yang terbentuk tidak masuk dan tidak mampu menginfeksi sel lain (gambar 2.5) (Apostolova dkk, 2011).
Gambar 2.5 Mekanisme kerja ARV pada Virus HIV (Apostolova dkk, 2011) Ternyata selain dapat menghambat pertumbuhan virus, beberapa ARV juga berakibat buruk terhadap mitokondria yang sehat (gambar 2.6). Terdapat beberapa efek samping ARV berdasarkan jenis ARV seperti: hiperlaktasemia (d4T > ddI > AZT), lipotropi (d4T > AZT), neuropati (ddC > d4T > ddI), pankreatitis (ddI > d4T), miopati /kardiomiopati (AZT) (Jongwutiwes dkk, 2006). Prevalensi penggunaan HAART gol NRTI group 1 (ddI, d4T, ddC) lebih tinggi pada insiden DSP (15 orang dengan 73% DSP) dibandingkan group 2 (salah satu dari NRTI) 30% dan group 3 (tidak menggunakan HAART) 31 % (Skopelitis dkk, 2006).
Kombinasi AZT + ddC memiliki korelasi signifikan terhadap terjadinya neuropati (p<0,0001) (Arenas-Pinto dkk, 2008).
Gambar 2.6. Mekanisme kerja ARV pada Virus HIV dan mitokondria (Nolan dan Mallan, 2004)
2.5.2 Patogenesis ATN
Suatu hipotesis yang dikenal ―Polymerase-γ hipotesis‖ dengan menyatakan bahwa NRTI menyebabkan toksisitas terhadap mitokondria yang menyebabkan disfungsi mitokondria dengan menghambat Polymerase-γ mtDNA (Apostolova dkk, 2011). Penggunaan obat ARV golongan NRTI seperti ddC, ddI, dan d4T sangat erat kaitannya dengan peningkatan neuropati-HIV (Cherry dkk, 2009; Ellis dkk, 2010). Dari ketiga obat tersebut hanya stavudine yang digunakan secara luas (WHO, 2010). Bukti penelitian proses patologi terjadinya neuropati-HIV menjelaskan bahwa NRTI menyebabkan disfungsi dari mitokondria melalui proses apoptosis (Kamerman dkk, 2012). Terdapat perbedaan yang bermakna mengenai kemampuan potensial dari golongan NRTI menyebabkan hambatan terhadap polymerase-γ mtDNA. Berikut ini adalah urutan dari NRTI memiliki kemampuan menghambat polymerase-γ mtDNA dari yang kuat sampai yang paling lemah : ddC ≥ ddI ≥ d4T > 3TC > TDF > FTC > AZT > ABC (Apostolova dkk, 2011). Hal ini dipengaruhi oleh
efek kerja dari cellular kinase, konsentrasi deoxynucleoside triphosphates (dNTP) intrasel dan rasio antara dideoxynucleoside dan deoxynucleoside (Macchi dan Mastino , 2002)
Secara detail golongan NRTI menyebabkan:
1. Inhibisi polymerase-γ mtDNA yang menyebabkan tidak terbentuk mtDNA.
2. Inhibisi rantai pernapasan sel/ electron transport chain.
3. Inhibisi adenylate kinase 4. Inhibisi ADP/ATP translocator
Semua proses tersebut merusak proses fosforilasi oksidasi yang menyebabkan disfungsi mitokondrial, meningkatkan radikal bebas/reactive oxygen species (ROS) dan stress oksidatif yang akhirnya menyebabkan mitochondrial toxicity sehingga terjadi apoptosis/degenerasi neuron (Lewis dkk, 2006, Hulgan dkk, 2006)
Gambar 2.7 Mekanisme neurotoksik NRTI (Keswani dkk, 2002)
Pada jaringan saraf tepi, mitochondrial toxicity mengaktifkan jalur apoptosis melalui jalur caspase-3. Radikal bebas yang terbentuk memicu Protein kinase-C (PKC) yang selanjutnya memicu gen p53 sehingga terjadi peningkatan ekspresi protein p53 yang merupakan faktor stress-induce transcription yang mencetuskan kegoncangan sel, selain itu juga radikal bebas menyebabkan gangguan homeostasis ion ca (Calcium-activated potassium
(KCa), klorida, dan kalsium). Pelepasan gen p53 dan gangguan homeostasis ion ca menyebabkan terbukanya mitochondrial permeability transition pore (MPTP) yang mengeluarkan sitokrom c dan apoptotic protease activating factor-1 (Apaf-1) kemudian mengaktifkan proses caspase-9, caspase-3 sehingga terjadi kerusakan mtDNA dan berakhir dengan kematian sel melalui proses apoptosis. Proses tersebut menyebabkan terjadinya degenerasi aksonal terutama pada saraf dengan axon yang panjang serta kaliber saraf yang terkecil (Nasronudin, 2007; Kamerman dkk, 2012). Pada DRG, NRTI menyebabkan aktivasi sel Schwann dan infiltrasi makrofag. Aktivasi sel Schwann mengaktifkan kemokin reseptor CXCR4 yang menyebabkan pelepasan kemokin CXCL12 yang menimbulkan rangsangan hipernosiseptik pada DRG. Selain itu juga pada DRG dilepaskan molekul pronosiseptik seperti CCR2 dan TNF-α yang menambah peningkatan rangsang nosiseptik. Pada sel astrosit di kornu dorsalis medula spinalis terjadi pelepasan TNF-α yang menyebabkan hipernosiseptik (Keswani dkk, 2002; Kamerman dkk, 2012).
Gambar 2.8 Patogenesis ATN (Kamerman dkk, 2012)
Perkiraan yang akurat dari timbulnya gejala neuropati perifer yang terkait dengan penggunaan NRTI masih terbatas dan menjadi suatu kontroversi. Pada beberapa percobaan
klinik ditemukan bahwa waktu yang diperlukan untuk terjadinya ATN yang dimulai dari apoptosis sel neuron sampai terjadinya degenerasi akson adalah sekitar 6-12 bulan (Walker dkk, 2002; Coleman, 2005; Kerschensteiner dkk, 2005). Gejala neuropati timbul pada ekstremitas bawah dan simetris serta terjadi dalam hitungan minggu sampai bulan (biasanya setelah minggu ke 4) setelah terjadinya degenerasi aksonal (Keswani dkk, 2002; Verma dkk, 2004). Terdapatnya perbedaan rentang waktu terjadinya gejala tergantung dari jarak antara lesi dengan sel neuron dan diameter aksonnya, semakin jauh dan tebal maka semakin lambat terjadi degenerasi dan timbulnya gejala (Vargas dan Barres, 2007). Menurut beberapa penilitian rata-rata lama penggunaan ARV sampai terjadinya neuropati adalah sekitar 12 bulan. Schifitto dkk (2002) menjelaskan terjadi peningkatan insiden neuropati-HIV sekitar 25% pada satu tahun dan 52% di dua tahun pada pasien yang mendapatkan terapi dideoxynucleoside ganda. Pada studi kohort Lichtenstein dkk. (2005) menjelaskan bahwa obat-obatan tertentu (didanosine, stavudine, nevirapine, dan protease inhibitors tertentu) terkait dengan kejadian DSP di tahun pertama timbul antara 10% - 36 %. Lebih dari 50 % setelah dua tahun penggunaan obat-obatan NRTI (Forna, 2007; Smyth, 2007).
Namun penelitian lain menjelaskan bahwa efek neurotoksik menderita neuropati setelah 6 bulan terapi dengan puncaknya sekitar 3 bulan (Arenas-Pinto dkk, 2008; van Griensven J dkk, 2008). Kontroversi lainnya adalah bahwa durasi terapi ARV tidak merupakan faktor risiko neuropati. Durasi penggunaan ARV > 12 bulan (p= 0.10) tidak berhubungan dengan kejadian neuropati (Oshinaike dkk, 2012). Nakamoto dkk. (2012) menjelaskan bahwa riwayat penggunaan ARV terdahulu maupun sekarang tidak signifikan sebagai faktor risiko neuropati.
BAB III
KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN
3.1 Kerangka Berpikir
(1) (2) (3) (4)
Gambar 3.1 Bagan Kerangka Berpikir
Terapi NRTI ≥ 12 bulan menyebabkan toksisitas mitokondria melalui beberapa proses yaitu (1) Inhibisi polymerase-γ mDNA menyebabkan berkurangnya mtDNA (mtDNA depletion), (2) inhibisi rantai pernapasan sel/ electron transport chain (3) Inhibisi adenylate kinase (4) Inhibisi ADP/ATP translocator. Ketiga mekanisme terakhir menyebabkan berkurangnya ATP dan timbulnya radikal bebas (ROS). mtDNA depletion dan ROS menyebabkan toksisitas mitokondria kemudian mengaktifkan jalur apoptosis melalui aktivasi jalur intriksi (caspase 9) dan ekstrinsik (caspase 8) sebagai inisiator apoptosis yang akhirnya mengaktifkan caspase 3 menyebabkan apoptosis. Apoptosis timbul 1-2 hari setelah toksisitas mitokondria. Apoptosis mitokondria menyebabkan degenerasi akson dalam hitungan bulan.
mtDNA depletion
Defisiensi Vit B1, B6, B12 Degenerasi
aksonal
Makrofag & Sitokin pro-inflamasi (TNF α)
Terjadinya degenerasi aksonal menyebabkan sel schwann mengeluarkan makrofag yang kemudian mengeluarkan sitokin proinflamatorik dan prohipernosiseptik sehingga menimbulkan nyeri. Neuropati juga dipengaruhi oleh efek metabolik seperti alkohol, defisiensi Vit B1, B6, B12, dan DM.
3.2 Kerangka Konsep
Gambar 3.2. Konsep Penelitian
Keterangan:
= dikendalikan pada tahap analisis data
= dikendalikan pada tahap rancangan penelitian
Berdasarkan rumusan masalah dan kajian pustaka, maka disusunlah konsep penelitian sebagai berikut:
1. Gangguan nyeri neuropatik dapat terjadi pada penderita HIV. Perlu diketahui faktor-faktor yang mempengaruhi gangguan nyeri neuropatik pada penderita HIV. Lama terapi ARV merupakan salah satu faktor risiko gangguan nyeri neuropatik pada penderita HIV.
2. Beberapa faktor lainnya juga berperan dalam proses terjadinya gangguan nyeri neuropatik pada penderita HIV, antara lain usia, jenis kelamin, CD4 nadir, dan
stadium klinis selanjutnya dikendalikan pada tahap analisis data. Faktor risiko lainnya yaitu: hiperkolesterol, hipertensi, diabetes mellitus, penyakit jantung, merokok, neuropati sensorimotor herediter, neuropati jebakan, penggunaan alkohol, dan uremia dikendalikan pada tahap rancangan penelitian.
3.3 Hipotesis Penelitian
Berdasarkan tinjauan pustaka yang telah diuraikan di atas, maka disusun hipotesis penelitian sebagai berikut:
Terapi ARV gol NRTI ≥ 12 bulan sebagai faktor risiko nyeri neuropatik pada penderita HIV di RSUP Sanglah.
.
BAB IV
METODELOGI PENELITIAN 4.1 Rancangan Penelitian
Penelitian ini menggunakan rancangan penelitian kasus kontrol untuk mengetahui lama terapi ARV sebagai faktor risiko nyeri neuropatik pada penderita HIV.
Gambar 4.1. Skema Rancangan Penelitian Kasus-Kontrol 4.2 Tempat dan Waktu Penelitian
Penelitian dilakukan di poliklinik VCT dan Ruang Nusa Indah RSUP Sanglah. Waktu penelitian dimulai dari bulan Desember 2013 sampai dengan Februari 2014.
4.3 Ruang Lingkup Penelitian
Penelitian ini termasuk ruang lingkup faktor risiko.
4.4 Populasi dan Sampel Penelitian 4.4.1 Populasi target
Populasi target penelitian ini adalah seluruh penderita HIV.
HIV (+) Nyeri Neuropatik (+)
Nyeri Neuropatik (-) ARV < 12 bulan
ARV ≥ 12 bulan
ARV ≥ 12 bulan
ARV < 12 bulan
4.4.2 Populasi terjangkau
Populasi terjangkau penelitian ini adalah penderita HIV positif yang menjalani terapi di poliklinik VCT dan Ruang Nusa Indah RSUP Sanglah Denpasar periode Desember 2013-Februari 2014.
4.4.3 Kriteria sampel
Semua penderita HIV positif yang menjalani terapi di poliklinik VCT RSUP dan Ruang Nusa Indah RSUP Sanglah Denpasar dan memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.
4.4.3.1 Kriteria kasus
1. Penderita HIV positif dengan gangguan nyeri neuropatik.
2. Penderita berusia 18-50 tahun.
3. Penderita sedang dalam terapi ARV yang teratur
4. Penderita kooperatif dan bersedia diikutsertakan dalam penelitian dengan menandatangani surat persetujuan (informed consent).
4.4.3.2 Kriteria kontrol
1. Penderita HIV positif tanpa gangguan nyeri neuropatik.
2. Penderita berusia 18-50 tahun.
3. Penderita sedang dalam terapi ARV yang teratur
4. Penderita kooperatif dan bersedia diikutsertakan dalam penelitian ini dengan menandatangani surat persetujuan (informed consent).
4.4.3.3 Kriteria eksklusi kasus dan kontrol Kriteria eksklusi penelitian ini adalah:
1. Jumlah CD4 nadir ≤ 100 sel/µl.
2. Penderita dengan riwayat gangguan penyakit seperti : neuropati sensorimotor herediter, neuropati jebakan.
3. Memiliki faktor risiko gangguan nyeri neuropati seperti: diabetes mellitus, hiperkolesterol, hipertensi, merokok, penggunaan alkohol, uremia.
4. Tidak mampu melakukan fungsi sehari-hari secara independen.
4.4.4 Besar sampel
Besar sampel (n) ditetapkan berdasarkan rumus (Dahlan, 2009) : n1 = n2= (Zα2PQ + ZP1Q1 +P2Q2)²
(P1-P2)²
α : kesalahan tipe I, ditetapkan 5% sehingga Zα = 1,96
: kesalahan tipe II, ditetapkan 80% sehingga Z = 0,842 P : proporsi total = ½ (P1+P2)
P2 : proporsi pada kelompok yang sudah diketahui nilainya
P1 : proporsi pada kelompok yang nilainya merupakan judgement peneliti Q1 : 1- P1 Q2 : 1- P2
Proporsi nyeri neuropatik pada penderita HIV dengan penggunaan ARV adalah 0,3 (Arenas-Pinto dkk, 2008). Besar sampel berdasarkan rumus diatas didapatkan n1 = n2 = 33.
Jadi jumlah sampel masing-masing kelompok yaitu kelompok kasus dan kelompok kontrol adalah orang sehingga sampel keseluruhan berjumlah 66 orang.
4.4.5 Teknik pengambilan sampel
Teknik pengambilan sampel dilakukan dengan metode sampling non random jenis consecutive yaitu semua subyek yang datang dan memenuhi kriteria eligibilitas dimasukkan ke dalam penelitian sampai jumlah sampel yang diperlukan terpenuhi.
4.5 Variabel Penelitian
Variabel tergantung adalah gangguan nyeri neuropatik.
Variabel bebas adalah penggunaan ARV (bulan).
Variabel pengganggu adalah usia, jenis kelamin, stadium HIV dan CD4 nadir.
4.6 Definisi operasional variabel
1. HIV (+) adalah penderita dengan gejala klinis infeksi HIV dan hasil pemeriksaan serologis HIV menunjukkan hasil positif. Pemeriksaan HIV dilakukan dengan rapid test dan penderita dinyatakan HIV (+) bila didapatkan hasil reaktif pada pemeriksaan rapid test tersebut (Depkes, 2009).
2. Nyeri neuropatik adalah nyeri yang ditimbulkan atau disebabkan oleh lesi atau gangguan primer pada sistem somatosensoris (Jensen dkk, 2011; Kelompok Studi Nyeri, 2011).
3. Angka CD4 adalah jumlah sel CD4 dalam tiap mikroliter serum darah penderita HIV (Depkes, 2009).
Angka CD4 nadir adalah angka CD4 terendah yang pernah dicapai oleh penderita HIV.
Angka CD4 nadir dibagi menjadi 2 kelompok yaitu 100 sel/µl -200 sel/µl dan > 200 sel/µl (Nakamoto dkk, 2012). Angka CD4 nadir rendah bila pada pemeriksaan angka CD4 didapatkan angka CD4 nadir 100 sel/µl -200 sel/µl dan angka CD4 nadir tinggi bila pada pemeriksaan angka CD4 didapatkan angka CD4 nadir > 200 sel/µl.
4. Umur ditentukan berdasarkan tanggal lahir yang tertera pada KTP, dibagi dalam 2 kelompok yaitu < 30 tahun dan ≥ 30 tahun.
5. Stadium klinis HIV ditentukan berdasarkan stadium yang ditetapkan oleh WHO, yaitu (1) stadium 1, (2) stadium 2, (3) stadium 3, dan (4) stadium 4 dan dibedakan menggunakan skala nominal (dikotom) yaitu stadium rendah (stadium 1 dan 2) dan stadium tinggi (stadium 3 dan 4) (van Griensven dkk, 2009)
6. ARV adalah golongan NRTI (AZT dan D4T) (Depkes, 2007) ditentukan berdasarkan catatan medis.
7. Lama terapi ARV adalah waktu sejak penderita mulai meminum obat ARV, dibedakan menggunakan skala nominal yaitu < 12 bulan dan ≥ 12 bulan (Forna, 2007).
8. Penyakit seperti hiperkolesterol, hipertensi, diabetes mellitus, penyakit jantung, merokok 25 batang/hari selama 18 tahun (Kaye dkk, 2012), neuropati sensorimotor herediter, neuropati jebakan, penggunaan alkohol 100 gr/hari selama 10 tahun (Koike dkk, 2003), uremia ditentukan berdasarkan anamnesis, heteroanamnesis dan catatan medis.
9. Skala nyeri LANSS (LEEDS ASSESSMENT OF NEUROPATHIC SYMPTOMS AND SIGNS) adalah merupakan suatu alat yang digunakan untuk menilai ada/tidaknya nyeri neuropatik pada penderita. Terdiri dari 5 item deskripsi sensoris dan 2 item pemeriksaan disfungsi sensoris. Skor 12 atau lebih diklasifikasikan sebagai nyeri neuropatik dan skor dibawah 12 diklasifikasikan sebagai nyeri nosiseptik . (Lavin dkk, 2003)
4.7 Alat Pengumpul Data
Alat pengumpul data berupa formulir pengumpulan data yang memuat tentang karakteristik sampel, pemeriksaan laboratorium dan pemeriksaan gangguan nyeri neuropatik berupa skala nyeri LANSS.
a) Karakteristik penderita ditelusuri dari catatan medik.
b) Pemeriksaan laboratorium yaitu pemeriksaan angka CD4 dilakukan dengan pemeriksaan darah tepi menggunakan reagen BD FACS count reagen kit dengan alat BD FACS count. Angka CD4 normal antara 410-1590 sel/µl.
c) Pemeriksaan gangguan nyeri neuropatik dengan tes:
Skala Nyeri LANSS. Terdiri dari 5 item deskripsi sensoris dan 2 item pemeriksaan disfungsi sensoris. Uji reliabilitas dilakukan oleh Widyadharma dkk, (2008) untuk mengetahui nyeri neuropatik pada pasien diabetes. Skala nyeri LANSS dalam bahasa Indonesia dapat digunakan sebagai instrumen pemeriksaan yang reliabel/dapat dipercaya dengan kappa coefficient agreement adalah 0.76 (Widyadharma dkk, 2008).
Dibedakan menggunakan skala nominal (dikotomi) : ya / tidak.
4.8 Prosedur Penelitian
Penderita HIV yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi, selanjutnya bersedia menjadi responden dengan menandatangani informed consent, maka dilakukan wawancara terstruktur dengan kuesioner. Data yang diperoleh ditabulasi dan diolah untuk mendapatkan hasil penelitian.
Gambar 4.2 Bagan Alur Penelitian Populasi target: penderita HIV
Populasi terjangkau: penderita HIV di poliklinik VCT dan Ruang Nusa Indah RSUP Sanglah
Kriteria inklusi dan eksklusi
Skala Nyeri LANSS
Nyeri Neuropatik (+) Nyeri Neuropatik (-)
ARV < 12 bulan ARV ≥ 12 bulan ARV < 12 bulan ARV ≥ 12 bulan
Analisis Data
Laporan Hasil
4.9 Pengolahan dan Analisis Data
Analisis dan penyajian data yang digunakan adalah sebagai berikut:
1. Analisis deskriptif untuk mengetahui frekwensi dan persentase karakteristik pada kelompok kasus dan kontrol.
2. Analisis bivariat untuk uji hipotesis variabel bebas dan variabel tergantung berskala nominal dengan metode Chi-Square. Tingkat hubungan antar variabel dinilai dengan Odds Ratio dan tingkat kemaknaan dengan α = 5%.
Seluruh data dianalisis dengan program SPSS 16.0 for windows.
BAB V
HASIL PENELITIAN
5.1 Uji Normalitas
Dilakukan uji normalitas kolmogorov-smirnov pada sampel dan didapatkan hasil bahwa karakteristik yang berdistribusi normal adalah umur (p=0,2) dan yang tidak berdistribusi normal adalah lama terapi ARV (p=0,003) dan CD4 (p=0,009) (tabel 5.1). Hal ini disebabkan karena subyek sampel adalah variabel kategorik dan tidak berpasangan sehingga walaupun distribusi sampel tidak normal, uji hipotesis yang digunakan adalah Chi-square (uji komparatif 2 kelompok tidak berpasangan dengan variabel kategorik) (Dahlan, 2009).
Tabel 5.1 Uji Normalitas
Karakteristik Kolmogorov-Smirnova
Statistic df Sig.
umur .082 66 .200*
Lama pengobatan HIV .138 66 .003
Angka CD 4 Nadir .129 66 .009
Skala nyeri LANSS .281 66 .000
5.2 Karakteristik Demografi
Penelitian ini dilakukan terhadap 66 orang penderita HIV yang menjalani rawat jalan di poliklinik VCT RSUP Sanglah Denpasar dari bulan Desember 2013 sampai dengan Februari 2014. Subyek yang mengalami nyeri neuropatik dikelompokkan sebagai kasus dan
subyek tanpa nyeri neuropatik sebagai kontrol masing-masing sebanyak 33 orang.
Karakteristik demografi subyek penelitian disajikan pada tabel 5.2
Pada kelompok umur, prosentase subyek penelitian kelompok kasus yang memiliki umur < 30 tahun adalah 27,8% sedangkan umur ≥ 30 tahun lebih banyak yaitu 72,2% . Pada kelompok kontrol prosentase subyek penelitian yang memiliki umur < 30 tahun adalah 33,3% dan umur ≥ 30 tahun lebih banyak yaitu 66,7%. Subyek penelitian pada kelompok kasus lebih banyak berjenis kelamin perempuan yaitu 17 orang (51,5%) dan jumlah yang sama didapatkan pada kelompok kontrol.
Sebagian besar subyek penelitian berstatus menikah yaitu pada kelompok kasus 75,8% dan pada kelompok kontrol 87,9%. Seluruh subyek menjalani pendidikan formal mulai dari tingkat SD sampai perguruan tinggi dengan prosentase paling banyak berpendidikan SMA yaitu 57,6% pada kelompok kasus dan 60,6% kelompok kontrol. Latar belakang pekerjaan yang dimilki subyek penelitian beranekaragam mulai dari PNS sampai ibu rumah tangga dimana prosentase yang terbanyak untuk kelompok kasus adalah wirasasta (39,4%) sedangkan pada kelompok kontrol adalah swasta (39,4%). Faktor risiko penularan paling banyak adalah mereka yang memiliki pasangan heteroseksual yaitu 48,5% kelompok kasus dan 48,5% kelompok kontrol. Sebagian besar subyek penelitian pada kelompok kasus ditemukan pada stadium HIV tinggi (stadium III dan IV) yaitu 87,9% sedangkan pada kelompok kontrol ditemukan pada stadium HIV rendah (stadium I dan II) yaitu 63,6%.
Tabel 5.2
Karakteristik Demografi Subyek Penelitian
Karakteristik Kasus (n=33) Kontrol (n=33) p
Umur (tahun)
Lama menderita HIV didapatkan perbedaan prosentase jumlah subyek penelitian dimana pada kelompok kasus lebih banyak yang menderita HIV > 1 tahun (81,8%) sedangkan pada kelompok kontrol l lebih banyak yang menderita HIV < 1 tahun (66,7%).
Pada kelompok kasus yang mendapatkan therapi < 12 bulan sebanyak 6 orang (19,2%) dan ≥