KAJIAN PUSTAKA
2.7 Hubungan Inflamasi, Defisiensi Estrogen dengan OA Lumbal Simtomatik
!
berat (severe). Untuk kategori kondisi, nyeri otot memiliki rating nyeri ringan, sedangkan nyeri pada persendian memiliki rating nyeri yang lebih tinggi mulai dari sedang sampai berat. Hal ini menunjukkan bahwa nyeri pada sendi memiliki kategori kondisi nyeri yang bervariasi dengan nilai VAS > 5,0.
Gambar 2.8 Visual Analogue Scale (Mannion et al, 2007)
2.7 Hubungan Inflamasi, Defisiensi Estrogen dengan OA Lumbal Simtomatik
Inflamasi kronik dapat bermula dari inflamasi akut bila agen perusak menetap, tetapi yang lebih sering terjadi adalah bahwa respon inflamasi itu merupakan respon inflamasi kronik sejak awal. Berbeda dengan perubahan atau kerusakan vaskuler luas dan infiltrasi neutrofil yang tampak pada inflamasi akut, inflamasi kronik menunjukkan ciri-ciri infiltrasi jaringan dengan sel-sel monokuler seperti makrofag, limfosit dan sel plasma disertai dengan destruksi jaringan. Makrofag merupakan pemain kunci dari respons inflamasi kronik. Hal ini disebabkan oleh banyaknya produk bioaktif atau mediator yang dilepaskannya. Mediator-mediator ini merupakan bagian dari sistem pertahanan tubuh yang sangat kuat terhadap invasi benda asing dan kerusakan jaringan. Yang merugikan
39 !
!
adalah bahwa aktivasi makrofag secara terus menerus dapat berakibat kerusakan jaringan berkelanjutan (Kresno, 2001).
Mekanisme yang mengatur transisi rekrutmen neutrofil ke rekrutmen monosit selama transformasi dari inflamasi akut ke inflamasi kronik belum diketahui. Ada kemungkinan bahwa IL-6 dan reseptor IL-6 terlarut (sIL-6R) memegang peran penting pada transisi ini (Gabay, 2006).
Osteoarthritis lumbal adalah terjadinya degenerasi tulang rawan yang melibatkan three joint complex lumbal yang ditandai dengan penyempitan diskus intervertebralis, terbentuknya vertebral osteofit dan terjadinya osteoarthritis pada
facet joint. Ketiga kondisi patologis ini dapat terjadi oleh karena beban stress mekanik oleh karena peningkatan berat badan, bertambahnya usia yang akan mengakibatkan makin tipisnya kartilago, maupun oleh karena terjadinya proses inflamasi. Cedera pada diskus seperti robekan pada annulus fibrosus, mengubah karakteristik histologis dari diskus. Studi histologis dari pasien dengan nyeri diskogenik menunjukkan jaringan granulasi bervaskular di sepanjang robekan annular. Jaringan bervaskular ini meluas dari bagian luar annulus, melalui bagian dalam annulus sampai ke nukleus pulposus. Jaringan granulasi yang baru mengandung peningkatan jumlah dari Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Fibroblast Growth Factor (FGF) dan Transforming Growth Factor 1β
(TGF-1β) jika dibandingkan dengan diskus yang tidak cidera. Vaskularisasi yang baru dari diskus membiarkan penghantaran dari makrofag dan sel mast sebagai sitokin inflamasi tambahan. Selain untuk aktifitas katabolik primer, makrofag juga menginduksi peningkatan ekspresi dari sitokin inflamasi terutama IL-6 dan IL-8.
40 !
!
Sebuah jalur yang rumit menghubungkan sitokin-sitokin ini mencapai puncak progresi dari respon inflamasi dan katabolik di dalam diskus tersebut (Dugan, 2013).
Ada kesepakatan bahwa estrogen tidak dapat bekerja pada jaringan target kecuali terikat pada protein spesifik, reseptor estrogen, yang sudah dikenal dalam 2 bentuk yang telah di-kloning, alpha (ERα) dan beta (ERβ). ER-α diisolasi pada 1986 dan ER-β 10 tahun kemudian pada prostat tikus. Identifikasi pada kedua reseptor ini membuat perubahan radikal pada konsep mekanisme estrogen. Reseptor estrogen merupakan protein nukleus yang termasuk dalam family
reseptor steroid. Setelah aktivasi ligand, mereka berperan sebagai faktor transkripsi. Estradiol mengikat sitosol palindromic estrogen reseptor element
(ERE) yang tampak pada gen promotor target, dengan demikian terjadi aktivasi atau inhibisi transaktivasi gen. Tempat ikatan lain yang telah diidentifikasi, misalnya AP-1. Adanya variasi fungsional ERα dan ERβ membuat pembelahan gen alternatif, melibatkan koaktivator transkripsi (CBP, SRC-1, dan SMRT) dan kemampuan reseptor estrogen untuk membentuk heterodimer ERα dan ERβ menambahkan regulasi lebih lanjut. Efek estrogen non nuklear meningkatkan kompleksitas mekanisme kerjanya. Banyak ligand, termasuk estrogen fisiologis (17-β estradiol) dan anti estrogen memiliki afinitas yang mirip dengan kedua reseptor (Richette et al., 2003).
Identifikasi dua reseptor pada sendi dan cartilage growth plate pada berbagai spesies termasuk manusia, memberikan bukti kuat bahwa kartilago bereaksi terhadap estrogen. Beberapa studi menunjukkan bahwa ER-α diekspresikan pada
41 !
!
sendi dan cartilage growth plate pada manusia dan spesies lain. Studi immunohistokimia mendeteksi ER-β pada kondrosit growth plate yang hipertrofi pada manusia. Estrogen bekerja melalui reseptor yang ditemukan pada kartilago, tulang, jaringan sinovial dan ligamen yang semuanya berpengaruh pada osteoarthritis. Beberapa studi melaporkan hubungan osteoarthritis dengan
polymorphism pada ER-α dan ER-β. Serum estradiol yang rendah terkait dengan osteoarthritis. Apabila diambil secara bersamaan maka temuan ini menjelaskan peran estrogen dengan osteoarthritis (Richette et al., 2003).
Mekanisme tepat menjelaskan bagaimana estrogen berefek dalam osteoarthritis belum dapat diketahui. Di luar dari efek langsung estrogen pada kartilago, sepertinya efek estrogen pada tulang juga terkait. Estrogen diketahui berefek mengatur keseimbangan antara pembentukan tulang dan resorpsi. Perubahan tulang subkondral telah dilaporkan pada pasien dengan osteoarthritis dan model binatang dengan osteoarthritis. Telah banyak dibahas dalam studi bahwa perubahan tulang subkondral adalah etiologi penting osteoarthritis. Perubahan pada remodelling tulang subkondral dan struktur tulang sekitarnya menyebabkan perubahan pada distribusi beban. Hal ini pada akhirnya menyebabkan percepatan kerusakan kartilago. Sehingga dikatakan perubahan pada struktur tulang yang terkait penurunan estrogen berperan dalam perkembangan osteoarthritis (Sniekers et al., 2010).
Kerusakan tulang rawan menyebabkan mediator kimiawi memicu adanya nyeri melalui jalur biokimia. Adapun mediator yang terlibat antara lain IFN-γ, IL-1β dan TNF-α. Mediator tersebut ditemukan pada keluhan nyeri punggung bawah
42 !
!
walaupun dalam pemeriksaan radiologi ditemukan sedikit kelainan. Keseimbangan homeostatik terganggu secara signifikan oleh IL-1β sehingga jalur inhibitor dari IL-1β diharapkan untuk menghasilkan penekanan pada proses inflamasi (Dugan, 2013).
Inflamasi akan menyebabkan degradasi proteoglikan dan juga kandungan air yang berkontribusi terhadap berkurangnya tinggi diskus dan kemampuan untuk mengabsorpsi tekanan. Ketika diskus intervertebralis mengabsorpsi tekanan kompresif, facet joint juga memiliki peranan penting untuk menahan beban. Beban berlebih secara kronis pada sendi facet dapat menyebabkan osteoarthritis dan osteofit dengan merusak kartilago sendi. Rangkaian ini menyebabkan peningkatan tekanan pada sendi facet yang memiliki efek pada kaskade inflamasi mengubah kartilago hyalin yang halus menjadi fibrocartilage. Fibrocartilage
yang dihasilkan tidak memiliki kapasitas mekanik yang sama dan lebih sering mengalami degenerasi dengan tekanan (Dugan, 2013).
Sitokin pro inflamasi IL-6 meningkatkan pembentukan sel osteoklas, terutama apabila kadar hormon estrogen menurun. Interleukin-6 menstimulasi pembentukan prekursor osteoklas dari unit pembentuk koloni granulosit makrofag dan meningkatkan jumlah osteoklas, yang menyebabkan peningkatan resorpsi tulang, yang berkontribusi pada perubahan spondiloarthrosis dan degenerasi diskus intervertebralis. Pada proses menua dan menopause ditemukan peningkatan IL-6. Sehingga diduga bahwa IL-6 merupakan salah satu sitokin yang memegang peranan penting dalam proses penyerapan tulang, melalui pengaruh aktivitas sel osteoklas, termasuk pada tulang subkondral. Produksi IL-6 juga meningkat secara
43 !
!
signifikan oleh stimulasi dengan TNF-α. Pada kartilago sendi manusia, IL-6 menghambat sintesis proteoglikan, yang secara normal menjaga hidrasi nukleus pulposus dan mencegah pertumbuhan dari pembuluh darah. Dengan demikian akan terjadi peningkatan TNF-α dan IL-6 pada osteoarthritis lumbal.
Peningkatan TNF-α dan IL-6 akan direspon oleh sitokin anti inflamasi. Interleukin-10 sangat ampuh dalam menekan makrofag untuk melepaskan TNF-α. Rendahnya IL-10 dapat sebagai indikator gagalnya IL-10 menekan produksi TNF-α dan IL-6.