4. HASIL DAN PEMBAHASAN
4.6 Hubungan antara Umur, Riwayat Terapi, Riwayat Dosis
Analisis hubungan Ki kuadrat menunjukkan retensi tidak berhubungan secara bermakna dengan usia, riwayat terapi, riwayat dosis terlewat, interaksi obat (P =0,753; 0,752; 0,845; 0,052).
Tabel. 4.6 Tabulasi silang hubungan umur, riwayat terapi, riwayat dosis terlewat dan interaksi obat dengan retensi
Retensi Signifikansi Deskripsi < 365 ≥ 365 Usia < 25 28(50,9) 27(49,1) Usia 25-34 84(53,2) 74(46,8) Usia ≥ 35 11(61,1) 7(38,9) P = 0,753
Tanpa riwayat terapi 33(55) 27(45)
Dengan riwayat terapi 90(52,6) 81(47,4) P = 0,766
Tanpa Riwayat dosis terlewat 5(45,5) 6(54,5) Riwayat dosis terlewat 1-2 hari 77(54,2) 65(45,8) Riwayat dosis terlewat 3-4 hari 41(52,6) 37(47,4)
P = 0,845
Tanpa interaksi obat 100(56,8) 76(43,2)
Ada interaksi obat 23(41,8) 32(58,2) P = 0.052
4.6.1 Hubungan usia dan retensi
Hasil analisis hubungan antara usia dan retensi menujukkan hubungan negatif dan tidak ada bermakna. Pada penelitian ini ditemukan proporsi pasien terbesar yang berada dalam terapi > 1 tahun adalahpasien yang lebih muda (< 25 tahun ; 49,1%). Hasil penelitian ini sejalan dengan temuan Miguel del Rio (1997) dan temuan TOPS yang menyatakan akumulasi penggunaan NAPZA oleh pasien terkait mempengaruhi kemungkinan
keberhasilan terapi obat. Miguel del Rio (1997) menyatakan penggunaan heroin dalam jangka panjang yang disertai dengan kegiatan prekontemplasi berkelanjutan lebih berhubungan dengan penghentian penggunaan obat dibandingkan penggunaan jangka pendek. Saxon et al. (1996) menemukan pada orang yang lebih tua terdapat kemungkinan peningkatan ketidak puasan terhadap gaya hidup ketergantungan obat sejalan dengan meningkatnya usia.
4.6.2 Hubungan riwayat terapi dan retensi
Sejumlah 60 pasien (74%) merupakan pasien yang telah menjalani terapi ketergantungan opioid sebelumnya sedangkan 11 (74%) belum mendapat riwayat terapi ketergantungan opioid . Rincian data riwayat terapi terdapat pada tabel 4.7.
Tabel 4.7 Karakteristik terapi
Karakteristik Jumlah (persen)
Riwayat Terapi
Tidak ada Riwayat Terapi Ada Riwayat Terapi
60(26,0) 171(74,0) Riwayat dosis terlewat
Tanpa dosis terlewat
Dosis terlewat 1-2 hari berturut-turut Dosis terlewat 3-4 hari berturut-turut
11(4,8) 142(61,5) 78(33,3) Lamanya penggunaan opiat
< 5 tahun 5- 10 tahun > 10 tahun 40(17,3) 131(56,7) 60(26,0)
Analisis hubungan riwayat terapi dan retensi terdapat hubungan yang postitif tetapi tidak terlihat kemaknaannya. Sebesar 47,4% pasien dengan riwayat terapi berada dalam tetapi > 1 tahun, nilai ini lebih besar dibandingkan pasien tanpa riwayat terapi (45%). Dilihat dari karakteristika usia, proporsi pasien tanpa riwayat terapi yang berusia < 25 tahun (20%) relatif sama dengan pasien yang memiliki riwayat terapi (25%). Hal ini sejalan dengan temuan Cacciola et al (2005), bahwa terdapat lebih besar proporsi outcome yang baik (tetapi tidak bermakna) pada pasien yang
memiliki riwayat terapi dibandingkan pasien yang tidak memiliki riwayat terapi sebelumnya. Menurut mereka, pasien yang belum memiliki riwayat terapi memiliki risiko kegagalan outcome terapi lebih besar dibandingkan pasien yang memiliki riwayat terapi. Hal ini terkait dengan karakteristik pasien yang baru mengalami terapi ketergantungan adalah pasien dengan usia lebih muda, kemungkinan tinggal dekat dengan lingkungan pengguna NAPZA dan menganggap penggunaan NAPZA bukanlah hal yang serius. E. Liu et al (2009) menemukan hal yang berbeda, menurut mereka pasien yang tidak memiliki riwayat terapi prediktor retensi. Pasien tanpa riwayat terapi kemungkinan memiliki keinginan yang lebih besar dan kepercayaan yang lebih tinggi terhadap efektifitas terapi rumatan metadon, berbeda dengan pasien yang memiliki riwayat terapi yang merupakan pasien yang telah mengalami kegagalan untuk mencoba berhenti menggunakan opioid.
4.6.3 Hubungan dosis terlewat dan retensi
Sebesar 142 pasien (61%) mengalami dosis terlewat satu hingga dua hari berturut-turut, hanya 11 orang (4,8%) yang tidak pernah mengalami dosis terlewat, sedangkan pasien yang mengalami dosis terlewat 3 hingga 4 hari sebesar 78 orang (33,3%). Data rinci mengenai riwayat dosis terlewat terdapat pada tabel 4.7.
Terdapat berbagai alasan pasien yang mengalami dosis terlewat dan hal tersebut tidak ditelaah dalam penelitian ini. Dengan mendalami alas an pasien mengalami dosis terlewat maka pemahaman terhadap pengaruh dosis terlewat terhadap retensi akan lebih utuh. Selain itu, factor motivasi juga perlu dipertimbangkan, pasien yang mengalami dosis terlewat tetapi dengan motivasi tinggi untuk tetap bertahan didalam terapi tentu berbeda dengan pasien yang mengalami dosis terlewat tetapi kurnag memiliki motivasi didalam terapi.
Hubungan antara dosis terlewat dengan retensi tidak menunjukkan hubungan bermakna. Pasien yang mengalami dosis terlewat 1-2 hari cenderung lebih banyak berada dalam terapi 1 tahun atau lebih (54,5%)
dibandingkan yang mengalami dosis terlewat 3-4 hari berturut–turut (47,4%). Pasien dengan dosis terlewat 3 hari atau lebih akan mendapatkan dosis metadon separuh dari dosis sebelum terjadi dosis terlewat, secara bertahap dosis dinaikkan hingga mencapai dosis optimal.
Pasien yang mengalami dosis terlewat lebih dari 3-4 hari tetapi bertahan didalam terapi dimungkinkan karena proses penaikan dosis terjadi memadai sehingga dosis optimal dengan waktu yang realtif cepat dicapai sehingga tidak menmbulkan putus zat yang terkait dengan relaps penggunan heroin. Selain itu, alasan dosis terlewat juga serta motivasi pasien didalam mempertahankan terapi perlu dieksplorasi lebih lanjut.
4.6.4 Hubungan interaksi obat dengan retensi
Pengamatan interaksi obat yang digunakan secara bersamaan menemukan siprofloksasin (13), alprazolam (11) alkohol (10) dan tramadol (7) paling banyak ditemukan digunakan bersamaan dan berinteraksi dengan metadon. Rincian obat yang berinteraksi dengan metadon terdapat pada Lampiran 6.
Hasil analisis hubungan antara interaksi obat dengan retensi tidak memberikan hasil yang bermakna. Pasien yang tidak mengalami interaksi obat cenderung lebih sedikit (43,2%) yang berada pada terapi 1 tahun atau lebih dibandingkan pasien yang mengalami interaksi obat (58,2%). Kemaknaan klinik interaksi obat pada metadon dapat berupa peningkatan atau penurunan efek metadon yang tidak diharapkan pada pasien rumatan metadon. Laju kegagalan baik mortalitas maupun morbiditas program rumatan metadon akibat interaksi obat, belum diketahui (Day. R., 1999).
Ditemukan 13 pasien yang mendapatkan siprofloksasin bersamaan dengan metadon. Interaksi keduanya terjadi melalui penghambatan aktifitas CYP1A2 dan CYP3A4 oleh siprofloksasin. Akibat penghambatan metabolisme metadon dapat terjadi bingung dan sedasi (Baxter, 2008). Perhatian perlu diberikan pada pasien yang menggunakan siprofloksasin dan metadon bersamaan, khususnya jika terdapat faktor lain seperti merokok atau penggunaan obat yang merupakan inhibitor enzim. Waspadai perlunya
perubahan dosis metadon. Pada penelitian ini, tidak terlihat adanya efek sedasi pada pasien akibat penggunaan siprofloksasin dan metadon.
Penggunaan alprazolam (golongan benzodiazepin) bersamaan dengan metadon ditemukan pada 11 pasien, estazolam (4 pasien) dan bromazepam (1 orang). Penggunaan bersamaan benzodiazepin dosis rendah hingga sedang masih dimungkinkan tetapi perlu diwaspasai peningkatan rasa kantuk dan berkurangnya kinerja psikomotor . Penggunaan bersamaan benzodiazepin dosis tinggi merupakan faktor risiko terhadap kematian mendadak pada pasien yang mendapatkan terapi metadon (Baxter, K., 2008). Tercatat seorang pasien yang menerima metadon dosis 50 mg di PTRM lalu membeli metadon 50 mg secara illegal dan mengkonsumsi alprazolam 2 tablet, pasien ditemukan tidak sadarkan diri. Pengunaan bersamaan benzodiazepin dan metadon dapat meningkatkan efek sedasi dan depresi pernafasan dan kemungkinan meningkatkan efek opioid (Baxter K., 2008).
Ditemukan 9 pasien yang mengkonsumsi alkohol, hal ini diperkuat dengan data riwayat penggunaan alkohol pasien relatif besar yaitu 46%. Metadon dan alkohol merupakan depresan Sususan Syaraf Pusat, dan kemungkinan terjadi peningkatan supresi pada pusat pengendalian pernafasan. Alkohol memiliki “dual“ efek, pada penggunaan akut akan meningkatkan efek metadon akibat penghambatan metabolisme obat, sedangkan pada penggunaan kronik dapat mengurangi AUC (Area Under Curve) dan waktu paruh metadon karena menginduksi sitokrom P450 (Baxter,K., 2008). Kefatalan terkait peningkatan sedasi menekankan pentingnya peringatan kepada pasien mengenai bahaya akibat penggunaan secara bersamaan alkohol dan metadon. Pada penelitian ini, ditemukan pasien yang mengeluh tidak enak badan, tidur terbangunm dan mengaku sering menggunakan alkohol, kemungkinan alkohol yang digunakan secara kronik mengurangi AUC metadon dan menginduksi metabolism metadon sehingga kadarnya didalam tubuh menurun, sehingga terjadi reaksi putus zat.
Ditemukan 4 pasien yang mendapatkan flukonazol dan 2 pasien mendapat ketokonazol (golongan azol) yang diketahui berinteraksi dengan metadon yang dimediasi penghambatan aktifitas sitokrom P450 isoenzim
CYP3A4, sehingga bersihan metadon berkurang (Baxter, K.,2008). Direkomendasikan untuk pemantauan ketat terhadap peningkatan efek metadon. Tidak ditemukan efek sedasi akibat penggunaan flukonazol dan ketokonazol pasien yang menggunakan metadon.
Ditemukan seorang pasien yang menggunakan metadon bersamaan dengan simetidin dan enam orang yang menggunakan bersamaan dengan ranitidin. Simetidin dan ranitidin menghambat aktifitas enzim hati yang terkait dengan N demetilasi metadon, mengurangi metabolisme metadon, sehingga terakumulasi, akibatnya dapat terjadi efek depresan pernafasan yang berlebihan, selain itu dilaporkan terjadi penurunan fungsi liver terutama pada pasien berusia lanjut. (Baxter, K., 2008). Tidak ditemukan efek depresan pernafasan yang fatal akibat penggunaan ranitidin atau simetidin dan metadon.
Ditemukan seorang pasien yang mendapatkan eritromisin bersamaan dengan metadon. Interaksi antara kedua obat tersebut terjadi melalui penghambatan sitokrom P450 isoenzim CYP3A4 (Baxter, K., 2008). Ditemukan pasien yang mendapatkan eritromisin namun tidak terdapat keluhan hingga 15 hari. .
Terdapat 1 pasien yang menggunakan rifampisin bersamaan dengan metadon, diketahui bahwa rifampisin merupakan inducer poten sehingga meningkatkan aktifitas enzim sehingga terjadi penurunan kadar metadon dalam tubuh (Baxter, 2008). Penggunaan bersamaan tidak disarankan, akan tetapi efeknya dipantau dan diberikan penigkatan dosis yang memadai (sebesar dua hingga tiga kali lipat) jika diperlukan. Pada penelitian ini, tidak terlihat adanya penyesuaian dosis pada pasien yang menerima rifampisin dan tidak terjadi keluhan putus obat.
Penelitian ini tidak menemukan efek klinik akibat interaksi obat dengan metadon karena tidak terdapat catatan tersebut pada rekam medik. Setidaknya terdapat informasi interaksi obat yang terjadi berdasarkan literatur serta jenis dan frekuensi penggunaan obat yang berinteraksi dengan metadon. Kemungkinan terjadi interaksi yang bermakna secara klinik pada penggunaan metadon dengan obat lain merupakan suatu hal yang substansial.
Walaupun sebagian besar interaksi farmakokinetika tidak mengancam jiwa, tetap saja memberikan konsekuensi yang penting, yaitu timbulnya gejala putus obat, terjadi relaps (kembali menggunakan heroin) dan meninggalkan terapi rumatan metadon (Ferrari et al 2004).
4.7 Hubungan Antara Dosis dengan Retensi Pada Pasien yang Mengalami Multiepisode
Pasien yang mengalami episode kedua sebesar 43 orang, 34 orang mengalami retensi selama 1 tahun atau lebih pada episode pertama (tingkat retensi 79,1%) sedangkan pada episode kedua 14 orang pasien mengalami perawatan lebih dari 1 tahun (32,6%). Sebesar 19 orang (44,2 %) mendapatkan dosis akhir episode perawatan I ≥ 60 mg, sedangkan 16 orang (37,2%) mendapatkan dosis 30-59 mg. Mayoritas pasien ( 37 orang) yang mengalami episode kedua berhenti dari terapi episode pertama tanpa alasan (86%).
Analisis uji tabulasi silang antara berbagai pengukuran dosis dengan retensi pada pasien yang mengalami multi episode (2 episode) pada episode pertama tidak menunjukkan hubungan bermakna pada episode pertama maupun episode kedua.
Pada penelitian ini, pasien yang memasuki terapi berulang (multiepisode) hingga fase rumatan dalam jumlah yang memadai untuk dianalisis adalah hingga episode perawatan kedua, sedangkan pasien yang memasuki terapi hingga episode ketiga jumlahnya tidak memadai untuk diolah secara statistika. Prosentase pasien yang mengalami retensi 1 tahun atau lebih pada episode pertama lebih besar (79,1%) dibandingkan dengan episode kedua (32,5%). Temuan ini sejalan dengan C.J. Strike et al (2005) yang menyatakan episode perawatan berulang kemungkinan tidak menyebabkan peningkatan outcome, data yang ada menunjukkan episode perawatan berulang memiliki durasi terapi yang lebih rendah dibandingkan episode awal. Karena itu, usaha untuk mempertahankan pasien tetap dalam terapi pada episode pertama diperlukan agar pasien mendapatkan manfaat besar dari terapi rumatan metadon.
Rincian hasil tabulasi silang terdapat pada tabel 4.8.
Tabel. 4.8 Tabulasi silang hubungan dosis awal, dosis 2 minggu, dosis rumatan terkecil, dosis rumatan terbesar dan dosis rumatan rata-rata
dengan retensi Retensi Signifikansi Deskripsi episode 1 < 365 ≥365 Dosis awal < 30 mg 7(26,9) 19(73) Dosis awal > 30 mg 211,76) 15(88,23) P = 0.281 Dosis 2 minggu < 40 mg 2(25) 6(75) Dosis 2 minggu 41 – 59 mg 620,68) 23(79,3) Dosis 2 minggu > 60 mg 1(16,67) (583,3) P = 0.446
Dosis rumatan terkecil < 60 mg 4(17,39) 19(82,60)
Dosis rumatan terbesar > 60 mg 5(25) 15(75) P = 0.711 Dosis rumatan terbesar > 60 mg 1(9) 10(91)
Dosis rumatan terbesar > 60 mg 8(25) 24(75) P =0.407 Dosis rumatan rata-rata < 60 mg 2 14
Dosis rumatan rata-rata > 60 mg 7 20 P = 0.260
Retensi Signifikansi Deskripsi episode 2 < 365 ≥365 Dosis awal < 30 mg 11(78,57) 3(21,42) Dosis awal > 30 mg 18(62,06) 11(37,93) P = 0.324 Dosis 2 minggu < 40 mg 0 0 Dosis 2 minggu 41 – 59 mg 27(67,5) 13(32,5) Dosis 2 minggu > 60 mg 2(66,67) 1(33,33) P = 1,000
Dosis rumatan terkecil < 60 mg 21(70) 9(30)
Dosis rumatan terbesar > 60 mg 8(61,53) 5(38,46) P = 0.726 Dosis rumatan terbesar > 60 mg 10(76,92) 3(23,07)
Dosis rumatan terbesar > 60 mg 19(63,33) 11(36,67) P = 0.491 Dosis rumatan rata-rata < 60 mg 17(68) 8(32)
Hendaknya pasien didukung untuk terus berada dalam terapi dan tidak keluar dari terapi hingga rehabilitasi sosial telah tercapai dengan memuaskan dan pasien tidak lagi menggunakan heroin selama paling kurang 1 tahun. Dan, jika pasien keluar dari terapi dan mengalami relaps, sebaiknya mereka diterima untuk segera mungkin kembali mengikuti terapi rumatan metadon dan memasuki fase induksi kembali dengan dukungan penuh staf terapi.
Sebaliknya B. Nosyk et al (2009) menemukan pasien yang mengalami terapi multiepisode cenderung untuk bertahan pada terapi dalam jangka waktu yang lebih lama dibandingkan periode sebelumnya. Dengan demikian perlu diberikan dukungan terhadap pasien drop out yang bermaksud kembali mengikuti terapi untuk mendapatkan outcome yang lebih baik dari terapi sebelumnya.