BAB 1 PENDAHULUAN
2.3. Hubungan Psoriasis dan Profil Lipid
Psoriasis merupakan suatu proses peradangan yang melibatkan sel Th-1. Kesamaan jalur dalam proses inflamasi menghubungkan psoriasis dengan penyakit lain seperti obesitas, sindrom metabolik, diabetes, aterosklerosis, dan infark miokard. Jumlah sitokin Th-1, molekul adhesi seperti ICAM-1 dan E- selektin, dan faktor-faktor angiogenik seperti VEG-F di sirkulasi didapati meningkat pada psoriasis, obesitas, dan penyakit arteri koroner (Griffiths dan Barker, 2014) . Mediator-mediator inflamasi pada kondisi tersebut memiliki efek pleiotropik pada berbagai proses seperti angiogenesis, pensinyalan insulin, adipogenesis, metabolisme lipid, perdagangan sel imun, dan proliferasi epidermal. Sitokin inflamasi Th1 seperti TNF-α meningkat pada kulit dan darah pasien
psoriasis. Demikian pula , TNF-α juga disekresi dalam jaringan adiposa dan merupakan petanda penting dari peradangan kronis yang terlihat pada obesitas (Azfar & Gelfand, 2008).
Hubungan antara abnormalitas lipid dan imunologik yang terjadi pada psoriasis telah diteliti, itu sebabnya penyakit ini dapat digambarkan sebagai suatu sindroma imunometabolik. Psoriasis merupakan suatu inflamasi kronis yang dicirikan oleh peningkatan aktifitas sel Th-1 dan Th-7. Peran penting dari sitokin telah dilaporkan, seperti TNF-α, IL-8, IFN-γ, IL-1, dan IL-17, dalam perkembangan abnormalitas proatheromatous (dislipidemia, resistensi insulin, disfungsi endotel, aktivasi sistem klot, dan proaksidatif stress) (Pietrzak et al, 2010). Penelitian Cohen dkk. (2007) menunjukkan dari 340 pasien psoriasis terdapat 173 pasien (50,9%) mengalami dislipidemia (OR :1,2; IK: 1,0-1,6).
Hampir setengah abad yang lalu penelitian mengenai kadar lipid serum pada psoriasis telah dilakukan. Lea, Cornish dan Blok melaporkan peningkatan konsentrasi serum lipid pada pasien psoriasis. Sejak itu banyak penelitian dilakukan dalam bidang ini, sebagian besar secara konsisten menunjukkan peningkatan prevalensi kelainan lipid pada psoriasis. Pengubahan lipid plasma dan komposisi lipoprotein, termasuk peningkatan kadar TC, TG, LDL, dan penurunan HDL, menunjukkan bahwa psoriasis dapat dikaitkan dengan gangguan metabolisme lipid (Banerjee et al, 2014).
Wilkinson mengamati peningkatan konsentrasi kolesterol lima kali lipat terjadi pada ruam psoriasis dibandingkan dengan permukaan kulit yang sehat. Pengubahan dalam struktur lipid telah dijelaskan melalui peningkatan metabolisme dan transportasi asam lemak di epidermis kulit psoriatik, peningkatan konsentrasi protein psoriasis terkait protein pengikat asam lemak dan penurunan relatif konsentrasi asam lemak bebas dalam ruam psoriasis (Pietrzak dan Toruń, 2002). Penelitian yang dilakukan oleh Lustia dkk. (2009) juga menunjukkan kelainan metabolisme lipid yang terjadi pada populasi psoriasis. Dimana 56 pasien mengalami penurunan HDL, 40 pasien mengalami peningkatan TG, dan 45 pasien mengalami peningkatan LDL.
Data lain menunjukkan bahwa dislipidemia yang ditandai oleh peningkatan TG, kolesterol total, LDL dan penurunan HDL muncul lebih dahulu daripada onset psoriasis (Dalamaga & Papadavid , 2013). Metabolisme abnormal dari lemak dipertimbangkan menjadi faktor penting dalam etiopatogenesis psoriasis. Pada sel kulit normal, proses pematangan dan penggantian kulit mati terjadi setiap 28-30 hari sekali. Psoriasis menyebabkan pematangan sel kulit dalam waktu kurang dari seminggu. Karena tubuh tidak dapat meluruhkan sel kulit tua secepat pertumbuhan kulit baru, kulit mati akan membentuk plak pada lengan, punggung, dada, siku, kaki, kuku, scalp, dan lipatan bokong. Pelepasan terus menerus ruam psoriasis menyebabkan kehilangan permanen lipid yang berakibat abnormalitas serum lipid. Pada psoriasi, terdapat perubahan kandungan ceramide dan abnormal struktur lipid. Lipid total, fosfolipid, triasilgliserol, dan kolesterol mengalami peningkatan baik di darah maupun epidermis penderita psoriasis (Mohammed , 2013).
Bagian dari fungsi penyimpanan energi yaitu jaringan adiposa akan menyekresikan beberapa adipositokin bioaktif pengatur proses fisilogi dan patologi , termasuk nafsu makan, sensitifitas dan resistensi insulin, imunitas dan inflamasi. Peningkatan adiposit yang diikuti dengan peningkatan berat badan dikaitkan dengan peningkatan kadar adipositokin, TNF-α, IL6, leptin, resistin dan visfatin, serta penurunan adiponektin. Jadi, obesitas berpotensi dalam proses timbulnya inflamasi psoriasis dan dalam waktu bersamaan juga memperparah sindroma metabolik (Dalamaga & Papadavid , 2013).
Namun pendapat lain mengatakan selama proses inflamasi berlangsung terjadi perubahan lipoprotein. Selama proses inflamasi, terjadi peningkatan kadar TG dan VLDL. Inflamasi menghambat pembersihan TG dengan menurunkan aktivitas dan kadar VLDL-apoE. Sitokin-sitokin seperti TNF-α, IL-1, IL-2, IFN-α dan IL-6 meningkatkan TG plasma dengan menstimulasi sekresi partikel-partikel kaya TG VLDL hepar dan sintesis TG di sel-sel hepar. TNF-α menginduksi lipolisis dan sintesis asam lemak “de novo”. IL-1 juga dapat menstimulasi sintesis asam lemak “de novo”. Peningkatan lipolisis yang dimediasi oleh lipase menghasilkan lebih besar jumlah asam lemak bebas yang mengalir ke hati,
sehingga meningkatkan sekresi lipoprotein VLDL. Sitokin-sitokin dapat juga menstimulasi sintesis kortisol dan katekolamin yang menyebabkan peningkatan proses lipolisis. Inflamasi menghambat clearance TG dengan mengurangi ativitas LPL dan kadar VLDL terkait apoE. ApoE penting untuk uptake selular terhadap partikel kaya TG. TNF-α dan IL-1 menyebabkan pengurangan apoE RNA
messenger hapatik dan ekstrahepatik, penurunan sekresi apoE pada hewan dan sel kultur (Latha,2009; Esteve, Ricart, Fernandez, 2004).
Tabel 2.3. Perubahan dan efek proaterogenik potensial lipoprotein selama proses infeksi dan inflamasi
Perubahan Efek
VLDL
Peningkatan kadar VLDL Menyediakan substrat lipid untuk uptake
makrofag
Penurunan LPL dan HL Menurunkan clearance lipoprotein kaya trigliserida
Peningkatan konten spingolipid Menurunkan clearance lipoprotein kaya trigliserida
Penurunan ekspresi apoE jaringan Menurunkan clearance lipoprotein LDL
Peningkatan small dense LDL Meningkatkan kerentanan LDL terhadap oksidasi; meningkatkan penetrasi LDL melewati endotelium; meningkatkan interaksi dengan proteoglikan dinding arteri dan retensi LDL di dinding arteri
Peningkatan aktivitas PAF-AH Meningkatkan produksi LPC (lysophosphatidylcholine)
Peningkatan sPLA2 Pelepasan polyunsaturated fatty acid (PUFA) dari pospolipid yang dapat menjadi asam lemak teroksidasi.
makrofag
Peningkatan seruloplasmin Meningkatkan oksidasi LDL HDL
Penurunan HDL dan apoA-1 Mengganggu pembersihan kolesterol yang dimediasi apolipoprotein dari sel
Penurunan LCAT Mengganggu pembersihan kolesterol dari sel dengan difusi
Penurunan CETP Mengganggu transfer kolesterol ke lipoprotein kaya trigliserida
Penurunan HL Mengurangi generasi pre-β HDL
Penurunan PLTP Mengurangi generasi pre-β HDL; mengurangi konten pospolipid HDL
Peningktan SAA Menurunkan ketersediaan kolesterol dalam HDL untuk dimetabolisme oleh hepatosit; meningkatkan uptake kolesterol ke makrofag Peningkatan sPLA2 Menurunkan konten pospolipid HDL dan
mengganggu pembersihan kolesterol dengan meningkatkan aliran kolesterol dari HDL ke sel-sel
Peningkatan aktivitas PAF-AH Meningkatkan produksi LPC
Penurunan PON Menurunkan kemampuan HDL untuk melawan oksidasi LDL
Peningkatan apoJ Menyebabkan diferensiasi sel otot polos dinding arteri
Gambar 2.5. Mekanisme hipertrigliseridemia terkait inflamasi (Latha, 2009)
Kadar apoprotein C3 juga diduga menghambat lipoprotein lipase dan TG lipase hati, enzim-enzim yang bertanggung jawab atas pembersihan partikel kaya TG dari plasma. Pada psoriasis peningkatan kadar apoprotein C3 menginduksi perkembangan hipertrigliseridemia. Apoprotein E diduga terlibat dalam regulasi TG dan LDL. Gen apoprotein E berperan pada psoriasis karena pada penyakit kulit psoriasis ada down regulation ekspresi apoprotein E yang mengarah pada peningkatan kadar TG dan LDL (Banerjee et al, 2014).
Pengaruh inflamasi terhadap kadar LDL adalah dengan menyebabkan disregulasi ekspresi LDL-R. TNF-α dan IL-1 menekan LDL-R yang disebabkan oleh konsentrasi kolesterol intraselular yang tinggi. Inflamasi juga menyebabkan peningkatan ekspresi SRs dan sel busa dengan peningkatan aktivitas promoter gen SR. Akumulasi kolesterol oleh disregulasi LDL-R atau jalur SR, selain penurunan efflux kolesterol dependent-ABCA-1, menyebabkan pembentukan sel busa. Mekanisme akumulasi sel kolesterol mengakibatkan penurunan LDL selama APR. Kadar TNF-α yang tinggi meningkatkan LDL kecil dan padat. Partikel LDL
yang kecil bersifat atherogenicity karena afinitas terhadap LDL-R yang rendah yang berpotensi teroksidasi lebih tinggi, kemampuan melewati dinding intima arteri dan mudah ditarik oleh sel busa (Latha, 2009; Esteve, Ricart, Fernandez, 2004).
Inflamasi juga dikaitkan dengan penurunan kadar kolesterol HDL. HDL yang bersirkulasi selama inflamasi miskin akan kolesterol ester namun kaya kolesterol bebas, TG, dan spingolipid. Kadar HDL terkait apoA-1 dan PON menurun. Selain itu, ada pengurangan protein plasma yang berperan besar dalam metabolisme HDL dan transport balik kolesterol, seperti LCAT, CETP, HL dan PLTP. Pengubahan ini menghasilkan partikel HDL kecil yang lebih cepat di katabolisme dan dieliminasi dari sirkulasi. Sedangkan saat inflamasi kadar sPLA2 di sirkulasi meningkat. Salah satu mekanisme HDL sebagai anti- atherogenic adalah kemampuannya melindungi LDL dari oksidasi. Beberapa HDL terkait protein yang memiliki efek antioksidan ini adalah PAF-AH, PON, seruloplasmin dan transferin. HDL adalah penerima efflux kolesterol. Proses ini difasilitasi secara pasif oleh kolesterol tergantung gradien difusi dari kolesterol ke HDL dan secara aktif oleh interaksi pra-βHDL dan ABCA1. Sinyal LXR sangat penting untuk memulai respon homeostatis pembebanan lipid seluler dan aktivitasnya menginduksi ekspresi gen yang terlibat dalam kolesterol efflux seperti ABCA1, PLTP dan apoE yang akhirnya mentransfer kelebihan kolesterol ke lipoprotein binding-apoE.
Gambar 2.6. Mekanisme pemuatan lipid intraseluler, gangguan transportasi balik kolesterol dan kapasitas antioksidan HDL (Latha, 2009)
Sitokin menghambat kolesterol efflux dari sel dengan mengurangi ekspresi gen ABCA1 dan meningkatkan konsentrasi kolesterol intraseluler. Inflamasi menghambat signal LXR penghalang kolesterol efflux melalui ABCA1, PLTP dan apoE; dan juga menekan induksi LDL-R dengan konsentrasi kolesterol intraselular yang tinggi dan induksi ekspresi SRs. Pengubahan ini mengakibatkan rendahnya kadar apoA-1 dan HDL di sirkulasi pada penyakit inflamasi.
Protein PON melindungi LDL dari stress oksidatif. Penipisan PON mnghasilkan hilangnya fungsi antioksidan HDL. Sitokin (IL-6) menstimulasi hepar memproduksi dan mensekresi sPLA2. Senyawa ini menghidrolisis pospolipid HDL dan mengurangi ukuran HDL tanpa meningkatkan pra-βHDL, yang menginduksi katabolisme HDL. Meningkatnya kadar sPLA2 mempercepat perkembangan aterosklerosis (Latha, 2009).
Holzer dkk. (2012) mengamati gangguan yang signifikan dari HDL kulit psoriatik untuk memobilisasi kolesterol dari makrofag, langkah penting pertama dari transportasi balik kolesterol. Yang penting, kemampuan efflux kolesterol berkorelasi negatif dengan tingkat keparahan psoriasis. Temuan ini meningkatkan
kemungkinan bahwa disfungsional HDL memberikan kontribusi untuk mempercepat aterosklerosis pada pasien psoriasis.
Penurunan HDL berhubungan erat dengan pengurangan aktivitas insulin, yang menentukan sekresi asam lemak bebas adiposit. Akibatnya, hati memproduksi lebih VLDL dari TG, yang dipertukarkan oleh kolesterol ester HDL dan LDL dan menghasilkan partikel HDL kaya TG, yang merupakan substrat dari lipase hepatik; pada gilirannya, enzim ini mengurangi ukuran HDL, sehingga meningkatkan pembersihan ginjal dan menyebabkan penurunan kadarnya dalam darah (Lustia et al, 2009).
BAB 3
KERANGKA KONSEP PENELITIAN DAN DEFINISI OPERASIONAL