BAB II TINJAUAN PUSTAKA TINJAUAN PUSTAKA
2.2 Imunologi Tumor
2.2.2 Imunitas Innate dan Adaptif pada tumor
Sel-sel pada sistem imun innate (neutrofil, monosit, makrofag dan
antigen-presenting cells (APC) dan adaptive (limfosit T dan B) berperan dalam respon terhadap patogen dan ancaman yang lain. Sel-sel limfosit T dan B memerlukan sel-sel imunitas innate untuk dapat mengidentifikasi protein-protein imunogenik, selanjutnya sel-sel imunitas adaptive memproduksi sitokin yang mengoptimalisasi fungsi limfosit. Limfosit selanjutnya dapat mengenali sel-sel yang mengekspresikan protein-protein asing dan membunuh sel-sel tersebut (Disis dan Stanton, 2015).
Imunitas adaptive berbeda dengan imunitas innate karena imunitas
adaptive memiliki kemampuan untuk mengenal antigen dan menyimpan memori terhadap paparan antigen sebelumnya. Respon terhadap antigen pertama kali dikenal sebagai respon imun primer yang di mediasi oleh limfosit naif. Bila terjadi paparan kembali terhadap antigen yang sama dan memberi respon, dikenal sebagai respon imun sekunder dimana respon imun ini akan lebih cepat dan lebih kuat dalam mengeliminasi antigen dibandingkan dengan respon imun primer (Abbas dan Licthman, 2004).
Limfosit T mengenali protein antigen setelah berikatan dengan peptida
Major Histocompatibility Complex (MHC) yang terdapat pada permukaan
Antigen Presenting Cells (APC). Pengolahan dan presentasi antigen merupakan komponen penting dalam mengaktifkan limfosit dan membawa limfosit yang aktif kepada sel tumor. Untuk menjadi limfosit yang aktif, limfosit sebelumnya harus berinteraksi dengan antigen melalui reseptor antigen yang spesifik (TCR untuk
Limfosit T, BCR untuk limfosit B) dengan antigen yang sesuai serta limfosit juga harus mendapatkan tambahan sinyal-sinyal ko-stimulan. Proses ini dikenal sebagai presentasi antigen dan umumnya APC dapat menyediakan sinyal antigen dan sinyal ko-stimulasi. Reseptor BCR pada limfosit B mampu merespon antigen secara utuh, namun reseptor TCR pada limfosit T hanya mampu merespon sebagian fragmen kecil dari antigen. Oleh karena itu APC akan memproses terlebih dahulu antigen dengan molekul besar menjadi fragmen yang kecil, baru kemudian dipresentasikan pada sel T. Karena reseptor sel T yang spesifik terhadap antigen hanya mengenali fragmen antigen yang berikatan dengan molekul antigen-presenting spesifik yang disajikan oleh MHC, antigen yang terdegradasi ini akan di presentasikan pada sel T melalui mekanisme MHC pada permukaan APC, seperti MHC kelas I, MHC kelas II atau molekul CD1 (Ostrand-Rosenberg et al, 2002).
Proses pengolahan antigen dimulai dari pengambilan antigen oleh APC (sel dendritik, sel monosit, sel B) baik melalui jalur endogen maupun eksogen, kemudian diolah di APC, lalu diekspresikan dengan atau tanpa molekul antigen-presenting dan bantuan sinyal ko-stimulan pada APC. (Ostrand-Rosenberg et al, 2002).
Major Histocompatibility Complex kelas I merupakan membran glikoprotein yang diekspresikan oleh seluruh sel berinti dan molekul ini mempresentasikan antigen kepada CD 8. Major Histocompatibility Complex kelas I dijumpai pada banyak tumor seperti melanoma maligna, kanker prostat, kanker payudara, kanker kolon, dan renal. Major Histocompatibility Complex kelas II
merupakan molekul membran protein yang mempresentasikan antigen kepada limfosit T-CD4, baik Th1 maupun Th2. Major Histocompatibility Complex kelas II di presentasikan oleh APC seperti sel dendritik, sel limfosit B, sel langerhans dan makrofag. Oleh karena sel T-CD4 membantu sel limfosit B dan T-CD8, maka presentasi antigen yang efektif oleh MHC kelas II sangat penting untuk membangkitkan imunitas seluler dan antibodi (Ostrand-Rosenberg et al, 2002). 2.2.3 Limfosit
2.2.3.1 Limfosit T
Setiap sel T mampu mengenali antigen spesifik yang berikatan dengan sel melalui
T-cell receptor (TCR) (Gambar 2.2). Sekitar 95% sel T, TCR mengandung rantai polipeptida α dan . Rantai α dan dari TCR mengenali peptida antigen yang telah dipresentasikan oleh molekul MHC pada permukaan APC. Setiap TCR berhubungan secara nonkovalen dengan kompleks molekul CD3 dan rantai ζ. CD3 dan protein ζ tidak berikatan dengan antigen, melainkan memberikan sinyal-sinyal transduksi pada sel T setelah TCR berikatan dengan antigen. Selain CD3 dan protein ζ, sel-sel T juga mengekspresikan sejumlah molekul nonpolimorfik yang memiliki fungsinya masing-masing, diantaranya CD4, CD8, CD2, integrin dan CD 28. CD4 diekspresikan pada 60% sel-sel CD3 matur sedangkan CD 8 diekspresikan pada 30% sel T.
Untuk mengaktifkan sel limfosit T diperlukan dua sinyal, sinyal pertama adalah saat TCR berikatan dengan molekul MHC-antigen dan koreseptor - koreseptor CD4 dan CD 8 berikatan dengan molekul-molekul MHC. Sinyal kedua diberikan saat terjadi interaksi antara molekul CD 28 pada sel-sel T dengan
molekul-molekul kostimulan B7-1 (CD80) dan B7-2 (CD86) yang diekspresikan oleh APC(Abbas, 2010).
Gambar 2.2 Aktivasi Limfosit T
Saat sel T teraktivasi oleh antigen dan kostimulator, sel T ini akan mensekresi protein yang disebut dengan sitokin. Dibawah pengaruh salah satu sitokin yaitu IL-2, sel-sel T akan berproliferasi menjadi sel-sel limfosit yang
antigen-spesific dalam jumlah yang besar. Sebagian sel T akan berdiferensiasi menjadi sel-sel efektor yang akan mengeliminasi antigen, sebagian lagi akan berdiferensiasi menjadi sel T memori, dengan durasi hidup yang panjang yang akan merespon paparan antigen berulang dengan cepat(Abbas, 2010).
Sel-sel T CD4+ dan CD8+ memiliki fungsi yang berbeda namun sedikit tumpang-tindih. Sel-sel T mensekresi sitokin yang mempengaruhi fungsi seluruh sel-sel yang ada pada sistem imun, termasuk sel T, sel B, sel makrofag dan sel
NK. Terdapat dua subpopulasi CD4+ yang memiliki fungsi yang berbeda yang dapat dikenali dari jenis sitokin yang diproduksi. Sel T-helper-1 (TH1) mensintesis dan mensekresi 2 dan Interferon- (IFN- ) sementara sel TH2 memproduksi IL-4, IL-5 dan IL-13. Subset TH1 berfungsi memfasilitasi reaksi hipersensitifitas tipe lambat, aktivasi makrofag, dan sintesa antibodi opsonizing dan complement-fixing. Subset TH2 membantu sintesa beberapa antibodi dari kelas yang berbeda diantaranya IgE (di mediasi oleh IL-4 dan IL-13) dan dalam aktivasi eosinofil (di mediasi oleh IL-5). Sel-sel T CD8+ berfungsi sebagai sel sitotoksik yang membunuh sel lain(Abbas, 2010).
Mekanisme utama dari imunitas tumor adalah destruksi sel tumor oleh TCD8+ CTL. Cytotoxic T-cell Lymphocyte (CTL) mempunyai kemampuan
surveillance dengan mengenali dan membunuh sel-sel yang memiliki potensi malignan yang mengekspresikan peptida yang berasal dari protein-protein mutan selular atau protein-protein viral onkogenik dan dipresentasikan berikatan dengan molekul MHC kelas I. Sel-sel CTL yang spesifik terhadap tumor dapat diisolasi dari hewan maupun manusia dengan tumor-tumor tertentu misalnya melanoma. Sel-sel mononuklear yang yang berasal dari infiltrat inflamasi pada tumor solid manusia juga mengandung CTL dengan kemampuan untuk membunuh sel tumor (Abbas, 2010).
Respon sel TCD8+ yang spesifik terhadap sel tumor memerlukan presentasi dari APC. Kebanyakan sel-sel tumor tidak mengekspresikan kostimulator yang diperlukan untuk menginisiasi respon sel T atau molekul MHC kelas II yang diperlukan untuk menstimulasi sel-sel T-helper yang merangsang
diferensiasi sel-sel TCD8+. Sel-sel tumor atau antigennya diingesti oleh sel-sel APC host, terutama oleh sel-sel dendritik; antigen-antigen tumor akan diproses didalam APC dan peptida-peptida yang berasal dari antigen ini akan disajikan berikatan dengan molekul-molekul MHC kelas I untuk dikenali oleh sel-sel TCD8+. Sel APC mengekspresikan kostimulator yang memberikan sinyal-sinyal yang diperlukan untuk diferensiasi sel TCD8+menjadi sel CTL anti-tumor, dan sel APC mengekspresikan molekul-molekul MHC kelas II yang akan mempresentasikan antigen-antigen tumor yang telah diinternalisasi dan mengaktifkan sel-sel T CD4+ helper. Proses ini disebut dengan cross-presentation
atau cross-priming (Abbas, 2010).
Peranan sel-sel T CD4 helper dalam respon imunitas antitumor adalah dengan memproduksi sitokin untuk membantu perkembangan CTL. Sel-sel T
helper yang spesifik terhadap antigen tumor dapa mensekresi sitokin seperti TNF dan IFN- , yang dapat meningkatkan ekspresi MHC kelas I dari sel-sel tumor dan meningkatkan sensitivitas dari CTL untuk melisiskan sel tumor. IFN- juga dapat mengaktifkan makrofag untuk membunuh sel-sel tumor(Abbas, 2010).
2.2.3.2 Limfosit B
Sel-sel limfosit B mengenali antigen melalui B-Cell Receptor (BCR). Sel limfosit B naif mengekspresikan Imunoglobulin M (IgM) dan IgD pada permukaannya dan merupakan komponen antigen-binding pada BCR. Setelah distimulasi oleh antigen, sel B membentuk sel plasma yang mensekresi imunoglobulin yang merupakan mediator imunitas humoral sebagai tambahan pada imunoglobulin membran, kompleks BCR mengandung protein-protein nonpolimorfik transmembran yaitu Igα dan Ig . Mirip dengan fungsi CD3 pada TCR, Igα dan Ig tidak berikatan dengan antigen, tetapi membantu memberikan sinyal transduksi. Sel limfosit B juga mengekspresikan molekul-molekul nonpolimorfik lainnya yang penting untuk fungsi sel limfosit B diantaranya, reseptor-reseptor komplemen, reseptor Fc, dan CD 40 (Abbas, 2004).
Sel-sel limfosit B diaktifkan oleh antigen protein maupun nonprotein. Hasil akhir dari aktivasi sel B adalah sel ini akan berdiferensiasi menjadi sel plasma yang mensekresi antibodi. Antibodi yang disekresi oleh sel plasma akan beredar dalam darah dan mampu menemukan, menetralisir serta mengeliminasi antigen (Abbas, 2004).
Respon sel limfosit B terhadap protein antigen memerlukan bantuan dari sel T CD4+ dimana sel T CD4+ mengaktifkan sel limfosit B dengan menarik CD 40 dan dengan mensekresi sitokin. Sel-sel T-helper yang teraktivasi mengekspresikan ligand dari CD 40 yang akan berikatan secara spesifik pada CD40 yang diekspresikan oleh sel limfosit B. Interaksi ini penting dalam maturasi sel limfosit B dan sekresi antibodi IgG, IgA dan IgE (Abbas, 2005).
Kini antibodi banyak dipakai secara luas dalam pengenalan antigen, bahkan beberapa antibodi dipakai sebagai anti kanker seperti: Trastuzumab (anti-HER2/neu) pada karsinoma payudara, Rituximab (anti-B cell) pada Limfoma Non Hodgkin, 3F8 (anti-GD2) pada neuroblastoma dan 17-1a (anti-epithelial antigen
KSA) pada kanker kolon (Abbas, 2005).