Kerangka Konsep - TINJAUAN PUSTAKA - PERBEDAAN KADAR TGF-β PADA PASIEN PASCA TB PARU DENGAN DAN

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.7. Kerangka Konsep

Untuk menilai perbedaan kadar TGF-ß pada pasien pasca TB paru dengan atau tanpa riwayat merokok, maka ada 2 jenis variabel yaitu:

1. Variabel tergantung (dependen) : Riwayat merokok 2. Variabel bebas (independen) : Kadar TGF-ß

Kadar TGF-ß RiwayatMerokok

BAB 3

METODOLOGI PENELITIAN

3.1 Desain Penelitian

Penelitian ini adalah penelitian dengan desain case control yang bertujuan untuk melihat perbedaan kadar TGF-β pada pasien pasca TB paru dengan dan tanpa riwayat merokok.

3.2 Waktu dan Tempat Penelitian

Penelitian ini dilakukan di RSUP HAM Medan. Penelitian ini akan dilaksanakan selama 3 bulan dimulai dari bulan Juni 2017 sampai dengan Agustus 2017.

3.3 Populasi, Sampel dan Besar Sampel 3.3.1 Populasi Penelitian

Populasi penelitan ini adalah pasien pasca TB paru dengan atau tanpa riwayat merokok yang bertempat tinggal di Medan. Pasien pasca TB paru ini merupakan pasien yang telah dinyatakan sembuh. Sebelumnya pasien ini merupakan pasien yang pernah berobat di RSUP HAM, BP4, dan RS Dr. Pirngadi, serta Klinik Jemadi.

3.3.2 Sampel Penelitian

Sampel penelitian ini adalah bagian dari populasi yang memenuhi kriteria inklusi dan kriteria eksklusi.

Kriteria inklusi sampel adalah sebagai berikut:

1. Penderita TB paru yang dinyatakan sembuh berdasarkan hasil pemeriksaan BTA telah negatif pada bulan ke enam pengobatan.

2. Penderita pasca TB berumur diatas 17 tahun.

3. Bersedia mengikuti penelitian yang kemudian dinyatakan secara tertulis setelah mendapatkan penjelasan mengenai penelitian ini

Kriteria eksklusi

1. Penderita asma; dan atau

2. Menderita penyakit yang dapat mengganggu fungsi paru.

3.3.3. Besar Sample Penelitian

Untuk mendapatkan besar sample minimal maka digunakan rumus perbedaan mean pada dua populasi berikut ini:

⟦^{( )} ⟧²

⟦( ) ⟧² = 31

Zα : tingkat kemaknaan, ditetapkan 95%. Nilai dalam rumus 1,96 Zβ : kekuatan penelitian, ditetapkan 80%. Nilai dalam rumus 0,842 SD : standard deviasikadar TGF-β pada pasien pasca TB paru

Dengan dan/atau tanpa riwayat merokok.

X1-X2 : selisih rerata kadar TGF-β pada pasien pasca TB paru Dengan dan/atau tanpa riwayat merokok.

(Didapat dari kepustakaan Flores L, 2004).

Maka dalam penelitian ini sampel berjumlah 31 orang.

3.3.4 Metode Pengambilan Sampel

Sampel diambil dengan cara non probability sampling dengan metode consecuive sampling.

44 1. Umur Rentang kehidupan

yang diukur sejak

Sitokin inflamasi Pemeriksaan ELISA Kadar TGF-ß dalam pg/mL

Numerik

3.5 Alur Penelitian

3.6 Prosedur Pengumpulan Data

1. Sebelum penelitian dimulai, peneliti meminta keterangan lolos kaji etik (ethical clearance) kepada Panitia Tetap Penilai Etik Penelitian Fakultas Kedokteran USU.

2. Data pasien pasca TB diperoleh dari rekam medis, kemudian pasien-pasien yang memenuhi kriteria inklusi dihubungi kembali untuk datang ke RS.

3. Setiap penderita yang diikutsertakan dalam penelitian harus dibuat surat informed consent, yang harus ditandatangani oleh penderita dan peneliti

4. Melakukan anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan dahak dan radiologis pada pasien.

5. Kemudian diambil darah penderita post TB dari vena mediana kubiti untuk pemeriksaan kadar TGF-ß.

6. Hasil data yang didapat, dicatat dan dimasukkan ke dalam tabel untuk dianalisa.

Pasien pasca TB dengan BTA (-)

Diperiksa TGF-β

Analisis Data

Data Demografi:

 Umur

 Jenis Kelamin

 Riwayat Merokok

 Indeks Brinkman

Inkubasi selama 90 menit pada suhu 37⁰C

2. Buang cairan. Tambahkan 100µl Biotinylated Detection Ab. Inkubasi selama 1 jam pada suhu 37⁰C

3. Aspirasi dan cuci sebanyak 3 kali

4. Tambahkan 100µl HRP conjugate. Inkubasi selama 30 menit pada suhu 37⁰C

5. Aspirasi dan cuci sebanyak 5 kali

6. Tambahkan 90µl Reagen Substrate. Inkubasi selama 15 menit pada suhu 37⁰C

7. Tambahkan 50µl Stop Solution. Lalu baca pada gelombang 450nm 8. Hitung hasil.

3.8 Analisis Data

Data akan dianalisis secara deskriptif untuk melihat distribusi frekuensi karakteristik subyek penelitian.Untuk mengetahui perbedaan nilai TGF-βpada kedua kategori pasien post TB paru yaitu yang merokok dan tidak merokok, maka dilakukan uji normalitas untuk melihat distribusi data.Uji T tidak berpasangan akan dilakukan jika data terdistribusi normal, atau Mann Whitney jika data tidak terdistribusi normal. Hasil dikatakan bermakna jika nilai p < 0,05.

3.9. Etika Penelitian

Sebelum penelitian dimulai, peneliti meminta keterangan lolos kaji etik (ethical clearance) kepada Panitia Tetap Penilai Etik Penelitian Fakultas Kedokteran USU. Untuk menjamin kepatuhan pada nilai etika penelitian maka peneliti melakukan prosedur sebagai berikut:

a. Setiap penderita yang diikutsertakan dalam penelitian harus dibuat surat informed consent, yang harus ditandatangani oleh penderita dan peneliti.

Peneliti juga menerangkan kepada pasien bahwa mereka memiliki hak untuk menarik diri dari penelitian ini kapan saja mereka merasa perlu melakukannya.

b. Untuk menjamin kerahasiaan pasien, maka peneliti tidak akan mencantumkan nama atau identitas pasien di dalam penelitian.

Mengingat bahwa peneliti tidak boleh memperlakukan pasien hanya sebagai subjek pengambilan data penelitian, maka peneliti menjamin bahwa pasien diperlakukan dengan baik sepanjang pemeriksaan dilakukan. Misalnya ketika hendak dilakukan pengambilan darah, peneliti menyakinkan bahwa prosedur tersebut tidak akan menyakiti pasien. Demikian juga dengan ketika telah selesai, peneliti menyampaikan terima kasih kepada pasien.

3.10. Jadwal Penelitian

3.11. Biaya Penelitian

1. Pengumpulan kepustakaan Rp. 500.000,- 2. Pemeriksaan kadar TGF-β Rp. 5.500.000,-

3. Seminar proposal Rp. 500.000,-

4. Biaya penyusunan proposal Rp. 800.000,- 5. Pembuatan dan penggandaan laporan Rp. 1.000.000,- Rp. 8.300.000,-

BAB IV

HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN

4.1 Hasil Penelitian

Pengumpulan data penelitian ini dilakukan selama tiga bulan (Maret 2017 s/d Juni 2017), melibatkan 51 subjek yang diambil berdasarkan kriteria inklusi dan eksklusi. Subjek penelitian adalah pasien pasca TB dengan dan tanpa riwayat merokok, distribusi frekuensi subjek berdasarkan jenis kelamin, umur, riwayat merokok dan kadar TGF-β (pg/mL) yang dapat dilihat pada table 4.1. hingga 4.6.

di bawah ini.

Tabel 4.1. Distribusi frekuensi subjek penelitian berdasarkan jenis kelamin dan usia.

Pada kelompok sampel diperoleh jenis kelamin laki-laki sebanyak 31 orang (60,8%), dan perempuan sebanyak 20 orang (39,2%). Rata-rata umur 40,75 dengan SD 14,3, dimana diperoleh kelompok usia 18-30 tahun sebanyak 16 orang (31,4%), usia 31-40 tahun sebanyak 9 orang (17,6%), 41-50 tahun sebanyak 10 orang (19,6%), 51-60 tahun sebanyak 15 orang (29,4%).

Tabel 4.2. Distribusi frekuensi subjek penelitian berdasarkan Indeks Brinkman

Riwayat merokok pada sampel penelitian ini dikategorikan sesuai Indeks Brinkman dan diperoleh sampel berdasarkan Indeks Brinkman ringan sebanyak 10 orang (19,6%), Indeks Brinkman sedang sebanyak 10 orang (19,6%), Indeks Brinkman berat sebanyak 6 orang (11,8%), dan yang tidak merokok sebanyak 25 orang (49,0%).

Tabel 4.3. Distribusi frekuensi subjek penelitian berdasarkan jenis kelamin, riwayat merokok dan Indeks Brinkman

Dari 31 orang laki-laki, sebanyak 6 orang (19,4%) laki-laki tidak memiliki riwayat merokok, 9 orang (29%) dengan Indeks Brinkman ringan, 10 orang

Tabel 4.3. Distribusi frekuensi subjek penelitian berdasarkan umur, riwayat merokok dan Indeks Brinkman

Riwayat Merokok Ya / Tidak Brinkman ringan, 1 orang (6,3%) dengan Indeks Brinkman sedang dan tidak ada subjek dengan Indeks Brinkman berat dalam rentang usia 18-30 tahun. Sebanyak 9 orang yang masuk ke dalam rentang usia 31-40 tahun, 5 orang (55,6%) dengan Indeks Brinkman ringan, 3orang (33,3%) dengan Indeks Brinkman sedang, dan tidak ada subjek dengan Indeks Brinkman berat dalam usia 31-40 tahun. Sebanyak 10 orang yang masuk dalam rentang usia 41-50 tahun, 8 orang (80%) tidak memiliki riwayat merokok, 1 orang (10%) dengan Indeks Brinkman ringan, 1 orang (10%) dengan Indeks Brinkman sedang, dan tidak ada subjek dengan Indeks Brinkman berat dalam rentang usia 41-50 tahun.

Sebanyak 15 orang yang masuk dalam rentang usia 51-60 tahun, 1 orang (6,7%) tidak memiliki riwayat merokok, 1 orang (6,7%) dengan Indeks Brinkman ringan, 7 orang (46,7%) dengan Indeks Brinkman sedang, dan 6 orang (40%) dengan Indeks Brinkman berat. Sebanyak 1 orang dengan usia di atas 60 tahun, dan tidak memiliki riwayat merokok.

Tabel 4.4. Kadar TGF-β subjek penelitian

Variabel Mean Median Min Maks

TGF-β (pg/ml)

6690.4±4913.4 5190 692 19100

Rata – rata kadar TGF-β6690.4, dengan standar deviasi 4913.4. Karena data tidak berdistribusi normal dilakukan penghitungan median, nilai minimum dan nilai maksimum dimana didapatkan nilai median 5190, minimum 692 pg/mL dan nilai maksimum 19100 pg/mL.

Tabel 4.5. Perbedaan kadar TGF-β dengan riwayat merokok dan tanpa riwayat merokok

Dari table 4.4. diatas,menunjukkan bahwa tidak terdapat perbedaan kadar TGF-β dengan riwayat merokok dan tanpa riwayat merokok (p > 0,05).

Tabel 4.6. Perbedaan kadar TGF-β tanpa riwayat merokok dengan Indeks Brinkman

Dari table 4.6. di atas, menunjukkan bahwa tidak terdapat perbedaan kadar TGF-β antara subjek yang tidak memiliki riwayat merokok, subjek dengan Indeks

4.2. Pembahasan hasil penelitian

Penelitian ini melibatkan 51 subjek penelitian, semua subjek penelitian terlebih dahulu menyetujui informed consent yang diberikan. Dalam penelitian ini diperoleh distribusi jenis kelamin pada kelompok kasus adalah lebih banyak laki daripada perempuan. Dari seluruh subjek penelitian ini didapat jumlah laki-laki adalah 31 orang (60,8%). Hal ini sejalan dengan penelitian yang dilakukan oleh Chung et al, (2011) dan Manji et al, (2016). Dimana dijumpai jenis kelamin laki-laki lebih banyak dijumpai pada kelompok kasus. Dijelaskan bahwa jenis kelamin laki-laki memiliki prevalensi yang lebih tinggi mengalami penurunan fungsi paru. Hasil penelitian ini juga sesuai dengan hasil penelitian Adhanta SR, et al (2009) bahwa kejadian Tuberkulosis lebih banyak dialami oleh laki-laki dibandingkan perempuan. Dari penelitian yang dilakukan Mahfuzhah et al (2011) dan Ruswanto (2010) menyatakan bahwa banyaknya jumlah kasus yang terjadi pada laki-laki disebabkan karena laki-laki memiliki mobilitas yang tinggi daripada perempuan sehingga kemungkinan untuk terpapar lebih besar, selain itu kebiasaan seperti merokok dan mengkonsumsi alkohol sehingga memudahkan laki-laki terinfeksi TB paru.

Dalam penelitian ini berdasarkan usia didapati sampel terbanyak pada kelompok usia muda, yaitu kelompok usia 18-30 tahun berjumlah 16 orang (31,4%). Penelitian yang dilakukan oleh Sarafino et al (2011) dan Smet (1994) menyatakan bahwa merokok adalah salah satu bentuk perilaku beresiko kesehatan semakin menggejala di kalangan usia muda, bahkan remaja, dan terdapat kecenderungan usia mulai merokok semakin muda. Menurut Kemenkes (2012), merokok merupakan salah satu faktor resiko TB Paru, dan seorang perokok beresiko lebih besar untuk terinfeksi bakteri Tuberculosis akibat pajanan rokok yang mengakibatkan penurunan aktivitas mukosiliar epitel, penurunan bersihan partikel asing oleh epitel, dan abnormalitas permeabilitas vaskular.

Berdasarkan riwayat merokok, pada penelitian ini didapati 25 orang (49%) tidak mempunyai riwayat merokok. Sedangkan untuk Indeks Brinkman didapati kelompok kasus terbanyak dengan IB ringan dan sedang, yaitu masing-masing 10 orang (19,6%).

Hal ini sesuai dengan hasil Riskesdas (2013), yang menyatakan bahwa rata-rata jumlah batang rokok yang dihisap per hari per orang di Indonesia adalah 12 batang (setara satu bungkus) dan pada penelitian yang dilakukan oleh Sarwani (2012) di Purwokerto melaporkan bahwa rata-rata batang rokok yang dihisap adalah 10-20 batang per hari (Indeks Brinkman: Ringan-Sedang). Penelitian yang dilakukan di Thailand (Ariyothai, 2004) dengan desain kasus kontrol diperoleh hasil bahwa perokok yang memiliki durasi merokok > 10 tahun memiliki resiko 2,96 kali lebih tinggi terserang TB Paru dibandingan dengan orang yang tidak merokok; perokok dengan > 10 batang/hari memiliki resiko 3,98 kali lebih tinggi terserang TB paru dibandingkan dengan orang yang tidak merokok, dan orang-orang yang merokok > 3 hari/minggu memiliki resiko 2,68 kali lebih tinggi terserang TB Paru dibandingkan dengan orang yang tidak merokok.Ruswanto (2008) dengan desain kasus kontrol melaporkan bahwa orang yang memiliki kebiasaan merokok beresiko 2,56 kali lebih besar terkena TB Paru dibandingkan orang yang tidak pernah merokok.

Transforming Growth Factor Beta (TGF–β) adalah suatu polipeptida dari famili growth factor beta yang stabil dan multifungsi. TGF–β1 merupakan yang pertama kali ditemukan pada trombosit manusia dan memiliki beberapa fungsi seperti merangsang pertumbuhan sel, difrensiasi dan proliferasi sel, pembentukan jaringan ikat, apoptosis sel, dan fungsi penyembuhan luka. (Rifai, 2009).

TGF-β1 diduga membatasi inflamasi dan hyperresponsif saluran pernapasan tapi mempromosikan deposisi subepitel protein ECM pada asma, juga membatasi inflamasi pada pneumonia dan PPOK. Namun, fungsi ini dianggap mengganggu pada tuberkulosis dimana efek imunosupresif yang memungkinkan replikasi mikobakteri tidak terkendali. TGF-β juga berperan penting dalam perkembangan fibrosis karena overekspresi TGF-β, dan penghambatan aktivitas TGF-β1 atau TGF-β2 menghambat perkembangan remodeling saluran napas dan fibrosis paru. Penghambatan TGF-β juga mencegah perkembangan fibrosis paru dan remodeling saluran napas (McAnulty, 2006).

Asap rokok dapat mencetuskan pelepasan sitokin inflamasi dari berbagai sel termasuk IL-6, TNFα, IL-1β, TGF-β1, dan GM-CSF. Inhalasi asap rokok juga menyebabkan terjadinya ROS yang akan manghambat aktivitas mediator anti protease terutama α1-antitripsin yang menyebabkan defisiensi anti protease.

Masuknya IL-8 dan netrofil ke parenkim paru akan diikuti oleh makrofag dan sel T CD8+. Makrofag akan aktif dan melepaskan sejumlah MMP (MMP1, MMP2, MMP9, MMP12 dan MMP15) yang akan mendegradasi baik elastin dan kolagen.

Netrofil juga berperan menghasilkan oksidan endogen dengan konsentrasi tinggi.

Oksidan ini bersama dengan sitokin masuk ke sistem vaskular. Efek nikotin di seluruh saluran napas diperkirakan memicu pelepasan fibronektin yang mengakibatkan terjadinya fibrosis yang dimediasi oleh IL-8 dan TGF-β1. (PDPI, 2016).

Pada penelitian ini, tidak terdapat perbedaan kadar TGF-β antara subjek yang tidak memiliki riwayat merokok dengan yang memiliki riwayat merokok (p value: 0,618). Hal ini juga dijumpai pada penelitian yang dilakukan oleh Judith et al, yang menyatakan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan pada kadar TGF-β plasma antara perokok dan tidak perokok pada pasien dengan TB Paru. Namun hal ini tidak sejalan dengan penelitian yang dilakukan oleh Olobo et al (2001), yang menyatakan bahwa kadar TGF-β tidak hanya meningkat pada pasien dengan TB Paru aktif, namun juga meningkat pada orang-orang yang mempunyai kontak dengan penderita TB Paru dan pasien-pasien yang sudah sembuh dari TB Paru.

Pada uji Kruskal Wallis, tidak terdapat perbedaan kadar TGF-β antara yang tidak memiliki riwayat merokok dengan Indeks Brinkman. Pada penelitian yang dilakukan oleh Laurent G, et al (2017) menyatakan bahwa tidak terdapat korelasi antara produksi TGF-β dengan karakteristik demografis seperti usia, BMI dan riwayat merokok (pak/tahun). Hal serupa juga didapati pada penelitian yang dilakukan oleh Rob G, et al (2015), dimana kadar TGF-β tidak berbeda antara perokok kronis dan tidak perokok, namun pada penelitian tersebut mereka menggunakan kadar TGF-β dari sputum.

Pada penelitian yang dilakukan oleh Antoine M et al (1994) dengan menggunakan sampel berupa biopsy dengan immunohistokimia, didapatkan bahwa TGF-β paling banyak ditemukan di sel epitel bronkus. Tzortzaki, et al (2006) menggunakan Bronchoalveolar lavage (BAL) sebagai sampel penelitiannya, dimana pada BAL terdapat sel-sel inflamasi dan mediator-mediator di saluran napas bronkus.

Kelemahan pada penelitian ini adalah pengukuran kadar TGF-β hanya dari plasma, dimana plasma mungkin tidak menggambarkan kadar local pada lesi paru.

Penelitian ini juga hanya mengukur kadar TGF-β pada satu waktu secara acak, yang memungkinkan variabel-variabel lain selama perkembangan penyakit yang mungkin terkait tidak dapat dinilai.

BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN

5.1. Kesimpulan

Kesimpulan dari penelitian ini adalah sebagai berikut :

1. Tidak terdapat perbedaan kadar TGF-β pada pasien pasca TB Paru dengan dan tanpa riwayat merokok (p = 0.618).

2. Tidak terdapat perbedaan kadar TGF-β pada pasien pasca TB Paru yang tidak merokok dengan Indeks Brinkman ringan, sedang dan berat (p = 0,965).

3. Distribusi frekuensi berdasarkan jenis kelamin pada pasien pasca TB Paru terbanyak adalah berjenis kelamin laki-laki sebanyak 31 orang (60,8%).

4. Distribusi frekuensi berdasarkan usia didapati usia terbanyak adalah usia 18-30 tahun.

5. Distribusi frekuensi berdasarkan riwayat merokok terbanyak adalah tidak merokok sebanyak 25 orang (49%), sedangkan yang dengan riwayat merokok terbanyak adalah Indeks Brinkman ringan dan sedang, masing masing 10 orang (19,6%).

5.2. Saran

Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai kadar TGF-β pada pasien pasca TB Paru dengan dan tanpa riwayat merokok, dengan memperhatikan faktor-faktor yang mempengaruhi kadar TGF-β, seperti luas lesi. Juga perlu penelitian lebih lanjut untuk mengukur kadar TGF-β di epitel bronkus, seperti BAL atau biopsi.

DAFTAR PUSTAKA

Antoine, M., Irene, F., Bernadette, R., et al. 1994. Transforming Growth Factor β in Normal Human Lung: Prefential Location in Bronchial Epithelial Cells. Thorax, pp.789-792.

Ariyothai, N., Podhipak, A. et al. 2004. Cigarette Smoking and Its Relation to Pulmonary Tuberculosis in Adults. Southeast Asian J Trop Med Public Health, 35(1), pp.219-227.

Assoian, R.K. et al. 1987, Expression and secretion of type β transforming growth factor by activated human macrophages, pp.6020–6024.

Azzaky, Riyanto B.S, Trisnawati I, Hisyam B, Sumardi, Budiono E, Retnowulan H. 2014. Hubungan antara Derajat Sekuele Tuberkulosis dengan Uji Jarak Tempuh Jalan 6 Menit pada Pasien dengan Sekuele Tuberkulosis Paru. Jurnal Respirologi Indonesia, 34 (3), pp.127-131.

Blakytny, R. et al. 2004. Latent TGF-β1 activation by platelets. Journal of Cell Physiology, pp.67–76.

Booker R. 2008. Vital Lung Function Your Essential Reference on Lung Function Testing. London: Class Health, pp.13-102.

Branton M, Kopp JB. 1999. TGF-β and ﬁbrosis, Elsevier, pp. 1349-1365

Buckner, J., Petty TL, Smith S, at al. Office Evaluation of the Patient : Initial Studies Spirometry. Frontline Cardiopulmonary Topics. Denver, CO:

Snowdrift Pulmonary Comference, pp.19-31.

Deveci, F, Akbulut H., Turgut T, and Muz M. 2005, Changes in Serum Cytokine Levels in Active Tuberculosis With Treatment, Mediators of Inflammation, 2005(5), pp.256–262.

DiFazio R., Mattila, J., Klein, E., Cirrincione, L., Howard M., Wong, E. and Flynn, J. 2016. Active Transforming Growth Factor-β is Associated With Phenotypic Changes in Granulomas After Drug Treatment in Pulmonary Tuberculosis. Fibrogenesis & Tissue Repair, 9(1), p.1-11.

Dinas Kesehatan Provinsi Sumatera Utara. 2012. Profil Kesehatan Provinsi

Dries, D. dan Endorf, F. 2013. Inhalation Injury: Epidemiology, pathology, treatment strategies. National Emergency Training Center, p.31.

Enright, P. dan Hyatt, R. 1987. Office Spirometry: A Practical Guide to the selection and Use of Spirometry. Philadelphia. Lea & Febiger, pp.195-200

Fernandez, I. dan Eickelberg, O. 2012. The Impact of TGF-β on Lung Fibrosis, from Targeting to Biomarkers. American Thoracic Society, 9(3), pp.111-116.

Fernandez, I. dan Eickelberg, O. 2012. The Impact of TGF-β on Lung Fibrosis From Targeting to Biomarkers. Proceedings of The American Thoracic Society, 9(3), pp.111-16.

Flores, L., Vidal, M., Abian, J., Cases, A., Campistol, J., Claria, J., Lario, S. dan Esmatjes, E. 2004. The Effects of Smoking and Its Cessation on 8-epi-PGF2alpha and Transforming Growth Factor-beta in Type 1 Diabetes Mellitus. Diabetic Medicine. 21(3), pp.285-9.

Flynn, J. dan Chan, J. 2001, Immunology Of Tuberculosis, Annual Review of Immunology.19(1),pp.93-129.

Gerarduzzi, C dan Di Battista, J. 2016. Myofibroblast repair mechanisms post-inflammatory response: a fibrotic perspective, Inflammation Research, 66(6), pp.451-465.

Gold, W. 2002. Atlas of procedures in respiratory medicine. Philadelphia:.

Saunders, pp.345-451.

Grippi, M., Elias, J., Fishman, J., Kotloff, R., Pack, A., Senior, R. dan Siegel, M.

2000. Fishman’s pulmonary diseases and disorders. Philadelphia: Mc Graw Hill, pp.568-608.

Guyton, A. dan Hall, J. 2006. Textbook of medical physiology., Edisi 10.

Philadelphia. Elsevier Saunders, pp.432 – 493.

Hancox, B., dan Whyte, K. 2005. Pocket Guide to Lung Function. New York:

McGraw-Hill Australia Pty Ltd, pp.1-98.

Harada S, Harada Y, Kitara Y, Takamoto M, Ishibashi T, Sininoda A. 1990, Tuberculosis sequelae: clinical aspects, 65(12), pp. 831-838

Jones, A,. dan Reeve, N. 1978, Ultrastructural study of bleomycin induced pulmonary changes in mice, TheJournal of Pathology, 124(4), pp. 227–

233.

Judith, C., Helen, C., Arthur, S., Thomas, Y. et al. 2001. Genetic Polymorphisms and Plasma Levels of Transforming Growth Factor β1 in Chinese Patients with Tuberculosis in Hong Kong. Cytokine, pp.177-182.

Kartasasmita CB. 2009.Epidemiologi tuberkulosis dalam: Sari Pediatri, 11(2), pp.124-29.

Kemenkes. 2012. Peraturan Pemerintah No 109 tahun 2012 tentang Pengamaan Bahan yang Mengandung Zat Adiktif Berupa Tembakau bagi Kesehatan.

Kementrian Kesehatan Republik Indonesia.

Kementerian Kesehatan Republik Indonesia Direktorat Jenderal Pengendalian Penyakit dan Penyehatan Lingkungan 2014, Pedoman Nasional Pengendalian Tuberkulosis: Indonesia Bebas Tuberkulosis, Jakarta.

Kim, H., Song, K., Goo, J., Lee, J., Lee, K. dan Lim, T. 2001. Thoracic sequelae and complications of Tuberculosis. RadioGraphics, 21(4), pp.839-858.

Kim, Y., Kim, K., Joe, J., Park, H., Lee, M., Kim Y, et al. 2006. Changes in the Levels of Interferon-ɤ and Transforming Growth Factor-β Influence Bronchial Stenosis during the Treatment of Endobronchial Tuberculosis, Respiration, 74(2), pp.202-207.

Kolb, M., Margetts, P., Anthony, D., Pitossi, F. dan Gauldie, J. 2001. Transient expression of IL-1β induces acute lung injury and chronic repair leading to pulmonary fibrosis, Journal of Clinical Investigation, 107(12), pp.1529–1536

Laurent, G., Jean-Louis, C., Monique, H., et al. 2017. Increased Production of TGF-β from Sputum Cells of COPD: Relationship with Airway Obstruction, Cytokine, pp.1-8.

Leask, A. dan Abraham, D. 2004, TGF-β signaling and the ﬁbrotic response, The FASEB Journal, 18(7), pp.816-827.

Mak. W. C Judith, et al. 2005. Elevated levels of transforming growth factor-β₁in serum of patients inflammatory lung with FEV1 and FVC. Respiratory Medicine. pp.1223-1228.

Martin, G., Ask, K., Gilpin, S., Kolb, M, dan Gauldie, J. 2006, The transforming growth factor-beta (TGF-b) family and pulmonary fibrosis. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms, 3(1), pp.99-103.

Massague, J. 1992, Receptors for the TGF-β family. Cell, 69(7), pp.1067–1070.

McAnulty, R.J., Laurent, G., Hill, M., dan Chambers, R. 2008. Escape from Matrix, Multiple Mechanism for Fibroblast Activation in Pulmonary Fibrosis, The American Thoracic Society, 5(3), pp.311-315.

McCartney-Francis, N. et al. 1990. TGF-β regulates production of growth factors and TGF-β by human peripheral blood monocytes. Growth Factors, 4(1), pp.27–35.

Meghji, J., Simpson, H., Squire, S., Mortimer, K. 2016. A Systematic Review of the Prevalence and Pattern of Imaging Defined Post-TB Lung Disease.

PLOS One, 11(8), pp. 1-17.

Ogawa, E., Ruan, J., Connett, J., Anthonisen, N., Pare, P. and Sandford, A. 2007.

Transforming Growth Factor – β1 Polymorphisms, Airway Responsiveness and Lung Function Decline in Smokers. Respiratory Medicine, 101(5), pp. 938-943.

Olobo, J., Geletu, M., Demissie, A., Eguale, T., Hiwot, K., Aderaye, G., dan Britton, S. 2000. Circulating TNF-α, TGF-β, And IL-10 In Tuberculosis Patients and Healthy Contacts, Scandinavian Journal Of Immunology, 53(1), pp.85-91

Pasipanodya, J., Miller, T., Vecino, M., Munguia, G., Garmon, R., Bae, S., et al.

2007. Pulmonary impairment after tuberculosis, Chest, 131(6),pp.1817-1824.

Peraturan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor 67 Tahun 2016 Tentang Penanggulangan Tuberkulosis, Jakarta.

Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. 2011, Pedoman Diagnosis &

Penatalaksanaan Tuberkulosis di Indonesia, Jakarta.

Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. 2016, Penyakit Paru Obstruktif Kronis, Jakarta.

Ramos, L., Sulmonett, N., Ferreira, C., Henriques, J. 2006. Functional profile of patients with tuberculosis sequelae in a university hospital, Journal Bras Pneumol, 32(1),pp. 43-47.

Rifai, M. 2009. Reseptor Tirosin Kinase dan Transforming Growth Factor β dalam: Signal Transduksi dan Sistem Pertahanan Tubuh. Malang: Galaxy Science. pp.1-11.

Riskesdas. 2013. Laporan Riset Kesehatan Dasar Tahun 2013. Kementrian

Dalam dokumen PERBEDAAN KADAR TGF-β PADA PASIEN PASCA TB PARU DENGAN DAN TANPA RIWAYAT MEROKOK DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT HAJI ADAM MALIK MEDAN SHILVANNA LITANIA (Halaman 61-0)