BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA
2.4 Gastropati Obat Anti Inflamasi Non Steroid
2.4.4 Hubungan COX-2 dengan terjadinya gastropati
Enzim COX-2 berhubungan dengan terjadinya efek samping pada saluran cerna. Hipotesis menunjukkan bahwa penghambatan selektif COX-2 akan menghematkan pengeluaran COX-1 yang memediasi PG, dan hanya menghambat COX-2 yang memediasi PG yang terlibat dalam proses inflamasi. Bagaimanapun, COX-2 terlibat dalam pertahanan dan perbaikan
mukosa, dan hal ini menunjukkan bahwa kedua isoform COX bertanggung jawab untuk proses fisiologis dari kerusakan jaringan. Penelitian yang dilakukan pada hewan, dimana dilakukan inhibisi COX-1 secara selektif, tidak terlihat proses inhibisi itu menghasilkan kerusakan lambung yang signifikan. Dalam penelitian lain dikatakan, inhibisi selektif COX-2 menghasilkan komplikasi saluran cerna yang lebih bahaya dibandingkan penggunaan OAINS yang non selektif (Schellack, 2012).
2.4.5 Gejala Klinis Gastropati OAINS
Gejala klinis yang sering dikeluhkan oleh pasien gastropati OAINS adalah sindroma dispepsia, perasaan tidak nyaman di daerah epigastrium, disertai kembung dan mual. (Manan, Priosoeryanto, Daldiyono, Estuningsih, & Rahminiwati, 2008). Gastropati OAINS mengacu kepada spektrum yang bervariasi dari dispepsia ringan, dan ketidaknyamanan perut sampai kepada perforasi yang lebih serius, erosi, ulserasi dan perdarahan (Roth, 2012). Manifestasi klinis dari penggunaan OAINS dapat bergantung pada keparahannya. Penggunaan OAINS dapat menyebabkan beberapa keadaan serius, dan kompilkasi yang mengancam jiwa (Schellack, 2012). 2.4.6 Diagnosis dan insidensi Gastropati OAINS
Gastropati, biasanya terjadi pada region prepilorik, merupakan suatu komplikasi umum penggunaan jangka panjang dari OAINS. Walaupun secara superfisial gastropati OAINS dapat memberikan tanda dan gejala dengan kelainan saluran cerna lainnya, seperti penyakit ulserasi peptikum, gastropati OAINS berbeda dari penyakit klasik ulserasi peptikum berdasarkan perbedaan patofisiologinya, lokasi anatomi, pola secara klinis, dan isitilah yang digunakan untuk menekankan perbedaan tersebut (Roth, 2012).
berusia muda, biasanya lelaki sesuai demografik. Ulserasi peptikum juga berhubungan dengan pemakaian jangka panjang dari OAINS, walaupun non-OAINS, non-H.pyolri juga dapat menyebabkan penyakit ulserasi peptikum (Roth, 2012).
Diagnosa gastropati OAINS dapat ditegakkan dari gejala klinis gastropati OAINS yang dapat bervariasi mulai dari dispepsia dan nyeri bagian perut sampai kepada komplikasi yang fatal seperti perforasi, ulserasi, dan perdarahan. Sebagai tambahan, lesi yang tidak memberikan gejala (asimtomatik), adalah yang paling sering ditemukan pada kasus gastropati OAINS. Endoskopi dapat menjadi alat diagnostik pada beberapa kasus, bila diagnosisnya masih belum jelas, dan penggunaan endoskopi tidak selalu diindikasikan (Roth, 2012).
Diagnosis juga diperkuat dengan melihat adanya faktor resiko yang memicu terjadinya gastropati OAINS, seperti penyakit komorbid (yang memperparah) seperti osteoartritis, reumatoid artritis, ankylosing spondylitis, penyakit muskuloskeletal dan penyakit kardiovaskular yang memiliki resiko lebih besar untuk mendapatkan gastopati yang disebabkan oleh pemakaian OAINS (Roth, 2012).
Insidensi penggunaan OAINS yang secara klinis signifikan berhubungan dengan efek samping pada saluran cerna adalah empat kali lebih besar dibandingkan dengan populasi umum yang tidak mendapat terapi OAINS (Roth, 2012).
2.4.7 Pengobatan Gastropati OAINS
Ketika mengindentifikasi dan menurunkan resiko terjadinya gastropati yang disebabkan oleh penggunaan OAINS, prinsip teraputik dibawah ini dapat digunakan :
1. Memberikan terapi OAINS yang bersamaan dengan proton pump inhibitor (PPI), atau misoprostol, akan mengurangi resiko ulserasi dan komplikasi pada pasien yang beresiko.
2. Menggunakan inhibitor COX-2 yang non-selektif, tidak secara keseluruhan menghilangkan ulserasi dan komplikasi, tapi setidaknya mengurangi resiko, dan tetap harus melakukan evaluasi terhadap profil kardiovaskular pasien.
3. Ketika menggunakan strategi gastroprotektif, pasien harus di evaluasi secara keseluruhan (Schellack, 2012)
Terapi terbaru untuk mencegah kerusaan mukosa lambung : 1. Mengidentifikasi profil pasien yang memiliki resiko
Resiko dapat diturunkan dengan substitusi OAINS dengan OAINS non-analgesik seperti parasetamol. Hal ini mungkin tidak mudah, khususnya pada pasien dengan kondisi inflamasi yang berat seperti artritis. Gambar 2.3 akan menunjukkan algoritma yang mungkin untuk manajemen pasien yang cenderung memakai OAINS dalam jangka waktu lama, dan pasien memilki resiko kardiovaskular. (Schellack, 2012).
2. Kombinasi Terapi OAINS dengan Gastroprotektif
Analog prostaglandin diresepkan bersama dengan OAINS untuk mengganti prostaglandin di mukosa lambung yang telah dirusak oleh OAINS (Sinha & Gautam, 2013). Sebagai contoh, misoprostol. Misoprostol adalah analog sintetik dari prostaglandin E. Walaupun penggunaan misoprostol didemonstrasikan untuk menurunkan resiko ulserasi pada saluran cerna, telah dibuktikan bahwa misoprostol memilki efek samping. Efek samping yang terjadi berupa, nyeri pada daerah perut, mual, diare, dan penggunaanya harus dihindarkan pada wanita yang menyusui (Schellack, 2012).
3. Kombinasi Terapi OAINS dengan Proton Pump Inhibitor (PPI)
PPI secara ireversibel terikat pada pompa proton ( H+–K+–ATPase) yang menghambat sekresi asam lambung. Sebagai contoh Lansoprazole telah dibuktikan untuk melindungi dan menyembuhkan mukosa lambung setelah diinduksi oleh pemakaian OAINS, melalui inhibisi apoptosis, dan stimulasi dari peningkatan kelangsungan hidup sel dan proliferasi sel (Schellack, 2012). PPI efektif juga dalam pencegahan ulserasi ketika diberikan bersamaan dengan OAINS (Sinha & Gautam, 2013). Penambahan dari PPI terhadap pemberian OAINS telah menunjukkan efek proteksi pada saluran cerna baik pada penggunaan OAINS jangka pendek ataupun jangka panjang. Dibandingkan dengan prostaglandin analog, PPI secara terapi lebih superior. Penggunaan yang lama dari PPI berhubungan dengan resiko fraktur panggul pada orang tua. PPI juga dapat menyebabkan penurunan serum level magnesium, dan jika digunakan untuk periode yang lebih lama akan meningkatkan resiko kardiovaskular. Penambahan PPI terhadap OAINS meningkatkan resiko interaksi obat, efek samping, dan kepatuhan pasien (Roth, 2012).
4. Kombinasi Histamin H2-Reseptor antagonis terhadap OAINS
Histamin H2-reseptor antagonis melindungi saluran cerna akibat
pemakaian OAINS dengan cara memblok kerja dari histamin pada sel parietal di lambung, sehingga menurunkan produksi asam oleh sel ini (Roth, 2012). H2 reseptor antagonis adalah obat pertama yang digunakan
sebagai pencegahan mekanisme terjadinya ulserasi peptikum yang diinduksi oleh penggunaan OAINS. Tetapi, tidak ada tanda perbaikan yang diamati pada kasus perdarahan mukosa lambung, sehingga obat ini tidak direkomendasikan lagi (Sinha & Gautam, 2013).
5. Penggunaan COX-2 inhibitor
Sesuai dengan namanya, obat ini bekerja dengan cara menghambat COX-2, sebagai efek anti-inflamasi yang akan melindungi saluran cerna. Sejauh ini, celecoxib dan rofecoxib adalah inhibitor COX-2 yang paling efektif dan menunjukkan kemanjuran di antara OAINS nonselektif lainnya terhadap efek pada mukosa saluran cerna dan efek samping saluran cerna lainnya (Sinha & Gautam, 2013). Pengobatan dengan COX-2 berhubugan dengan peningkatan resiko infark miokard, oedem perifer, toksisitas renal, dan peningkatan tekanan darah. (Roth, 2012). Setiap pasien yang menggunakan coxib harus dievaluasi secara teliti, baik resiko maupun keuntungannya. Kemungkinan ada hubungan antara dosis dan toksisitas kardiovaskular terhadap penggunaan celecoxib. Ketika menggunakan obat ini, harus diberikan pada dosis terendah yang paling memungkinkan, dan durasi yang paling cepat. (Schellack, 2012).
Pendekatan Terbaru terhadap pengobatan Gastropati OAINS : 1. Prodrug OAINS
aktivitas asetilkolinesterase. Telah diamati bahwa NO memberikan suatu proteksi pada saluran cerna. NO dibentuk oleh kerja dari NO sintase yang meningkatkan mukus dan sekresi bikarbonat dan juga mikrosirkulasi dan menurunkan perlengketan neutrofil (Sinha & Gautam, 2013). NO juga telah diketahui sebagai vasodilator. Pemberian agen ini akan meningkatkan resistensi dari mukosa lambung terhadap lesi yang dihasilkan dari pemakaian OAINS atau substansi berbahaya lainnya (Schellack, 2012).
2. Penghambatan dari COX dan 5-LOX
OAINS yang menginduksi COX juga meningkatkan produksi leukotrien, yaitu salah satu mediator inflamasi potent. Pendekatan terakhir terhadap terjadinya lesi pada saluran cerna yang diinduksi oleh OAINS adalah disebabkan oleh inhibisi dari COX/ 5-LOX (Sinha & Gautam, 2013).
3. Peran Laktoferin dalam menurunkan kerusakan saluran cerna
Beberapa penelitian melaporkan bahwa kolostrum bovin memiliki kemampuan untuk mencegah ulserasi yang disebabkan oleh OAINS. Penelitian lebih lanjut mendemonstrasikan peran rekombinan laktoferin pada manusia menurunkan perdarahan saluran cerna akut yang diinduksi oleh pemakaian OAINS (Sinha & Gautam, 2013).
4. Peran Glukokortikoid sebagai gastroprotektif
OAINS yang merupakan sama dengan stimulasi stres menginduksi produksi glukokortokoid yang membantu mukosa lambung untuk bertahan terhadap stimulus yang berbahaya dari obat tersebut. Efek gastroprotektif dari glukokortikoid selama pengobatan dengan OAINS dapat dimediasi oleh beberapa mekanisme, termasuk pengaturan aliran darah mukosa lambung, produksi mukus, dan proses perbaikan. Sebagai tambahan, glukokortikoid akan keluar selama diinduksi oleh OAINS sebagai aktivasi
oleh HPA aksis dan dapat berkontribusi untuk melindungi mukosa lambung dengan mengatur homeostasis, termasuk kadar gula darah dan tekanan darah sistemik, yang dapat sebagai pengaruh penting untuk integritas mukosa lambung. (Filaretova, 2013).
BAB 3
KERANGKA KONSEP DAN DEFINISI OPERASIONAL